代謝組學/激素/胰島素

簡介

胰島素的三維結構

胰島素是一種小蛋白質，由兩個多肽鏈透過兩個二硫鍵連線。它在胰腺中作為無活性的單鏈前體合成，即胰島素原，具有一個maison^{[檢查拼寫]} 末端訊號序列，引導其進入分泌囊泡。

胰島素（拉丁語 insula，“島嶼”，因為它是在胰腺的胰島中產生的）是一種調節碳水化合物代謝的多肽激素。除了是碳水化合物穩態的主要效應器外，它還對小血管肌肉張力有重大影響，控制脂肪（甘油三酯）的儲存和釋放以及氨基酸和一些電解質的細胞攝取。從最後一個意義上來說，它具有合成代謝特性。它的濃度（或多或少，存在或不存在）對全身的影響非常廣泛。

胰島素在某些型別的糖尿病中用於治療。患有 1 型糖尿病的患者由於完全缺乏胰島素而依賴外源性胰島素（皮下注射）才能生存；患有 2 型糖尿病的患者要麼胰島素產生相對較低，要麼胰島素抵抗，或者兩者兼而有之，並且相當一部分 2 型糖尿病患者最終需要在其他藥物不足以控制血糖水平時服用胰島素。不同物種的胰島素結構略有不同。其在人類中調節碳水化合物代謝的功能強度也不同。豬胰島素與人胰島素特別接近。

英國分子生物學家弗雷德里克·桑格確定了組成胰島素分子的氨基酸的精確序列，即所謂的初級結構。這是第一個被完全確定結構的蛋白質。為此，他獲得了 1958 年諾貝爾化學獎。1967 年，經過數十年的努力，多蘿西·克勞福特·霍奇金透過 X 射線衍射研究確定了該分子的空間構象。她也獲得了諾貝爾獎。

胰島素分泌部位

胰島素分泌的控制

胰島素主要是在血糖濃度升高時分泌的。這是有道理的，因為胰島素“負責”促進葡萄糖進入細胞。一些神經刺激（如食物的視覺和味覺）以及其他燃料分子（包括氨基酸和脂肪酸）的血液濃度升高也會促進胰島素分泌。

葡萄糖透過葡萄糖轉運蛋白以協助擴散的方式轉運到 β 細胞中；細胞外液中葡萄糖濃度升高會導致 β 細胞內葡萄糖濃度升高。β 細胞內葡萄糖濃度升高最終會導致膜去極化和細胞外鈣的流入。由此產生的細胞內鈣增加被認為是含有胰島素的分泌顆粒胞吐作用的主要觸發因素之一。β 細胞內葡萄糖濃度升高導致去極化的機制尚不清楚，但似乎是由於細胞內葡萄糖和其他燃料分子的代謝，可能被感知為 ATP:ADP 比率的改變，並轉化為膜電導的改變。β 細胞內葡萄糖濃度升高似乎還會啟用參與胰島素分泌的鈣非依賴性通路。

概述

在全身，它調節血糖水平，增加肝糖原的儲存，並促進身體細胞攝取葡萄糖。蛋白水解去除訊號序列並形成三個二硫鍵，生成胰島素原，儲存在胰腺 β 細胞的分泌顆粒中。當血糖升高觸發胰島素分泌時，胰島素原被特定的蛋白酶轉化為活性胰島素，這些蛋白酶切割兩個肽鍵形成成熟的胰島素分子。

胰島素從前體到成熟的過程

胰島素的作用是有利於將多餘的血糖轉化為兩種儲存形式，即肝糖原（在肝臟和肌肉中）和三醯甘油（在脂肪組織中）。

胰島素原在胰腺 β 細胞中合成，是一種由 86 個氨基酸組成的 9390 mw 多肽。

胰島素原隨後被酶促切割，釋放出胰島素進入迴圈，同時還釋放出一個殘留的 3000 mw 片段，稱為 C 肽，之所以這樣命名是因為它在胰島素原分子內連線了胰島素的 A 鏈和 B 鏈。

胰島素原具有相對較低的生物活性（大約是胰島素效力的 10%），是胰島素的主要儲存形式。通常，只有少量（約為胰島素量的 3%，以摩爾計）的胰島素原進入迴圈。由於肝臟對胰島素原的清除率僅為胰島素清除率的 25%，因此胰島素原的半衰期是胰島素的 2 到 3 倍，禁食狀態下的濃度約為胰島素濃度的 10% 到 15%。

參考文獻

Elaine Marieb，解剖學與生理學第 3 版。麥格勞-希爾，2007 年
Nelson，David L. 和 Cox，Micheal M. Lehninger 生物化學原理，第 4 版。紐約：W. H. Freeman and Company，2005 年。

網站來源

巴西老年女性肥胖、心肺功能和運動習慣與2型糖尿病患病率的相關性

http://www.medsci.org/v04p0288.htm

概述

隨著年齡增長，女性糖尿病發病率顯著增加，並以驚人的速度增長。因此，對該主題進行深入研究以減少 2 型糖尿病患者群體至關重要。為了分析其影響，對巴西老年女性的肥胖、心肺功能和運動習慣進行了多項練習，以衡量其健康狀況。

總體肥胖和中心性肥胖與 2 型糖尿病直接相關，而心肺功能與 2 型糖尿病呈負相關。運動習慣和中心性肥胖的聯合影響表明，與活躍女性相比，不活躍女性患 2 型糖尿病的機率更高。

研究人員能夠確定總體肥胖和中心性肥胖之間的關聯，以及心肺功能（CRF）和運動習慣與 2 型糖尿病之間的負相關關係。經常鍛鍊的老年女性患 2 型糖尿病的機率低於不活躍的女性群體。透過進行適當的運動，可以減少身體肥胖，並可能從降低老年群體中 2 型糖尿病的患病率中受益。

新名詞

肥胖: 由脂肪細胞組成的疏鬆結締組織，脂肪細胞源自脂肪母細胞，其主要作用是將能量以脂肪的形式儲存起來。
CRF（心肺功能）: 指迴圈系統和呼吸系統在持續體力活動期間向骨骼肌提供氧氣的能力。
2型糖尿病 (T2D): 常見的糖尿病型別。在 2 型糖尿病中，身體要麼產生的胰島素不足，要麼細胞對胰島素不敏感。

課程相關性

糖尿病患病率和血糖控制不良的分析: 代謝控制；這透過研究物件中胰島素抵抗和炎症的降低來衡量。; 生化測量方法

參考文獻

Bassett MT. 糖尿病是一種流行病。美國公共衛生雜誌。2005;95:1496
Mokdad AH, Ford ES, Bowman BA. 等人。肥胖、糖尿病和肥胖相關健康風險因素的患病率，2001 年。JAMA。2003;289:76-79
Sullivan PW, Morrato EH, Ghushchyan V, Wyatt H, Hill JO。肥胖、缺乏運動以及美國 2000-2002 年糖尿病和糖尿病相關心血管合併症的患病率。糖尿病護理。2005;28:1599-1603
Nasri F. 老年人糖尿病。在：(編) Freitas EV. 等人。老年病學和老年醫學專著。Guanabara Koogan。2002:496-501
Elaine Marieb，解剖學與生理學第 3 版。麥格勞-希爾，2007 年
Nelson，David L. 和 Cox，Micheal M. Lehninger 生物化學原理，第 4 版。紐約：W. H. Freeman and Company，2005 年。

網站 #2

胰島素分泌位置 http://www.clarian.org/ADAM/doc/graphics/images/en/19200.jpg

概覽

在全身，它調節血糖水平，增加肝糖原的儲存，並促進身體細胞攝取葡萄糖。蛋白水解去除訊號序列並形成三個二硫鍵，生成胰島素原，儲存在胰腺 β 細胞的分泌顆粒中。當血糖升高觸發胰島素分泌時，胰島素原被特定的蛋白酶轉化為活性胰島素，這些蛋白酶切割兩個肽鍵形成成熟的胰島素分子。

胰島素從前體到成熟的過程

[1]

胰島素的作用是促進過量的血糖轉化為兩種儲存形式。

糖原（在肝臟和肌肉中）和三醯甘油（在脂肪組織中）。

[2]

參考文獻

Elaine Marieb，解剖學與生理學第 3 版。麥格勞-希爾，2007 年: Nelson，David L. 和 Cox，Micheal M. Lehninger 生物化學原理，第 4 版。紐約：W. H. Freeman and Company，2005 年。

網站 #3

力量訓練改善了患有 2 型糖尿病的西班牙裔老年人的肌肉質量和胰島素敏感性

http://www.medsci.org/v04p0019.htm

概述

2 型糖尿病是一種慢性病，其特徵是高血糖以及碳水化合物、脂肪和蛋白質代謝紊亂。飲食、運動和減重是糖尿病管理的基石，以改善血糖控制，減少肌肉消耗和死亡率。需要針對性的干預措施，以改善高危人群（如西班牙裔老年人）的長期糖尿病控制，因為這些人中糖尿病和血糖控制不良的患病率很高。: 炎症反應與胰島素抵抗的多種代謝指標相關。我們測量了 CRP，一種低度全身炎症的全身標誌物。最近研究表明，十個月的有氧運動降低了老年受試者的 CRP 水平，而有氧運動訓練與飲食干預相結合降低了糖尿病男性的 CRP 水平。我們在本研究中觀察到的 CRP 水平下降表明，糖尿病炎症狀態的降低可能是導致胰島素敏感性提高和代謝控制改善的重要因素。此外，由於脂聯素具有抗炎作用，並且我們發現這種脂肪因子顯著增加，因此炎症的降低可能與這種增加有關。; 總之，本研究的結果表明，16 周的力量訓練可以改善肌肉質量、骨骼肌纖維肥大，並伴隨已知有助於全身胰島素敏感性的生化標誌物的變化；即 HOMA-IR 降低、脂聯素水平升高以及 FFA 和 CRP 水平降低。需要進一步研究來確定與這些關係相關的機制。然而，這些資料表明，力量訓練是一種值得考慮作為糖尿病高危人群標準治療的輔助手段的運動方式。

新名詞

2型糖尿病: 一種慢性病，其特徵是高血糖以及碳水化合物、脂肪和蛋白質代謝紊亂。
肌肉質量: 每單位肌肉質量的最大力量產生，是肌肉功能更好的指標。
脂肪因子: 脂肪細胞響應代謝訊號釋放的可溶性蛋白，並且

參與胰島素抵抗和炎症。

脂聯素水平: 隨著脂肪量的增加而下降，較高水平的血漿脂聯素與

健康個體患 2 型糖尿病風險降低獨立相關。

CRP: 碳反應蛋白
ST: 標準護理組的力量訓練。
CON: 對照組僅標準護理。
FFA: 遊離脂肪酸
HOMA IR: 包括胰島素抵抗的代謝控制（穩態模型評估）。

胰島素調節

Grb14

已經確定了 Grb14 分子接頭和自身磷酸化的胰島素受體 (IR) 之間的相互作用。作為 IR 的相互作用夥伴，Grb14 已在胰島素敏感組織中被鑑定為 IR 催化活性的選擇性抑制劑。在成年雄性 Grb14 敲除 (KO) 小鼠中已經確定了增強的胰島素訊號。然而，研究人員一直不確定這種表型是否是生長發育過程中發生的補償作用的結果。因此，為了確定 Grb14 的確切生理作用，在原代培養的肝細胞中使用了小干擾 RNA (siRNA)。Grb14 敲除導致胰島素訊號通路改善。然而，來自另一個 RNA 序列的結果表明，這些觀察結果不可能是 siRNA 非特異性作用的結果。由此產生的 Grb14 消耗表明，除了作為 IR 催化抑制劑的功能外，Grb14 還具有第二種作用。實驗結果表明，在對其表達水平進行急性調節時，Grb14 的主要作用更遠端。

Grb14 的假定抑制作用得到了 Grb14 消耗的肝細胞中 Akt 磷酸化持續增加的支援。觀察到這種情況是直接響應胰島素刺激發生的。Akt 底物的磷酸化增加導致下游激酶增加，伴隨著 Grb14 胰島素刺激反應。還發現 Grb14 敲除減少了胰島素的影響。具體來說，觀察到 Grb14 降低了 SREBP-1c、Insig1、GK 和 FAS 的表達，此外還抑制了糖原合成。

文章連結

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18339716?ordinalpos=157&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVDocSum

突觸結合蛋白

突觸結合蛋白-7 (Synaptotagmin-7) 突變小鼠已被證實經歷胰島素分泌減少，這反過來導致更高的葡萄糖耐受性。胰島素分泌減少被認為是胰島素含有顆粒胞吐中 Ca²⁺ 缺陷的結果，因為在導致 [Ca²⁺]_I 增加的步驟或外周胰島素敏感性中沒有觀察到異常。這些觀察結果也支援突觸結合蛋白-7 鈣感測器作為胰島素分泌調節器的能力。

在大腦和外周組織中已鑑定出至少 15 種突觸結合蛋白同種型。然而，突觸結合蛋白-1、-2 和 -9 是唯一已知的快速神經遞質釋放的 Ca²⁺ 感測器。突觸結合蛋白-7 是最常見的 Ca²⁺ 感測器之一，具有不同的親和力，已被證明具有比突觸結合蛋白-1 和 -2 高得多的 Ca²⁺ 親和力，此外還具有胰島素分泌調節能力。與對照組相比，突觸結合蛋白-7 突變小鼠胰島素分泌減少，葡萄糖耐受性受損。

作為一種主要的合成代謝激素，胰島素促進脂質合成，同時抑制脂肪分解。為了支援這種活性，發現突觸結合蛋白-7 突變小鼠的血漿胰島素水平較低，經歷了顯著的體脂含量降低。此外，已證明外源性胰島素給藥在突觸結合蛋白-7 突變小鼠中比對照組更有效地抑制血漿葡萄糖。據推測，在正常情況下，在高胰島素敏感性的情況下，低水平的胰島素足以維持血糖穩態。

發現突觸結合蛋白-7 突變小鼠從出生起就胰島素水平較低。研究表明，這些小鼠的肝臟胰島素受體 mRNA 調節增加。這意味著對胰島素敏感性的適應。此外，突觸結合蛋白-7 小鼠的葡萄糖不耐受被認為是 β 細胞胰島素分泌功能障礙的結果，而不是外周胰島素抵抗。

文章連結

http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pubmed&pubmedid=18308938#id2619994

參考文獻

Nasri F. 糖尿病老年人。在 (ed.) Freitas EV. 等人。老年醫學和老年學專著。Guanabara Koogan。2002, 496-501: Elaine Marieb，解剖學與生理學第 3 版。麥格勞-希爾，2007 年; Nelson，David L. 和 Cox，Micheal M. Lehninger 生物化學原理，第 4 版。紐約：W. H. Freeman and Company，2005 年。

進一步閱讀

早髮型 1 型糖尿病的原因：邁向資料驅動的環境方法

實驗醫學雜誌，第 205 卷，第 13 號