代謝組學/代謝物/脂類
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脂類研究雜誌，第 43 卷，1809-1817，2002 年 11 月
審稿人：Monique Harris
- 上圖是 2 型糖尿病藥物羅格列酮的兩種方向顯示。
- 本文的主要焦點是觀察 2 型糖尿病藥物羅格列酮對肝臟及其結構脂質代謝組學的影響。過氧化物酶體增殖物啟用受體 γ 或 PPARγ 被專門觀察以瞭解其過程的變化。實驗階段是在患有 2 型糖尿病和肥胖的雄性小鼠身上進行的。
- 高脂血症
- 一種高膽固醇和高血甘油三酯的疾病，透過家族遺傳。（來源：http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/000396.htm)
- 脂肪生成
- 脂肪的產生，無論是脂肪變性還是脂肪浸潤；也適用於正常的脂肪沉積或碳水化合物或蛋白質轉化為脂肪。（來源：http://www.mondofacto.com/facts/dictionary?adipogenesis)
- 肝毒性
- 由化學物質（藥物或實驗室測試）造成的肝損傷。（來源：http://en.wikipedia.org/wiki/Hepatotoxicity)
- 脂肪肝
- 脂肪肝。（來源：http://emedicine.medscape.com/article/175472-overview)
- 高胰島素血癥
- 血液中存在過量的胰島素。（來源：http://dictionary.reference.com/browse/hyperinsulinemia)
- 腹股溝
- 與腹股溝區域或腹部最低側區域相關的或位於其中的。（來源：http://www.merriam-webster.com/dictionary/inguinal)
- 高血糖症
- 血液中葡萄糖含量異常升高。（來源：http://medical-dictionary.thefreedictionary.com/hyperglycemia)
- 脂肪生成
- 是將葡萄糖等簡單糖類轉化為脂肪酸的過程。（來源：http://en.wikipedia.org/wiki/Lipogenesis)
- 調節
- 調整或適應一定的比例；調節或緩和。（來源：http://www.thefreedictionary.com/modulate)
- 縮醛磷脂
- 一組基於甘油的磷脂，其中一個脂肪酸基團被脂肪醛基團取代。（來源：http://www.answers.com/topic/plasmalogen)
- 對結構脂質代謝組學的定量和綜合分析被用於瞭解 2 型糖尿病藥物羅格列酮對肝臟代謝的影響。噻唑烷二酮類 (TZDs) 是有效的治療劑，已被證明在齧齒動物模型和人類中成功治療 2 型糖尿病。TZDs 包括曲格列酮、吡格列酮和羅格列酮。過氧化物酶體增殖物啟用受體 γ 或 PPARγ 據說是對 TZDs 高度敏感的，並且在啟用後，據說是為了改善胰島素敏感性。
- 然而，TZD 的使用伴隨著組織中脂肪生成和脂質積累的增加。關於迴圈脂質濃度的益處是否可以與包括肝臟脂質積累在內的代謝副作用分開存在疑問。對於使用的小鼠，一些小鼠具有糖尿病肥胖基因，導致早發性肥胖，進而導致進行性更嚴重的胰島素抵抗。TZD 治療對肝臟代謝進行了研究，羅格列酮在早期研究中比曲格列酮更有效的抗糖尿病 TZD。
- 研究表明，羅格列酮和推定的 PPARγ 對脂質代謝有關鍵靶點。實驗中使用了兩組小鼠，一組對照組和一組實驗組。小鼠是紐西蘭肥胖 (NZO/HILt) 和非肥胖非糖尿病 (NON/LT) 品系雜交產生的。它們被餵養 4 周，然後進行安樂死，此時收集血液、心臟組織、肝臟組織和腹股溝脂肪，稱重並冷凍以備分析。
- 基因表達資料是透過使用系統軟體測量每個 PCR 反應的熒光強度獲得的，並在 EXCEL® 中進行分析。從血漿和組織中提取脂類，並製備薄層色譜以進行分析。此外，收集脂肪酸甲酯，並使用氣相色譜儀進行毛細管氣相色譜。使用 Lipomic Surveyor™ 軟體系統視覺化定量資料，該系統建立了對照組和處理組之間差異的熱圖。熱圖透過亮度顯示羅格列酮治療組小鼠中每種代謝物的增加量相對於對照組小鼠的增加量。
- 在羅格列酮治療 4 周後，糖尿病性高血糖完全逆轉。該逆轉還伴隨血漿中胰島素、瘦素、甘油三酯和膽固醇濃度的下降。羅格列酮治療組小鼠比對照組小鼠體重增加更多，尤其是在腹股溝脂肪、心臟和肝臟區域。肝臟脂質代謝結果包括甘油三酯的大量積累和正常肝臟-血漿脂質交換的抑制。心臟脂質代謝結果包括 n-7 脂肪酸生物合成的增加以及血漿中甘油三酯和遊離脂肪酸濃度的增加。羅格列酮治療組小鼠的心臟中心磷脂顯著富集，但縮醛磷脂的濃度較低。這與治療組小鼠心臟內過氧化物酶體脂質合成減少相一致。脂肪組織脂質代謝結果包括甘油三酯含量的減少但脂肪酸的增加。治療組小鼠中 n-7 和 n-3 脂肪酸積累，而 n-9 脂肪酸耗竭。縮醛磷脂在腹股溝脂肪磷脂中因治療而耗竭。
- 總體而言，羅格列酮治療通常伴隨著體重增加。脂肪酸合成增加，以及與脂肪生成和脂肪酸合成相關的基因表達上調。棕櫚油酸是肝臟和脂肪組織中脂肪酸合成增加的良好指標。羅格列酮，一種 PPARγ 激動劑，對過氧化物酶體中的脂質生物合成具有抑制作用。它透過破壞肝臟脂質向血漿的動員而誘導高脂血症，並誘導從頭脂肪酸合成。減少過氧化物酶體內合成的脂質的生物合成，並對心臟心磷脂和遊離脂肪酸代謝產生重大影響。最後，它對脂質代謝發揮組織特異性作用。
- 假設實驗中使用的老鼠可能存在潛在的缺陷，使其對 TZDs 的脂肪變性誘導作用敏感。總體而言，應該注意的是，小鼠的代謝與人類脂質代謝有很大不同，需要對直接應用進行測試。
- 代謝組學範圍的影響是一個很容易與代謝課程相關聯的主題。本文提到了受影響的一些途徑，可以進一步研究以瞭解 2 型糖尿病藥物羅格列酮的完整參與。一條途徑是電子傳遞鏈。眾所周知，心磷脂的組成和含量對電子傳遞的效率很重要。心磷脂增加會提高電子傳遞效率並減少電子洩漏。此外，還研究了兩種主要的脂質結構，它們是在過氧化物酶體內產生的，這些脂肪酸以及血漿脂質參與二羥基丙酮磷酸生物合成途徑。最後，該研究考察了透過磷脂酶 C 途徑將富含多不飽和脂肪酸的磷脂轉化為三醯甘油。