代謝控制的計算建模

代謝組學是對生物體中代謝途徑相互作用的系統生物學研究。計算工具對於模擬這些複雜的相互作用和預測系統擾動的結果非常有用且必要。已經建立了一個線粒體和電生理代謝的計算模型，並將其應用於從心肌線粒體和骨骼肌中體內磷酸鹽代謝分析中收集的資料。該模型基於生化物質反應機制的動力學和熱力學細節。構建這樣一個複雜且動力學上完整的模型需要從在特定密切監控條件下呼吸的線粒體中收集大量的定量資料。然後將這些細節與其結果一起編目。該模型的進一步驗證來自心肌的體外資料測量和骨骼肌的體內測量。該模型能夠預測 NAD 和 ADP 在三羧酸迴圈脫氫酶調節中的作用，並確定 NAD 是一個更重要的調節劑。該模型還能夠預測胞質 pH 波動的影響。具體而言，該模型確定 pH 值下降會導致線粒體膜電位降低，進而降低 ATP 合成速率。

目前的研究表明，大量從體內和體外系統實驗中收集的獨立資料將為線粒體代謝提供一個全面的模型。基於該模型建立的預測表明線粒體氧化還原狀態是三羧酸迴圈通量的主要調節因子。該模型還強化了類似研究的結果，支援無機磷酸鹽強烈影響線粒體氧化還原狀態的確定。具體而言，確定無機磷酸鹽作為底物和輔助因子影響三羧酸迴圈。當前模型還確定線粒體 ATP 合成直接依賴於 ADP 和無機磷酸鹽啟用氧化磷酸化，以及 NAD 和無機磷酸鹽啟用三羧酸迴圈。

該模型的未來展望預計將涉及分析鈣對線粒體能量學的調節。這將需要在模型中包括 Ca2+ 在調節丙酮酸脫氫酶、異檸檬酸脫氫酶和 α-酮戊二酸脫氫酶中的已知作用。

參考文獻：http://www.jbc.org/cgi/content/full/282/34/24525

E-Cell2 模擬系統

可在 http://www.e-cell.org 下載

主要關注點

E-Cell2 模擬系統是一個公開可用的模擬系統，用於對細胞等複雜、異質和多尺度系統進行建模、模擬和分析。在此包中，已包含一個用於線粒體系統生物學的計算工具。該模型是透過整合先前發表在文獻中的酶動力學研究而開發的。該模型不是單獨檢視途徑，而是整合了呼吸鏈、TCA 迴圈、脂肪酸 β-氧化和代謝物轉運系統，以觀察線粒體作為一個整體的動態行為。該模型應允許研究人員評估代謝物處理對整個細胞器的影響。該模型靈活，允許納入由獨立研究人員建立的其他模型。E-Cell 是用 C++ 計算機語言實現的。

關於該模型的其他文獻：http://bioinformatics.oxfordjournals.org/cgi/reprint/20/11/1795

新術語

萊恩維弗-伯克圖: 也稱為雙倒數圖，這是酶動力學萊恩維弗-伯克方程的圖形表示。在非線性迴歸可用以將曲線資料擬合到直線之前，這種方法就被開發出來了。該圖用於提供米氏方程的圖形分析，並描述 Vmax 和 KM 的值。

米氏方程: 該方程描述了酶催化底物轉化速率與底物濃度之間的關係。該方程如下所示，其中 Km 為米氏常數，V 為轉化速率，Vmax 為最大轉化速率，[S] 為底物濃度。

四階龍格-庫塔法: 這是一種數值（近似）積分常微分方程的方法。它使用區間中點的試探步來消除低階誤差項。該方法比較簡單且穩健，使其成為微分方程數值解的良好候選方法。該方法由德國數學家 C. 龍格和 M.W. 庫塔共同開發。

TCA 迴圈: 三羧酸迴圈的縮寫。這通常也稱為檸檬酸迴圈或克雷布斯迴圈（以其發現者漢斯·克雷布斯命名）。

定量建模: 與展示系統一般相互作用的實驗建模相反，定量建模描述了系統進出代謝物通量的精確濃度。定量建模透過對生化模型進行數學分析而成為可能，並且對於以系統級理解細胞至關重要。

分岔: 一般而言，分岔是指主體分裂成兩部分。在動態系統中，分岔是指倍增、四倍增等時期。

與生物化學代謝課程的聯絡

線粒體模型包括我們已深入研究的過程，包括脂肪酸 β-氧化（第 17 章）和呼吸鏈（第 20 章）。它還包括內膜轉運系統。我們已經研究了多種轉運系統，例如用於將乙酸鹽從線粒體中轉運出來的檸檬酸穿梭（第 21 章）。該模型中包含的另一個迴圈，即 TCA 迴圈或檸檬酸迴圈（第 16 章）是我們研究的重點。

代謝的計算機模擬

可從以下地址獲取：http://www.hort.purdue.edu/cfpesp/models/models.htm

主要關注點

該網站很好地介紹了計算模型在定量分析傳統同位素示蹤方法和同位素動力學資料方面的用途。使用穩定同位素和放射性同位素示蹤劑來監測代謝途徑中中間體的動力學的實驗方法可以使用計算機程式進行解釋，從而深入瞭解這些代謝物的通量和區室化。該網站提供了一個基本迭代計算機模型的示例分解，該模型用於模擬非穩態中間體的標記行為。重要的區別是迭代模型可以應用於非穩態情況或多個具有不同週轉率的中間體池的情況，而基本動力學方程則不能。

新術語

穩態: 中間體池和反應速率隨時間保持恆定。

非穩態: 中間體池隨時間擴充套件和耗盡。

脈衝追趕標記動力學: 在這種常用的方案中，將細胞樣品短暫暴露於放射性標記化合物，稱為“脈衝”。標記量可以證明是暴露時間長度的函式。暴露後，用緩衝液洗滌樣品。這會去除同位素。接下來是“追趕”步驟，其中將樣品與標記化合物的非標記形式一起孵育。這些實驗對於跟蹤蛋白質的細胞內位置或代謝物在一段時間內/透過生物途徑轉化為其他物質非常有用。

外排: 是指代謝物從細胞或區室中移出的運動。

希爾係數: 這是結合過程協同性的度量。它最初是針對氧氣與血紅蛋白的結合而制定的。希爾係數為 1 表示獨立結合，希爾係數大於 1 表示一個配體的正協同結合促進隨後配體在多聚體受體複合體上的其他位點的結合。

GS/GOGAT 迴圈: 負責穀氨酸合成。在此過程中，氨被同化和迴圈利用。GS 代表谷氨醯胺合成酶，GOGAT 代表 NADPH 依賴性谷氨醯胺：2-酮戊二酸醯胺轉移酶（或穀氨酸合成酶）。

與生物化學代謝課程的聯絡

本網站考慮了代謝中間體的池和多個隔室。我們已經探索了隔室化作為一種調節形式的影響。例如，在調節肝臟中的己糖激酶 IV（葡萄糖激酶）時，當肝臟中 6-磷酸果糖濃度較高時，一種核結合蛋白會將己糖激酶 IV 拉入細胞核。這會阻止它在糖酵解中起作用。我們還研究了活化中間體（如乙醯輔酶 A 和琥珀醯輔酶 A）和還原中間體（如 NADH 和 NADPH）池的意義，以及它們的運輸和可用性在代謝反應中所起的作用。

JWS 線上細胞系統建模

可從以下網址獲取：http://jjj.biochem.sun.ac.za/index.html

查詢所有生物體的代謝途徑模擬：http://jjj.biochem.sun.ac.za/cgi-bin/processModelSelection.py?organism=All&category=metabolism

主要關注點

JWS 線上是一個系統生物學工具，用於模擬來自已整理模型資料庫的動力學模型。它提供對已發表的動力學模型的訪問，這些模型分為代謝、基因表達、翻譯、細胞週期、酶學、單一轉導和未知類別。可以透過該類別和/或被建模的生物體來查詢這些模型。可用的生物體範圍從智人到盤狀黏菌。這些模型來自不同的作者（另一個查詢選項），可以下載或在網站內執行。還提供了手稿詳細資訊（作者、來源、描述等）。執行模型需要 Java 小程式。在模型中，使用者可以更改酶引數，執行時間模擬或進行穩態分析。

新術語

已整理資料庫: 已整理資料庫是指一個已經建立並維護的資料庫，其中包含大量“人工”工作。它的建立者通常會根據需要監控和更新網站的內容。

酶學: 化學的一個分支，涉及酶的性質和作用。

矽晶片細胞專案: JWS 線上是該專案的一部分。該專案的長期目標是“基於完整的基因組學、轉錄組學、蛋白質組學、代謝組學和細胞生理組學資訊，在細胞水平上計算生命，這些資訊將在未來幾年內變得可用”。參與者預測該計劃將需要十年才能完成，並於 2000 年開始。（關於他們認為離完成還有多遠，目前尚無訊息）。

辣根: 網站內拼寫錯誤（實際拼寫為辣根），這是辣根植物的學名。

溶組織內阿米巴: 這是一種厭氧寄生原生動物。它主要感染人類和其他靈長類動物，導致阿米巴痢疾或阿米巴肝膿腫。

嬰兒利什曼原蟲: 這種寄生蟲是免疫系統的胞內病原體。它靶向巨噬細胞和樹突狀細胞，導致利什曼病，這種疾病影響著全世界數百萬人。一種更嚴重、危及生命的疾病形式是由另一個物種（利什曼原蟲）引起的。

乳酸乳球菌: 這是一種中溫發酵細菌，它透過糖（己糖）發酵產生乳酸。這種細菌的菌株用於生產發酵乳製品。

與生物化學代謝課程的聯絡

在這個資料庫中，許多不同的代謝途徑模型可用。例如，提供了許多不同作者的大腸桿菌、智人、乳酸乳球菌、釀酒酵母、甘蔗等多種生物體的糖酵解途徑。點選“執行”，我們可以看到該途徑，例如釀酒酵母的糖酵解途徑。在我們的研究中，將它與人類的糖酵解途徑進行比較很有趣。擾亂系統中任何輔因子、中間體或酶的能力並觀察其對整個系統的影響，加強了我們全年一直在研究的聯絡。例如，增加 ATP 會減少 1,6-二磷酸果糖的形成。

GEM 系統：從基因組自動構建全細胞代謝途徑模型

可從以下網址獲取：http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=1435936%20-%20peer%20review%20article

主要關注點

能夠在系統範圍內對細胞過程進行建模是一個勞動密集型的過程。本文介紹了一種新工具，即基於基因組的建模 (GEM) 系統，它使這項任務變得易於實現。它是一個使用基因組序列資料和其他來自公共資源庫的生物資訊模擬全細胞代謝途徑的工具。基因組序列資料（已註釋或未註釋）用於從公開資料庫中建立粗略的代謝網路，並允許在之後新增更具體的資訊。該系統透過將基因組序列的編碼區域與反應化學計量學進行匹配來進行定性建模。接下來，使用這些反應透過動力學方程進行定量建模，建立全細胞模擬。產生的基於計算機的模型使研究人員能夠模擬和研究複雜的動態生物系統，分析系統級行為並檢驗實驗假設。大多數以前的模型是手動開發的和/或在進行動態建模時專注於較小的途徑。由 GEM 系統開發的大腸桿菌代謝模型在與 KEGG 資料庫模型相比時實現了 100% 的覆蓋率，與 EcoCyc 資料庫相比為 92.38%，與 iJR904 基因組規模模型相比為 95.06%。

新術語

系統生物學: 研究生物體作為一個整體中基因、蛋白質和生化反應的綜合和相互作用網路。

自下而上的方法: 在此背景下，指的是從大量專業知識和實驗資料開始分子建模過程。這些資訊將組合在一起以建立一個連貫的模型。

自上而下的方法: 從一個完整的模型開始，並使用它來生成特定資訊。這是 GEM 使用基因組資料建立基本代謝網路，並在之後新增更具體資訊的方法。

瓶頸: 這是一個在系統中建立大量備份的過程或事件。細胞網路的手動建模被稱為系統生物學中的一個瓶頸，因為它是一個緩慢的過程，導致大量進入它的資訊積壓。

系統生物學標記語言 (SMBL): 系統生物學資訊的一種標準格式，該格式可由計算機讀取。許多不同的模擬軟體包都需要這種格式作為輸入資料。GEM 的自動輸出可以轉換為 SBML。

GLIMMER: 這是一種用於識別微生物 DNA 中基因的系統。它在 GEM 中用於註釋基因組資料，當提供未註釋資料時。

MetaCyc 資料庫: 一個非冗餘、經過實驗驗證的代謝途徑資料庫，包含來自 900 多種不同生物體的 900 多條途徑。這些途徑參與主要代謝和次級代謝，以及相關的化合物、酶和基因。該資料庫用於檢查使用 GEM 生成的途徑。http://metacyc.org/

COG: 一個用於基因組規模蛋白質功能和進化分析的資料庫工具。GEM 使用該資源來幫助註釋基因組資料。

EcoCyc: 這是一個關於大腸桿菌 K-12 MG 1655 的科學資料庫。該專案對整個基因組進行文獻基礎的整理，以及對轉錄調控、轉運蛋白和代謝途徑進行整理。http://ecocyc.org/

iJR904 基因組規模模型: 大腸桿菌代謝的完整化學描述。它包括 904 個基因和 931 個獨特的生化反應。

與生物化學代謝課程的聯絡

我們已經討論了活細胞內的穩態是如何在“穩態動態”中維持的。這指的是細胞的總體組成隨著時間的推移保持不變，但細胞中物質的濃度會不斷發生變化，以應對環境變化和生物體的需求。GEM 系統工具是用來模擬細胞內與這些變化相對應的動態相互作用的一種方法。這很強大，因為理解代謝途徑很有幫助，但能夠模擬它們並在特定條件下對它們的行動進行實驗建模在研究中非常有用。

在課堂上和教材中，我們也接觸了 KEGG 途徑資料庫。該資料庫模擬了一個整合的途徑系統，包括這些途徑與基因組資料、物質的化學結構單元以及相互作用和關係網路的關係。GEM 使用 KEGG 作為標準參考。透過說明他們的工具在與 KEGG 相比時實現了 100% 的覆蓋率，他們是在說明他們的工具能夠識別 KEGG 資料庫所做的所有關係。由於 KEGG 是這種型別資訊的一種公認的資源，因此這種比較表明他們的工具產生了重要的結果。

半飢餓和重新餵養期間體內人體能量代謝的計算模型

作者：Kevin D. Hall Am J Physiol Endocrinol Metab 291: E23-E37, 2006。於 2006 年 1 月 31 日首次發表；doi：10.1152/ajpendo.00523.2005 0193-1849/06

可從以下網址獲取：http://ajpendo.physiology.org/cgi/content/full/291/1/E23

主要關注點

本文描述了一個數學模型，該模型將膳食宏量營養素攝入量與計算的全身能量消耗、從頭脂肪生成、糖異生以及碳水化合物、脂肪和蛋白質的週轉和氧化聯絡起來。利用經典的明尼蘇達人類飢餓實驗和已發表的體內人類資料，該模型模擬了半飢餓和重新餵養期間測量的體重和脂肪量變化。結合這一點，預測了這些身體成分變化背後的未測量的代謝通量。該研究還研究了脂肪和瘦組織方面的身體成分與調節這種成分的體內代謝通量之間的關係。

新術語

明尼蘇達人類飢餓實驗: 這項實驗於 1944 年 11 月至 1945 年 12 月在明尼蘇達大學進行，以其在精確控制的餵養下進行的長時間內進行的一套全面的仔細測量而聞名。該實驗的目的是調查嚴重和長時間的膳食限制的生理和心理影響以及膳食康復策略的有效性。

脂肪分解: 細胞中儲存的脂質的分解，或三醯甘油水解為脂肪中的遊離脂肪酸。

蛋白質分解: 細胞中蛋白質的分解。

PI: 蛋白質攝入率，單位為千卡/天

ProtOx: 蛋白質氧化率，單位為千卡/天

FI: 脂肪攝入率，單位為千卡/天

FatOx: 脂肪氧化率，單位為千卡/天

BCM: 體細胞質量（以克為單位）

CI: 碳水化合物攝入率，單位為千卡/天

CarbOx: 碳水化合物氧化率，單位為千卡/天

RMR: 靜息代謝率，單位為千卡/天

ProtOx: 蛋白質氧化率，單位為千卡/天

基礎代謝率（BMR）: 個體在中性溫度環境下休息時所需的能量。

與生物化學代謝課程的聯絡

正如我們所研究的那樣，模型顯示了身體蛋白質、糖原和脂肪的每日含量與蛋白質分解、糖酵解/糖異生和脂肪分解的每日平均速率之間的聯絡。根據我們所學到的知識，在缺乏這些輸入（蛋白質、糖原、脂肪）的飢餓狀態下，我們預計蛋白質分解會增加，糖異生會減少，糖酵解和脂肪分解會增加。這正是模型在半飢餓狀態下所顯示的。在模型的進食狀態或再進食狀態下，我們看到了這些條件的相反情況。

用於代謝途徑數學建模的酶機制語言

作者：楊晉榮 1,3, 布魯斯·E·沙皮羅 4, 埃裡克·D·米奧爾斯內斯 2,3 和 G·韋斯利·哈特菲爾德 1,3,* 生物資訊學 2005 21(6):774-780; doi:10.1093/bioinformatics/bti068 可在 http://bioinformatics.oxfordjournals.org/cgi/content/full/21/6/774 獲取

主要關注點

該專案的目的是建立代謝途徑和其他生物過程中常見機制的數學模型。作者開發了 kMech，一種 Cellerator 的語言擴充套件，它模擬了一套酶機制。這些酶機制可以在酶相關途徑的數學建模中使用。反應機制基於質量作用動力學，每個機制生成一組基本反應，然後將其轉換為常微分方程和締合-解離反應，這些方程可以用 Mathematica 求解。kMech 模擬的模擬會生成圖形輸出。該程式可以透過安裝在 Microsoft Windows、MacOS 或 Linux 作業系統中的 Mathematica 軟體執行。與傳統的酶建模方法相比，kMech 的優勢在於其反應機制包含了多個底物、產物和調節機制。它是一個使用者友好的工具，允許生物學家在不知道底層數學的情況下模擬生化途徑。

新術語

Cellerator: 用於生成細胞過程反應網路模型的工具

Mathematica: 一個廣泛使用的商業計算機代數系統，它將數值和符號計算引擎與圖形輸出和程式語言整合在一起。

質量作用動力學: 質量作用動力學指出，反應速率等於速率常數 (k) 與底物 (S) 濃度的乘積，也稱為質量。

系統生物學標記語言 (SBML): 系統生物學資訊的標準格式，計算機可以讀取。這種格式是許多不同模擬軟體包的輸入資料的必要條件。

穩態速度方程: 酶建模的方程，將模型中每個反應物的濃度隨時間的導數設定為零。這將一組非線性微分方程簡化為線性代數方程。

與生物化學代謝課程的聯絡

kMech 的設計使其能夠模擬許多單底物和多底物酶機制，例如我們在課堂上學習過的那些機制，包括變構、競爭和非競爭機制的反饋抑制。這些調節機制一直是我們課程的重點。我們學習過的屬於變構抑制類別的模型的一個例子是果糖 1,6-二磷酸酶被果糖 2,6-二磷酸和 AMP 抑制。

用於回顧和納入的文章和網頁

同行評審文章 #1

癌症惡病質的計算模型

Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2008 年 5 月；11(3): 214–221。

主要關注點

確定資源的主要關注點。可能的答案包括特定生物體、資料庫設計、資訊的整合，但還有更多可能性。

新術語

新術語 1: 定義。（來源：http://）
新術語 2: 定義。（來源：http://）
新術語 3: 定義。（來源：http://）
新術語 4: 定義。（來源：http://）
新術語 5: 定義。（來源：http://）
新術語 6: 定義。（來源：http://）
新術語 7: 定義。（來源：http://）
新術語 8: 定義。（來源：http://）
新術語 9: 定義。（來源：http://）
新術語 10: 定義。（來源：http://）

總結

在此輸入您的文章摘要。請注意，每個條目的開頭（有時也包括結尾）的標點符號至關重要。它應該在 300-500 字之間。文章的主要內容是什麼？他們試圖回答什麼問題？他們找到了明確的答案嗎？如果是，是什麼？如果不是，他們發現了什麼或他們的發現中存在哪些相互矛盾的想法？

與傳統代謝課程的相關性

輸入一篇 100-150 字的描述，說明本文中的內容如何與傳統的代謝課程相關聯。本文是否與特定的途徑（例如，糖酵解、檸檬酸迴圈、類固醇合成等）或調節機制、能量學、位置、途徑的整合相關？它是否談到了新的分析方法或想法？這篇文章是否顯示了與人類基因組計劃（或其他基因組計劃）的聯絡？