生物化學原理/葡萄糖、糖原和糖尿病

葡萄糖

葡萄糖（C₆H₁₂O₆，也稱為D-葡萄糖、右旋糖或玉米糖）是一種單糖（單糖）和生物學中重要的碳水化合物。細胞利用它作為能量來源和代謝中間體。葡萄糖是光合作用的主要產物之一，並啟動細胞呼吸。

葡萄糖以多種不同的結構存在，但所有這些結構都可以分為兩類映象異構體。自然界中只存在一組這些異構體，它們源自葡萄糖的“右手型”，表示為D-葡萄糖。D-葡萄糖通常被稱為右旋糖。右旋糖這個詞來源於右旋葡萄糖。右旋糖溶液將偏振光旋轉到右邊（拉丁語：dexter = “右邊”）。澱粉和纖維素是D-葡萄糖脫水產生的聚合物。另一種立體異構體，稱為L-葡萄糖，在自然界中很少見。

“葡萄糖”這個名字來自希臘語glukus（γλυκύς），意思是“甜”。字尾“-ose”表示糖。“右旋糖”這個名稱和“D-”字首來自拉丁語dexter（“右邊”），指的是分子的手性。

葡萄糖是一種單糖，化學式為C₆H₁₂O₆或H-(C=O)-(CHOH)₅-H，其五個羥基（OH）基團以特定的方式排列在其六個碳骨架上。

在其短暫的開鍊形式中，葡萄糖分子具有開放（與環狀相反）和不分支的六個碳原子骨架，從C-1到C-6；其中C-1是醛基H(C=O)-的一部分，另外五個碳中的每一個都帶有一個羥基-OH。骨架碳的剩餘鍵由氫原子-H滿足。因此葡萄糖是一種己糖和醛糖，或醛己糖。

從C-2到C-5的四個碳中的每一個都是手性的，這意味著其四個鍵連線到分子的四個不同部分。（例如，碳C-2連線到-(C=O)H、-OH、-H和-(CHOH)₄H。）在D-葡萄糖中，這四個部分必須以特定的三維排列方式排列。也就是說，當分子在費歇爾投影中繪製時，C-2、C-4和C-5上的羥基必須位於右側，而C-3上的羥基必須位於左側。

在L-葡萄糖的費歇爾圖中，這四個羥基的位置正好相反。D-葡萄糖和L-葡萄糖是16種可能的醛己糖中的兩種；另外14種是阿洛糖、阿特羅糖、甘露糖、古洛糖、艾杜糖、半乳糖和塔羅糖，每種都有兩種異構體，“D-”和“L-”。

在溶液中，葡萄糖的開鍊形式（無論是“D-”還是“L-”）與幾種環狀異構體處於平衡狀態，每種異構體都包含一個由一個氧原子閉合的碳環。然而，在水溶液中，葡萄糖以吡喃糖形式存在超過99%。開鍊形式僅限於約0.25%，呋喃糖形式的存在量可忽略不計。“葡萄糖”和“D-葡萄糖”這兩個詞通常也用於這些環狀形式。環是由C-1處的醛基-(C=O)H和C-4或C-5處的羥基-OH之間的親核加成反應產生的，生成一個半縮醛基-C(OH)H-O-。C-1和C-5之間的反應會產生一個具有六元環的分子，稱為吡喃糖，以最簡單的具有相同碳氧環的環狀醚吡喃命名。（很少見的）C-1和C-4之間的反應會產生一個具有五元環的分子，稱為呋喃糖，以最簡單的具有相同碳氧環的環狀醚呋喃命名。無論哪種情況，環中每個碳都連線著一個氫原子和一個羥基，除了最後一個碳（C-4或C-5），其羥基被開放分子的剩餘部分（分別是-(CHOH)₂-H或-(CHOH)-H）代替。

環閉合反應也使碳C-1成為手性的，因為其四個鍵通向-H、-OH、碳C-2和環氧。這些分子的四個部分可能以兩種不同的方式排列在C-1（端基碳）周圍，分別用字首“α-”和“β-”表示。當在霍沃斯投影中繪製一個吡喃葡萄糖分子時，“α-”表示連線到C-1的羥基和C-5的-CH2OH基團位於環平面的兩側（反式排列），而“β-”表示它們位於環平面的同一側（順式排列）。因此，開放異構體D-葡萄糖產生四種不同的環狀異構體：α-D-吡喃葡萄糖、β-D-吡喃葡萄糖、α-D-呋喃葡萄糖和β-D-呋喃葡萄糖；它們都是手性的。

糖原

糖原

糖原是動物和真菌細胞中作為次要長期能量儲存的分子。它主要由肝臟和肌肉合成，但也可以透過腦和胃內的糖原合成產生。糖原是植物中的一種分支較少的葡萄糖聚合物澱粉的類似物，通常被稱為動物澱粉，其結構與支鏈澱粉相似。糖原以許多細胞型別中細胞質中的顆粒形式存在，在葡萄糖迴圈中起著重要作用。糖原形成能量儲備，可以快速動員以滿足對葡萄糖的突然需求，但它比甘油三酯（脂質）的能量儲備不那麼緊湊。在肝臟肝細胞中，糖原可以佔進食後新鮮重量的 8%（成年人 100-120 克）。只有儲存在肝臟中的糖原才能供其他器官使用。在肌肉中，糖原的濃度很低（肌肉質量的 1% 到 2%）。然而，體內儲存的糖原量——尤其是紅細胞、肝臟和肌肉中的糖原量——主要取決於身體訓練、基礎代謝率和飲食習慣，例如間歇性禁食。少量糖原存在於腎臟中，腦和白細胞中某些神經膠質細胞中甚至存在更少量的糖原。子宮在懷孕期間也儲存糖原，以滋養胚胎。

糖原合成酶（UDP-葡萄糖-糖原葡萄糖基轉移酶）是一種參與將葡萄糖轉化為糖原的酶。它將短的葡萄糖聚合物轉化為長的聚合物。它是一種糖基轉移酶（EC 2.4.1.11），催化 UDP-葡萄糖和 (1,4-α-D-葡萄糖)n 的反應，生成 UDP 和 (1,4-α-D-葡萄糖)n+1。換句話說，這種酶將過量的葡萄糖殘基逐個轉化為聚合鏈，以糖原的形式儲存。它在劇烈運動後 30 到 60 分鐘內在血液中的含量最高。它是糖原合成的關鍵酶。糖原合成酶可以分為兩個主要的蛋白質家族。第一個家族（GT3）來自哺乳動物和酵母菌，大小約為 80 kDa，使用 UDP-葡萄糖作為糖供體，並受磷酸化和配體結合的調節。第二個家族（GT5）來自細菌和植物，大小約為 50 kDA，使用 ADP-葡萄糖作為糖供體，不受調節。同工酶

在人類中，糖原合成酶有兩種同源的同工酶

同工酶	組織分佈	基因
糖原合成酶 1	肌肉和其他組織	GYS1
糖原合成酶 2	肝臟	GYS2

肝酶的表達僅限於肝臟，而肌肉酶則廣泛表達。肝臟 糖原 充當儲備庫，以在禁食期間維持血糖水平，而肌肉糖原合成則佔攝入葡萄糖的 90%。肌肉糖原的作用是作為儲備，在爆發性活動期間提供能量。

糖原代謝異常最常見的疾病是糖尿病，由於胰島素異常，肝糖原可能異常積累或耗竭。恢復正常的葡萄糖代謝通常也會使糖原代謝恢復正常。在因胰島素過量引起的低血糖中，肝糖原水平很高，但高胰島素水平會阻止維持正常血糖水平所需的糖原分解。胰高血糖素是治療這種型別低血糖的常用方法。各種先天性代謝缺陷是由糖原合成或分解所需的酶缺乏引起的。這些統稱為糖原儲存病。

什麼是糖原蛋白？

糖原合成酶結構（來自兔子）。

糖原合成酶是一種參與將葡萄糖轉化為糖原的酶。它作為引物，透過聚合前幾個葡萄糖分子，之後其他酶接管。在人類中，糖原合成酶有兩種亞型——糖原合成酶-1，由 GYG1 編碼，在肌肉中表達；以及糖原合成酶-2，由 GYG2 編碼，在肝臟和心肌中表達，但在骨骼肌中不表達。患者被發現存在 GYG1 缺陷，導致肌肉細胞無法儲存糖原，並導致虛弱和心臟病。糖原合成酶由威廉·J·惠蘭博士發現，他是英國皇家學會會員，現任邁阿密大學生物化學教授。它是一種由 37-kDa 亞基組成的同二聚體，被歸類為糖基轉移酶。參與糖原聚合的主要酶，糖原合成酶，只能新增到至少 4 個葡萄糖殘基的現有鏈上。糖原合成酶充當引物，可以將更多的葡萄糖單體新增到其中。它透過催化將葡萄糖從 UDP-葡萄糖新增到自身（自催化）來實現，首先將來自 UDP-葡萄糖的葡萄糖結合到 Tyr-194 的羥基上。糖原合成酶的糖基轉移酶活性可以新增 7 個葡萄糖，每個葡萄糖都來自 UDP-葡萄糖。一旦添加了足夠的殘基，糖原合成酶就會接管，延長鏈。糖原合成酶仍然共價連線到糖原分子的還原端。越來越多的證據表明，引物蛋白可能是多糖合成的一般特性；哺乳動物糖原生物合成的分子細節可以作為其他系統的有用模型。

糖原的功能和調節

當進食含有碳水化合物的食物並消化時，血糖水平升高，胰腺分泌胰島素。來自門靜脈的葡萄糖進入肝細胞（肝細胞）。胰島素作用於肝細胞以刺激幾種酶的活性，包括糖原合成酶。只要胰島素和葡萄糖充足，葡萄糖分子就會新增到糖原鏈中。在這種餐後或“進食”狀態下，肝臟從血液中吸收的葡萄糖比釋放的葡萄糖多。在食物消化完畢並且血糖水平開始下降後，胰島素分泌減少，糖原合成停止。當需要能量時，糖原會被分解並再次轉化為葡萄糖。糖原磷酸化酶是糖原分解的主要酶。在接下來的 8-12 小時內，來自肝臟糖原的葡萄糖將是身體其他部位用來作為燃料的血糖的主要來源。胰高血糖素是胰腺產生的另一種激素，在許多方面充當胰島素的對立訊號。當胰島素（不是血糖）開始低於正常水平時，胰高血糖素會以越來越多的量分泌，以刺激糖原分解和糖異生途徑。

肌肉細胞糖原似乎充當肌肉細胞可利用葡萄糖的直接儲備來源。其他含有少量糖原的細胞也將其區域性使用。肌肉細胞缺乏葡萄糖-6-磷酸酶，而葡萄糖-6-磷酸酶是將葡萄糖輸送到血液所必需的，因此它們儲存的糖原註定用於內部使用，不與其他細胞共享。（這與肝細胞形成對比，肝細胞按需很容易將其儲存的糖原分解成葡萄糖，並將其透過血流作為大腦或肌肉的燃料）。糖原也是一種合適的儲存物質，因為它不溶於水，這意味著它不會影響細胞的滲透壓水平和壓力。

糖原磷酸化酶

糖原磷酸化酶是磷酸化酶（EC 2.4.1.1）的一種。糖原磷酸化酶催化動物糖原降解中的限速步驟，透過從末端 α-1,4-糖苷鍵釋放葡萄糖-1-磷酸。糖原磷酸化酶也被研究作為透過可逆磷酸化和變構效應調節的模型蛋白。總反應寫為

(α-1,4 糖原鏈)n + Pi ↔ (α-1,4 糖原鏈)n-1 + D-葡萄糖-1-磷酸。

糖原磷酸化酶將糖原分解成葡萄糖亞基。糖原只剩下一個葡萄糖分子，遊離的葡萄糖分子以葡萄糖-1-磷酸的形式存在。為了用於代謝，它必須透過磷酸葡萄糖變位酶轉化為葡萄糖-6-磷酸。雖然該反應在溶液中是可逆的，但在細胞內，該酶只在上述正向方向起作用，因為無機磷酸的濃度遠高於葡萄糖-1-磷酸的濃度。糖原磷酸化酶只能作用於糖原的直鏈（α1-4 糖苷鍵）。它的工作會在距離 α1-6 支鏈 4 個殘基的地方立即停止（在糖原中非常常見）。在這種情況下，需要一種脫支酶，它將在該區域使鏈伸直。此外，轉移酶將 3 個葡萄糖基殘基的塊從外側分支轉移到另一端，然後需要一種 α1-6 葡萄糖苷酶來分解新直鏈中剩餘的（單個葡萄糖）α1-6 殘基。完成所有這些步驟後，糖原磷酸化酶可以繼續。該酶對 α1-4 鏈具有特異性，因為該分子包含一個 30 埃長的裂縫，其半徑與糖原鍊形成的螺旋相同；這可以容納 4-5 個葡萄糖基殘基，但對於分支來說太窄了。這種裂縫將糖原儲存位點連線到活性催化位點。糖原磷酸化酶在每個催化位點都有一個磷酸吡哆醛 (PLP，來自維生素 B6)。磷酸吡哆醛與鹼性殘基（在本例中為 Lys680）連線並共價形成席夫鹼。一旦形成席夫鹼鍵，將 PLP 分子固定在活性位點後，PLP 上的磷酸基團就會容易地向無機磷酸分子捐贈一個質子，從而使無機磷酸依次被形成 α-1,4 糖苷鍵的氧去質子化。PLP 很容易去質子化，因為它的負電荷不僅在磷酸基團中穩定，而且在吡啶環中也穩定，因此由 PLP 去質子化而產生的共軛鹼非常穩定。質子化的氧現在代表了一個很好的離去基團，糖原鏈以 SN1 方式從末端糖原分離，導致形成在 1 位具有二級碳正離子的葡萄糖分子。最後，去質子化的無機磷酸作為親核試劑並與碳正離子結合，導致形成葡萄糖-1-磷酸和一個縮短了一個葡萄糖分子的糖原鏈。還有一種替代的提議機制涉及半椅構象中帶正電荷的氧。

糖原磷酸化酶的調節

糖原磷酸化酶受別構調節和磷酸化調節。腎上腺素、胰島素和胰高血糖素等激素透過與 G 蛋白相關的第二信使放大系統調節糖原磷酸化酶。胰高血糖素透過與 Gs 偶聯的七次跨膜受體啟用腺苷酸環化酶，進而啟用腺苷酸環化酶，提高細胞內 cAMP 的濃度。cAMP 結合並釋放蛋白激酶 A（PKA）的活性形式。接下來，PKA 磷酸化磷酸化酶激酶，進而磷酸化糖原磷酸化酶 b，將其轉化為活性糖原磷酸化酶 a。這種磷酸化作用新增到糖原磷酸化酶 b 的絲氨酸 14 上。在肝臟中，腎上腺素啟用另一種 G 蛋白偶聯受體，觸發不同的級聯反應，導致磷脂酶 C（PLC）的啟用。PLC 間接導致鈣從肝細胞的內質網釋放到胞質溶膠中。鈣濃度升高與鈣調蛋白亞基結合並激活糖原磷酸化酶激酶。糖原磷酸化酶激酶以先前提到的相同方式啟用糖原磷酸化酶。糖原磷酸化酶 b 不總是肌肉中處於失活狀態，因為它可以透過 AMP 別構啟用。AMP 濃度升高，在劇烈運動期間發生，表明能量需求。AMP 透過改變其構象從緊張狀態到鬆弛狀態啟用糖原磷酸化酶 b。這種鬆弛狀態具有與磷酸化酶相似的酶學特性。ATP 濃度升高透過從核苷酸結合位點置換 AMP 來抵消這種啟用，表明能量儲備充足。進食後，胰島素釋放，表明血液中存在葡萄糖。胰島素間接啟用 PP-1 和磷酸二酯酶。PP-1 直接使糖原磷酸化酶 a 去磷酸化，重新形成失活的糖原磷酸化酶 b。磷酸二酯酶將 cAMP 轉換為 AMP。這種活性消除了第二信使（由胰高血糖素和腎上腺素產生）並抑制 PKA。以這種方式，PKA 無法再引起以形成（活性）糖原磷酸化酶 a 為結束的磷酸化級聯反應。胰島素引發的這些修飾終止了糖原分解作用，以儲存細胞中剩餘的糖原儲存並觸發糖原合成（糖原重建）。磷酸化酶 a 和磷酸化酶 b 各自存在兩種形式，即 T（緊張）失活狀態和 R（鬆弛）狀態。磷酸化酶 b 通常處於 T 狀態，由於 ATP 和 6-磷酸葡萄糖的生理存在而處於失活狀態，而磷酸化酶 a 通常處於 R 狀態（活性）。肝臟中存在對葡萄糖濃度敏感的糖原磷酸化酶同工酶，因為肝臟充當葡萄糖輸出器。實質上，肝磷酸化酶對葡萄糖有反應，導致從 R 形態到 T 形態的非常快速的轉變，使其失活；此外，肝磷酸化酶對 AMP 不敏感。

低血糖

低血糖症（不要與高血糖症混淆）是醫學術語，指血液葡萄糖水平低於正常水平的狀態。該術語字面意思是“血糖不足”（希臘語：υπογλυκαιμία，源自 hypo-，glykys，haima）。它會導致各種症狀和影響，但主要問題是腦部葡萄糖供應不足，導致功能障礙（神經糖原缺乏症）。影響範圍從輕度煩躁到更嚴重的問題，例如癲癇發作、意識喪失，以及（罕見）永久性腦損傷或死亡。最常見的低血糖症形式是糖尿病患者使用胰島素或口服藥物治療的併發症。非糖尿病患者的低血糖症不太常見，但可能發生在任何年齡，由多種原因引起。原因包括體內胰島素分泌過多（高胰島素血癥）、先天性代謝錯誤、藥物和毒物、酒精、激素缺乏、長期飢餓、與感染相關的代謝改變以及器官衰竭。透過攝入或服用葡萄糖或碳水化合物食品來使血糖水平恢復正常，可以治療低血糖症。在某些情況下，透過注射或輸注胰高血糖素進行治療。透過逆轉或消除根本原因、增加進餐頻率、使用二氮嗪、奧曲肽或糖皮質激素等藥物，或透過手術切除大部分胰腺，可以預防反覆出現的低血糖症。定義低血糖症的血糖水平可能因人而異，在不同的情況下和不同的目的下也不同，有時也存在爭議。大多數健康成年人的空腹血糖水平保持在 4.0 mmol/L 以上），當血糖降至 4 mmol/L 以下時會產生低血糖症狀。有時難以確定一個人的症狀是否是由低血糖症引起的。被稱為 Whipple 三聯徵的標準用於確定低血糖症的診斷：已知由低血糖症引起的症狀在出現症狀時血糖值低當血糖恢復正常時，症狀或問題得到逆轉或改善

糖原磷酸化酶單體是一種大型蛋白質，由 842 個氨基酸組成，在肌肉細胞中的質量為 97.434 kDa。雖然該酶可以作為失活的單體或四聚體存在，但它在生物學上作為兩個相同亞基的二聚體起作用。

糖原磷酸化酶 b 的 R 狀態和 T 狀態的塔螺旋，分別位於左側和右側。注意中心塔螺旋的相對位置，以及 R 狀態下亞基之間相互作用的增加。PDB3CEH，PDB3E3O

糖原磷酸化酶二聚體具有許多具有生物學意義的區域，包括催化位點、糖原結合位點、別構位點以及可逆磷酸化絲氨酸殘基。首先，催化位點相對埋藏，距離蛋白質表面和亞基介面 15Å。 催化位點難以輕鬆接近表面這一事實很重要，因為它使蛋白質活性極易受到調節，因為微小的別構效應會大大提高糖原相對於該位點的相對可及性。

也許最重要的調節位點是 Ser14，它是可逆磷酸化位點，非常靠近亞基介面。與磷酸化相關的結構變化，以及從磷酸化酶 b 到磷酸化酶 a 的轉化，是最初無序殘基 10 到 22 排列成 α 螺旋。即使在沒有 AMP 的情況下，這種變化也會使磷酸化酶活性提高高達 25%，並且會進一步增強 AMP 啟用。

肌肉同工酶糖原磷酸化酶上的AMP 結合的別構位點與 Ser14 一樣靠近亞基介面。AMP 在該位點的結合，對應於酶從 T 狀態到 R 狀態的轉變，會導致亞基介面處的三級結構發生微小變化，從而導致四級結構發生重大變化。 AMP 結合使兩個亞基的塔螺旋（殘基 262-278）相對於彼此旋轉 50˚，透過更好的組織和亞基間相互作用。塔螺旋的這種旋轉導致兩個亞基相對於彼此旋轉 10˚，更重要的是，它使阻礙 T 狀態下催化位點通路但不在 R 狀態下的殘基 282-286（280s 環）發生紊亂。

糖原磷酸化酶蛋白質上的最後一個，也許是最奇怪的位點是所謂的糖原儲存位點。殘基 397-437 形成這種結構，允許蛋白質共價結合到糖原鏈上，距離催化位點 30 Å。該位點很可能是酶在啟動末端葡萄糖分子裂解之前結合到糖原顆粒的位點。實際上，細胞中 70% 的二聚體磷酸化酶以結合到糖原顆粒而不是自由漂浮的形式存在。

在哺乳動物中，糖原磷酸化酶的主要同工酶存在於肌肉、肝臟和大腦中。腦型在成年腦和胚胎組織中占主導地位，而肝型和肌肉型分別在成年肝臟和骨骼肌中占主導地位。

糖原分解作用

糖原分解作用（也稱為“糖原分解”）是將糖原聚合物轉化為葡萄糖單體的過程。糖原透過無機磷酸鹽的裂解去除葡萄糖單體來進行分解代謝，從而產生 1-磷酸葡萄糖。這種葡萄糖衍生物隨後轉化為 6-磷酸葡萄糖，它是糖酵解過程中的中間體。胰高血糖素和腎上腺素激素刺激糖原分解作用。

糖原分解作用發生在儲存糖原的肌肉和肝臟組織中，作為對腎上腺素（例如，腎上腺素能刺激）和/或胰高血糖素的激素反應，胰高血糖素是一種由低血糖濃度觸發的胰腺肽，在胰島的 α 細胞中產生。肝臟（肝臟）細胞可以在糖酵解中消耗 6-磷酸葡萄糖，或者使用葡萄糖-6-磷酸酶去除磷酸基團，並將遊離葡萄糖釋放到血液中，供其他細胞吸收。人類的肌肉細胞不具備葡萄糖-6-磷酸酶，因此不會釋放葡萄糖，而是將 6-磷酸葡萄糖用於糖酵解。

第一步

第一步的總反應式為：糖原（n 個殘基）+ Pi <-----> 糖原（n-1 個殘基）+ G1P。在這裡，糖原磷酸化酶透過磷醯基的取代作用，斷裂 1 位的鍵。它分解 α-1-4 連線的葡萄糖聚合物，直到分支上只剩下 4 個連線的葡萄糖。（糖原磷酸化酶（EC 2.4.1.1）可以用作標記酶來測定糖原的分解。）

第二步

第二步涉及 [α[1→4]→α[1→4] 葡聚糖轉移酶] / 脫支酶，它將剩餘的三個葡萄糖單元轉移到糖原的另一個 1,4 末端，從而暴露了 α[1→6] 支點。該酶的最後一步是水解連線在 α[1→6] 支點上的剩餘葡萄糖，從而得到一個遊離的葡萄糖分子。這是唯一一種糖原代謝產物不是葡萄糖-1-磷酸的情況。這些葡聚糖轉移酶和脫支酶活性來自同一個蛋白質上的兩個獨立的催化位點。

第三步

第三步也是最後一步是透過磷酸葡萄糖變位酶將 G1P（葡萄糖-1-磷酸）轉化為 G6P（葡萄糖-6-磷酸）。

糖尿病

"糖尿病" 這個詞是由卡帕多西亞的阿雷泰烏斯創造的。它源於希臘語動詞 diabaínein，本身由字首 dia-（"穿過，分開"）和動詞 bainein（"行走，站立"）組成。動詞 diabeinein 意思是 "大步走，行走或雙腿分開站立"；因此，它的派生詞 diabētēs 意思是 "跨步者"，或者更具體地說是 "指南針，虹吸管"。 "虹吸管" 這個含義導致 diabētēs 被用作一種疾病的名稱，這種疾病涉及過量排尿。糖尿病最早出現在英語中，以 diabete 的形式出現在大約 1425 年寫的一本醫學文字中。1675 年，托馬斯·威利斯添加了 "mellitus" 這個詞，來自拉丁語，意思是 "蜂蜜"，指的是尿液的甜味。古希臘人、中國人、埃及人、印度人和波斯人都注意到尿液的甜味。1776 年，馬修·多布森證實，甜味是由於患有糖尿病的人的尿液和血液中糖分過高造成的。在古代，糖尿病似乎是死刑。希波克拉底沒有提到它，這可能表明他認為這種疾病是無法治癒的。阿雷泰烏斯確實嘗試治療它，但無法給出好的預後；他評論說 "（患有糖尿病的）生命很短，令人厭惡且痛苦。" 蘇斯魯塔（公元前 6 世紀）識別出糖尿病並將其歸類為 Medhumeha。他還將其與肥胖和久坐不動的生活方式聯絡起來，建議運動以幫助 "治癒" 它。古代印度人透過觀察螞蟻是否會被一個人的尿液吸引來測試糖尿病，並將這種疾病稱為 "甜尿病"（Madhumeha）。中文、日文和韓語中 "糖尿病" 的詞語基於相同的象形文字，意思是 "糖尿病"。在中世紀的波斯，阿維森納（980-1037）在《醫典》中詳細描述了糖尿病，"描述了異常的食慾和性功能的衰退"，他還記錄了糖尿病尿液的甜味。與他之前的阿雷泰烏斯一樣，阿維森納認識到原發性和繼發性糖尿病。他還描述了糖尿病性壞疽，並用羽扇豆、葫蘆巴（胡蘆巴）和山姜種子混合物治療糖尿病，這種混合物可以顯著減少糖的排洩，這種治療方法在現代仍然被使用。阿維森納還 "首次非常精確地描述了尿崩症"，儘管後來是約翰·彼得·弗蘭克（1745-1821）首次區分了糖尿病和尿崩症。

糖尿病，通常簡稱為糖尿病，是一組代謝性疾病，患者血液中的血糖水平較高，原因是身體無法產生足夠的胰島素，或者細胞對產生的胰島素反應不佳。高血糖會導致多尿（頻繁排尿）、煩渴（口渴加劇）和多食（飢餓感加劇）等典型症狀。

糖尿病主要分為三種類型

1 型糖尿病：是由於身體無法產生胰島素造成的，目前需要患者注射胰島素。（也稱為胰島素依賴型糖尿病，簡稱 IDDM，以及青少年型糖尿病。）

2 型糖尿病：是由於胰島素抵抗造成的，這種情況是指細胞無法正常利用胰島素，有時還會伴隨絕對胰島素缺乏。（以前稱為非胰島素依賴型糖尿病，簡稱 NIDDM，以及成人發病型糖尿病。）

妊娠糖尿病：是指之前從未患過糖尿病的孕婦在懷孕期間血糖水平升高。它可能先於 2 型糖尿病的發生。

病理生理學

正常胰腺β細胞中胰島素釋放機制。胰島素的產生在β細胞中或多或少是恆定的，與血糖水平無關。它儲存在囊泡中，等待透過胞吐作用釋放，主要由食物觸發，主要是含有可吸收葡萄糖的食物。主要觸發因素是在進食後血糖水平升高

人類在一天中進食三餐的情況下，血糖（紅色）和降糖激素胰島素（藍色）的波動情況。突出顯示了富含糖的食物與富含澱粉的食物的影響之一。

胰島素是調節葡萄糖從血液中進入大多數細胞（主要是肌肉和脂肪細胞，但不是中樞神經系統細胞）的主要激素。因此，胰島素缺乏或其受體不敏感在所有型別的糖尿病中都起著核心作用。

人類能夠消化一些碳水化合物，特別是那些在食物中最常見的碳水化合物；澱粉和一些二糖，如蔗糖，會在幾個小時內轉化為更簡單的形式，最顯著的是單糖葡萄糖，這是身體利用的主要碳水化合物能量來源。其餘部分被傳遞到腸道菌群中，主要在結腸中進行加工。胰島素由β細胞（β細胞）釋放到血液中，β細胞位於胰腺的胰島中，它對升高的血糖水平做出反應，通常是在進食後。大約三分之二的身體細胞利用胰島素從血液中吸收葡萄糖，作為燃料，轉化為其他需要的分子，或儲存起來。

胰島素也是將葡萄糖轉化為糖原以儲存在肝臟和肌肉細胞中的主要控制訊號。血糖水平降低會導致β細胞釋放的胰島素減少，以及當血糖水平下降時，糖原逆向轉化為葡萄糖。這主要由激素胰高血糖素控制，它與胰島素的作用相反。因此，從肝臟細胞內部儲存（作為糖原）中強行產生的葡萄糖重新進入血液；肌肉細胞缺乏必要的輸出機制。通常，肝細胞在胰島素水平低時（通常與血糖水平低相關）會這樣做。

較高的胰島素水平會增加一些合成代謝（"合成"）過程，如細胞生長和複製、蛋白質合成和脂肪儲存。胰島素（或其缺乏）是將代謝的許多雙向過程從分解代謝方向轉化為合成代謝方向的主要訊號，反之亦然。特別是，低胰島素水平是進入或離開酮症（脂肪燃燒的代謝階段）的觸發因素。

如果可用的胰島素量不足，如果細胞對胰島素的影響反應不佳（胰島素不敏感或抵抗），或者如果胰島素本身有缺陷，那麼葡萄糖將不會產生其通常的效果，因此葡萄糖將無法被那些需要它的身體細胞正確吸收，也不會被肝臟和肌肉正確儲存。淨效應是持續的高血糖水平、蛋白質合成不良和其他代謝紊亂，如酸中毒。

當血液中的葡萄糖濃度升高到超過其腎閾值（約 10 mmol/L，儘管這在某些情況下可能會改變，例如妊娠），重吸收在近端腎小管中的葡萄糖是不完整的，部分葡萄糖會殘留在尿液中（糖尿）。這會增加尿液的滲透壓，並抑制腎臟對水的重吸收，導致尿量增加 (多尿) 和體液流失增加。丟失的血液容量將透過滲透作用從體內細胞和其他身體腔室中儲存的水中補充回來，導致脫水和口渴加劇。

體徵和症狀

糖尿病最顯著症狀概述。

糖尿病的典型症狀是多尿（頻繁排尿）、煩渴（口渴加劇）和多食（飢餓感加劇）。1 型糖尿病的症狀可能在數週或數月內迅速發展，而 2 型糖尿病的症狀通常發展得更慢，也可能很微妙或不明顯。

持續高血糖會導致葡萄糖吸收，進而導致眼部晶狀體形狀發生改變，從而導致視力改變；持續合理的血糖控制通常會使晶狀體恢復到原來的形狀。視力模糊是導致糖尿病診斷的常見症狀；在視力快速改變的情況下，應始終懷疑是1型糖尿病，而2型糖尿病的改變通常更緩慢，但仍應懷疑。

有些人（通常是患有1型糖尿病的人）也可能出現糖尿病酮症酸中毒，這是一種代謝失調，其特徵是丙酮氣味；一種稱為庫斯莫呼吸的快速深呼吸；噁心；嘔吐和腹痛；以及意識狀態改變。

另一種罕見但同樣嚴重的可能性是 | 高滲性非酮症昏迷，這在2型糖尿病中更常見，主要由脫水引起。通常，患者會喝大量的含糖飲料，導致惡性迴圈，導致水分流失。

糖尿病患者可能會出現多種皮膚疹，這些皮膚疹統稱為糖尿病性皮膚病。

1型糖尿病

1型糖尿病（1型糖尿病，IDDM，或已過時的少年糖尿病）是糖尿病的一種，由自身免疫破壞胰腺產生胰島素的β細胞引起。隨後缺乏胰島素會導致血液和尿液中的葡萄糖升高。典型症狀包括多尿（排尿頻繁）、多飲（口渴增加）、多食（食慾增加）和體重減輕。1型糖尿病如果不使用胰島素治療，就會致命。注射是使用胰島素最常見的方法；胰島素泵和吸入式胰島素在不同時期都有效。胰腺和胰島移植已被用於治療1型糖尿病；然而，胰島移植目前仍處於實驗階段。大多數患上1型糖尿病的人在其他方面都是健康的。雖然1型糖尿病的病因尚未完全瞭解，但據信與免疫系統有關。透過C肽測定法可以區分1型糖尿病和2型糖尿病，該測定法測量內源性胰島素的產生。在所有情況下，1型糖尿病的治療必須無限期地繼續下去。如果患者得到足夠的訓練、意識、適當的護理、測試和胰島素劑量的紀律，治療不必顯著影響正常的活動。但是，對於許多人來說，治療是繁重的。併發症可能與低血糖和高血糖都有關。低血糖會導致癲癇發作或意識喪失，需要緊急治療。高血糖會導致疲勞增加，並會導致器官長期受損。

胰島素原C肽首次在1967年與胰島素生物合成的發現有關。它作為胰島素A鏈和B鏈之間重要的連線體，促進了胰島素在內質網中的有效組裝、摺疊和加工。然後，等摩爾的C肽和胰島素被儲存在胰腺β細胞的分泌顆粒中，兩者最終被釋放到門脈迴圈中。最初，人們對C肽的唯一興趣是作為胰島素分泌的標誌物，它在加深對1型和2型糖尿病病理生理學理解方面具有重要價值。C肽測試的首次記錄使用是在1972年。然而，在過去十年中，人們發現C肽本身是一種生物活性肽，對微血管血流和組織健康有影響。

C肽不應與C反應蛋白或蛋白C混淆。新診斷的糖尿病患者通常會測量他們的C肽水平，以區分1型糖尿病和2型糖尿病。測量C肽水平而不是胰島素水平，因為門靜脈中的胰島素濃度是外周迴圈中的兩到十倍。肝臟提取了約一半進入血漿的胰島素，但這會隨著營養狀態而變化。1型糖尿病患者的胰腺無法產生胰島素，因此他們的C肽水平通常會降低，而2型糖尿病患者的C肽水平正常或高於正常。測量注射合成胰島素的患者的C肽，可以幫助確定這些患者自身產生的天然胰島素有多少，或者是否根本沒有產生。

1型糖尿病的治療

血糖水平通常在70到120 mg/ dL之間。對於糖尿病患者，空腹血糖高於126 mg/dL。由於1型糖尿病是由於胰腺產生胰島素的β細胞被破壞造成的，因此治療是基於胰島素與血糖之間的關係。控制高血糖水平或在體內提供更多胰島素被用於治療1型糖尿病。運動和糖尿病飲食是控制血糖升高的最佳方法，對於保持健康的生活方式至關重要。由於運動會使身體消耗能量，它會啟用身體對胰島素的敏感性，使葡萄糖進入血細胞，為身體產生能量。糖尿病飲食是每天三餐，低脂肪、低膽固醇、低碳水化合物、低蛋白質和低單糖，但高纖維。最後，如果需要，可以注射胰島素。

2型糖尿病

2型糖尿病——以前稱為非胰島素依賴型糖尿病（NIDDM）或成人發病糖尿病——是一種代謝紊亂，其特徵是在胰島素抵抗和相對胰島素缺乏的情況下，血糖升高。糖尿病通常最初透過增加運動和飲食調整來控制。隨著病情的進展，可能需要藥物治療。與1型糖尿病不同，很少有發生酮症酸中毒的傾向，儘管並非聞所未聞。可能會發生的一種影響是非酮症高血糖。長期高血糖帶來的併發症包括心臟病發作、中風、截肢和腎衰竭的風險增加。

遺傳學

2型糖尿病也存在著很強的遺傳聯絡：有親屬（尤其是直系親屬）患有2型糖尿病會大大增加患上2型糖尿病的風險。此外，胰島澱粉樣多肽基因也存在突變，導致更早發病、更嚴重的糖尿病形式。大約55%的2型糖尿病患者在診斷時肥胖——慢性肥胖會導致胰島素抵抗增加，這可能會發展成2型糖尿病，最有可能的原因是脂肪組織（尤其是腹部內臟周圍的脂肪組織）是幾種向其他組織（激素和細胞因子）發出化學訊號的來源。其他研究表明，2型糖尿病會導致肥胖，這是由於胰島素抵抗伴隨的代謝變化和其他細胞行為異常造成的。然而，除了任何遺傳成分外，環境因素（幾乎可以肯定的是飲食和體重）在2型糖尿病的發展中起著重要作用。從那些搬到不同環境的人中採用的2型糖尿病流行病學模式可以看出這一點，與未搬到不同環境的相同基因庫相比。2型糖尿病的遺傳模式更強。那些有直系親屬患有2型糖尿病的人患上2型糖尿病的風險要高得多，並且隨著這些親屬的數量增加而增加。單卵雙胞胎的一致性接近100%，並且約25%的患者有糖尿病家族史。與2型糖尿病發展顯著相關的基因包括TCF7L2、PPARG、FTO、KCNJ11、NOTCH2、WFS1、CDKAL1、IGF2BP2、SLC30A8、JAZF1和HHEX。KCNJ11（鉀內向整流通道，亞家族J，成員11）編碼胰島ATP敏感鉀通道Kir6.2，而TCF7L2（轉錄因子7樣2）調節前胰高血糖素基因表達，從而調節胰高血糖素樣肽-1的產生。此外，肥胖（是2型糖尿病的獨立危險因素）具有很強的遺傳性。單基因形式，例如MODY，佔所有病例的1-5%。各種遺傳性疾病可能出現糖尿病，例如肌強直性營養不良和腓骨肌萎縮症。沃爾夫拉姆綜合徵是一種常染色體隱性遺傳神經退行性疾病，在兒童時期首次出現。它包括尿崩症、糖尿病、視神經萎縮和耳聾，因此縮寫為DIDMOAD。脂肪和葡萄糖飲食以及肥胖者體內發現的高水平炎症相關細胞因子促進的基因表達導致細胞“產生的線粒體比正常情況下更少更小”，因此容易發生胰島素抵抗。

病理生理學

胰島素抵抗意味著當胰島素存在時，身體細胞對它的反應不正常。與1型糖尿病相比，這是一個更復雜的問題，但有時更容易治療，尤其是在早期，因為胰島素通常仍然在體內產生。2型糖尿病管理不當會導致嚴重的併發症，包括腎衰竭、勃起功能障礙、失明、傷口癒合緩慢（包括手術切口）和動脈疾病，包括冠狀動脈疾病。2型糖尿病的發生在中年和老年最為常見，儘管由於兒童肥胖和缺乏運動的增加，在青少年和年輕人中越來越常見。一種稱為 MODY 的糖尿病在青少年中越來越常見，但它被歸類為由特定原因引起的糖尿病，而不是2型糖尿病。在美國糖尿病協會 2008 年的班廷演講中，DeFronzo 列舉了 2 型糖尿病患者的八個主要病理生理因素。病因已知的糖尿病，如繼發於其他疾病、已知的基因缺陷、外傷或手術，或藥物的影響，更適當地稱為繼發性糖尿病或由特定原因引起的糖尿病。例如，MODY 等糖尿病或由血色病、胰腺功能不全或某些型別藥物（例如長期使用類固醇）引起的糖尿病。^[28]

妊娠糖尿病

胰島素對葡萄糖攝取和代謝的影響。胰島素與其受體（1）結合在細胞膜上，進而啟動許多蛋白質活化級聯反應（2）。這些包括：將 Glut-4 轉運蛋白轉運到質膜和葡萄糖的流入（3）、糖原合成（4）、糖酵解（5）和脂肪酸合成（6）。

妊娠糖尿病（或妊娠期糖尿病，GDM）是一種疾病，在懷孕期間（尤其是懷孕第三個月）未被診斷出糖尿病的女性表現出高血糖水平。妊娠糖尿病通常很少有症狀，最常透過懷孕期間的篩查診斷。診斷測試檢測血液樣本中不適當的高葡萄糖水平。根據所研究人群的不同，妊娠糖尿病影響 3%-10% 的妊娠。患有妊娠糖尿病的母親所生的嬰兒通常更容易出現問題，例如胎齡過大（可能導致分娩併發症）、低血糖和黃疸。妊娠糖尿病是一種可治療的疾病，血糖水平得到充分控制的女性可以有效降低這些風險。患有妊娠糖尿病的女性在懷孕後更容易患 2 型糖尿病（或非常罕見的潛伏性自身免疫性糖尿病或 1 型糖尿病），並且有更高的先兆子癇和剖腹產發生率；他們的後代容易在生活中患上兒童肥胖症和 2 型糖尿病。大多數患者僅透過飲食改變和適度運動進行治療，但有些人服用降糖藥，包括胰島素。

妊娠糖尿病的正式定義是“在懷孕期間發作或首次被發現的任何程度的葡萄糖耐受不良”。這種定義承認患者可能以前未被診斷出糖尿病，或者可能與懷孕同時發生糖尿病。懷孕後症狀是否消退與診斷無關。懷特分類，以普麗西拉·懷特的名字命名，她是研究糖尿病型別對圍產期結局影響的先驅，被廣泛用於評估母體和胎兒風險。它區分了妊娠糖尿病（A 型）和懷孕前就存在的糖尿病（妊娠前糖尿病）。這兩組根據其相關的風險和管理進一步細分。^[29]

妊娠糖尿病（在懷孕期間開始的糖尿病）有 2 種亞型

A1 型：口服葡萄糖耐量試驗 (OGTT) 異常，但空腹和餐後 2 小時血糖水平正常；透過飲食改變即可控制血糖水平

A2 型：OGTT 異常，同時空腹和/或餐後血糖水平異常；需要用胰島素或其他藥物進行額外治療。懷孕前就存在的糖尿病第二組也被分成幾個亞型。

病理生理學

導致妊娠糖尿病的確切機制尚不清楚。GDM 的標誌是胰島素抵抗增加。人們認為懷孕激素和其他因素會干擾胰島素與胰島素受體結合時的作用。這種干擾可能發生在細胞訊號通路背後的胰島素受體水平。^[30]由於胰島素促進葡萄糖進入大多數細胞，因此胰島素抵抗會阻止葡萄糖正常進入細胞。結果，葡萄糖停留在血液中，導致血糖升高。需要更多胰島素來克服這種抵抗；產生的胰島素量比正常懷孕時多 1.5-2.5 倍。^[30][31]

胰島素抵抗是懷孕第二個月出現的正常現象，此後會逐漸發展到非妊娠 2 型糖尿病患者的水平。人們認為這是為了確保向發育中的胎兒提供葡萄糖供應。患有 GDM 的女性的胰島素抵抗無法透過胰腺 β 細胞中胰島素產量的增加來補償。妊娠期間的胎盤激素，以及在較小程度上增加的脂肪沉積，似乎會介導妊娠期間的胰島素抵抗。皮質醇和孕酮是主要罪魁禍首，但人類胎盤生乳素、催乳素和雌二醇也有貢獻。^[30]

目前尚不清楚為什麼有些患者無法平衡胰島素需求並發展為 GDM，但已經給出了一些解釋，類似於 2 型糖尿病：自身免疫、單基因突變、肥胖和其他機制。^[32]

由於葡萄糖透過胎盤（透過GLUT3 轉運蛋白介導的擴散）傳遞，因此胎兒接觸到更高的葡萄糖水平。這會導致胎兒胰島素水平升高（胰島素本身不能穿過胎盤）。胰島素的生長刺激作用會導致過度生長和體型龐大（巨嬰）。出生後，高血糖環境消失，留下這些新生兒持續高胰島素產生，容易出現低血糖（低血糖）。^[33]http://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Gestational_diabetes&oldid=424072030</ref>