生物化學原理/糖異生和糖原合成

糖異生

糖異生途徑，包含關鍵分子和酶。許多步驟與糖酵解中的步驟相反。

糖異生（簡稱GNG）是一條代謝途徑，透過該途徑可以從非碳水化合物碳底物（如乳酸、甘油和生糖氨基酸）生成葡萄糖。它是人類和其他許多動物維持血糖水平不至於過低（低血糖）的兩種主要機制之一。維持血糖水平的另一種方式是透過糖原降解（糖原分解）。糖異生是一個普遍存在的過程，存在於植物、動物、真菌、細菌和其他微生物中。在動物中，糖異生主要發生在肝臟中，在較小程度上發生在腎臟皮質中。此過程發生在禁食、飢餓、低碳水化合物飲食或劇烈運動期間，並且是高度吸能的。例如，從磷酸烯醇丙酮酸到葡萄糖-6-磷酸的途徑需要 6 個 ATP 分子。糖異生通常與酮症相關。糖異生也是治療 II 型糖尿病的目標，如二甲雙胍，它抑制葡萄糖形成並刺激細胞對葡萄糖的攝取。

乳酸被運回肝臟，在那裡它透過使用乳酸脫氫酶的科裡迴圈被轉化為丙酮酸。丙酮酸是糖異生途徑的第一個指定底物，然後可以用來生成葡萄糖。所有檸檬酸迴圈中間體，透過轉化為草醯乙酸，除賴氨酸或亮氨酸以外的氨基酸，以及甘油也可以作為糖異生的底物。氨基酸的轉氨或脫氨有助於它們的碳骨架直接進入迴圈（作為丙酮酸或草醯乙酸），或間接地透過檸檬酸迴圈進入迴圈。脂肪酸是否可以轉化為動物體內的葡萄糖一直是生物化學中的一個長期問題。已知奇數鏈脂肪酸可以氧化產生丙醯輔酶 A，它是琥珀醯輔酶 A 的前體，琥珀醯輔酶 A 可以轉化為丙酮酸並進入糖異生。在植物中，更確切地說，在幼苗中，乙醛酸迴圈可用於將脂肪酸（乙酸鹽）轉化為生物體的主要碳源。乙醛酸迴圈產生可以進入糖異生的四碳二羧酸。1995 年，研究人員在線蟲中發現了乙醛酸迴圈。此外，乙醛酸酶類，蘋果酸合酶和異檸檬酸裂解酶已在動物組織中被發現。編碼蘋果酸合酶基因的基因已在其他[後生動物]中被發現，包括節肢動物、棘皮動物，甚至一些脊椎動物。被發現擁有這些基因的哺乳動物包括單孔目動物（鴨嘴獸）和有袋目動物（負鼠），但不包括胎盤哺乳動物。異檸檬酸裂解酶基因僅在線蟲中被發現，在線蟲中，很明顯它們起源於來自細菌的水平基因轉移。人類中是否存在乙醛酸迴圈尚未確定，並且普遍認為脂肪酸不能直接轉化為人類中的葡萄糖。然而，已發現當碳-14 供應在脂肪酸中時，它最終會出現在葡萄糖中。儘管有這些發現，但認為來自脂肪酸氧化的 2 碳乙醯輔酶 A 不會透過檸檬酸迴圈產生葡萄糖的淨產量。然而，有可能在其他途徑透過其他碳源，葡萄糖可以從乙醯輔酶 A 合成。事實上，已知酮體，尤其是 β-羥丁酸，可以至少少量轉化為葡萄糖（β-羥丁酸轉化為乙醯乙酸轉化為丙酮轉化為丙二醇轉化為丙酮酸轉化為葡萄糖）。甘油是三醯甘油分子的組成部分，可以用於糖異生。在人類中，糖異生限於肝臟，在較小程度上限於腎臟。在所有物種中，從丙酮酸和 TCA 迴圈中間體形成草醯乙酸的反應限於線粒體，而將 PEP 轉化為葡萄糖的酶存在於細胞質中。將這兩個部分連線起來的酶，將草醯乙酸轉化為 PEP，PEP 羧激酶，其位置因物種而異：它可以線上粒體內完全存在，在細胞質內完全存在，或均勻分佈在這兩者之間，如人類一樣。PEP 透過專用轉運蛋白穿過線粒體膜的轉運得以完成；然而，草醯乙酸沒有這樣的蛋白質。因此，缺乏線粒體內 PEP 的物種必須將草醯乙酸轉化為蘋果酸或天冬氨酸，從線粒體中輸出，然後轉化回草醯乙酸，以便糖異生能夠繼續進行。

糖異生是一條由 11 個酶催化反應組成的途徑。該途徑可以從線粒體或細胞質開始，具體取決於所使用的底物。許多反應是糖酵解中發現的可逆步驟。

糖異生從線粒體開始，透過丙酮酸的羧化生成草醯乙酸。該反應還需要一個 ATP 分子，並由丙酮酸羧化酶催化。該酶被乙醯輔酶 A（在肝臟的 β-氧化中產生）的高水平刺激，並被 ADP 的高水平抑制。草醯乙酸使用 NADH 還原為蘋果酸，這是從線粒體中運輸出去的必要步驟。

蘋果酸使用 NAD+ 在細胞質中氧化為草醯乙酸，糖異生的其餘步驟發生在那裡。

草醯乙酸被脫羧和磷酸化，透過磷酸烯醇丙酮酸羧激酶產生磷酸烯醇丙酮酸。在這個反應中，一個 GTP 分子被水解成 GDP。反應的後續步驟與糖酵解的逆過程相同。然而，果糖-1,6-二磷酸酶將果糖-1,6-二磷酸轉化為果糖 6-磷酸，需要一個水分子並釋放一個磷酸鹽。這也是糖異生的限速步驟。

葡萄糖-6-磷酸透過磷酸葡萄糖異構酶從果糖 6-磷酸形成。葡萄糖-6-磷酸可以用於其他代謝途徑或被脫磷酸化成遊離葡萄糖。雖然遊離葡萄糖可以輕鬆地擴散進出細胞，但磷酸化形式（葡萄糖-6-磷酸）被鎖在細胞中，這是一種機制，透過該機制細胞控制細胞內葡萄糖水平。

糖異生的最後一步，葡萄糖的形成，發生在內質網的腔內，在那裡葡萄糖-6-磷酸被葡萄糖-6-磷酸酶水解生成葡萄糖。葡萄糖透過位於內質網膜上的葡萄糖轉運蛋白被轉運到細胞質中。

雖然糖異生中的大多數步驟是糖酵解中發現的步驟的逆反應，但三個受調節的並且強烈吸能的反應被替換為動力學上更有利的反應。糖酵解的己糖激酶/葡萄糖激酶、磷酸果糖激酶和丙酮酸激酶被葡萄糖-6-磷酸酶、果糖-1,6-二磷酸酶和 PEP 羧激酶取代。這種互惠控制系統允許糖酵解和糖異生相互抑制，並防止形成無用迴圈。糖異生的大多數負責酶存在於細胞質中；例外是線粒體丙酮酸羧化酶，以及在動物中，磷酸烯醇丙酮酸羧激酶。後者以存在於線粒體和細胞質中的同工酶的形式存在。糖異生的速率最終由關鍵酶果糖-1,6-二磷酸酶的作用控制，該酶也透過 cAMP 及其磷酸化作用被訊號轉導調節。大多數調節糖異生途徑活性的因素透過抑制關鍵酶的活性或表達來實現。然而，乙醯輔酶 A 和檸檬酸分別啟用糖異生酶（丙酮酸羧化酶和果糖-1,6-二磷酸酶）。由於迴圈的互惠控制，乙醯輔酶 A 和檸檬酸在丙酮酸激酶的活性中也起抑制作用。

	NAD+   NADH             + H+ 乳酸- 脫氫酶		HCO3− ATP     ADP + Pi 丙酮酸- 羧化酶		GTP     GDP           +CO2 PEPCK
L-乳酸		丙酮酸		草醯乙酸		磷酸烯醇丙酮酸

	+H2O 烯醇化酶		磷酸- 甘油酸- 變位酶		ATP     ADP 磷酸- 甘油酸- 激酶
磷酸烯醇丙酮酸		D-2-磷酸甘油酸		D-3-磷酸甘油酸		D-1,3-二磷酸甘油酸

	NADH   NAD+ +H+        + Pi 甘油醛-3-磷酸脫氫酶		三碳- 磷酸- 異構酶		果糖-1,6-二磷酸醛縮酶
D-1,3-二磷酸甘油酸		D-甘油- 醛- 3-磷酸		二羥基- 丙酮- 磷酸		β-D-果糖-1,6-二磷酸

	H2O     Pi 果糖-1,6-二磷酸酶		葡萄糖-6-磷酸異構酶		H2O     Pi 葡萄糖-6-磷酸酶
β-D-果糖-1,6-二磷酸		β-D-果糖-6-磷酸		α-D-葡萄糖-6-磷酸		α-D-葡萄糖

丙酮酸羧化酶

在糖異生過程中，丙酮酸羧化酶是該途徑中第一個從丙酮酸合成磷酸烯醇式丙酮酸（PEP）的酶。丙酮酸羧化酶線上粒體基質中起作用，利用一個ATP分子水解產生的能量將丙酮酸轉化為草醯乙酸（OAA）。在下一步中，OAA 被脫羧並同時磷酸化，該過程由細胞質或線粒體中兩種磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶 (PEPCK) 同工酶之一催化，以產生 PEP。在正常的糖異生條件下，OAA 透過線粒體 PEPCK 轉化為 PEP；生成的 PEP 然後透過檸檬酸迴圈載體系統從線粒體中轉運出去，並被細胞質糖異生酶轉化為葡萄糖。然而，在飢餓狀態下，當細胞質 NADH 濃度低而線粒體 NADH 水平高時，草醯乙酸可以用作還原當量穿梭體。因此，OAA 透過線粒體蘋果酸脫氫酶 (MDH) 轉化為蘋果酸。出口到細胞質後，蘋果酸被轉化回 OAA，伴隨 NAD+ 的還原；OAA 隨後轉化為 PEP，與轉運的還原當量 NADH 一起，可用於細胞質中的糖異生。肝臟和腎皮質中 PC 活性水平很高，以及其他糖異生酶（包括 PEPCK、果糖-1,6-二磷酸酶和葡萄糖-6-磷酸酶）活性很高，表明 PC 的主要作用是在這些器官中參與糖異生。在禁食或飢餓期間，當內源性葡萄糖需要某些組織（大腦、白細胞和腎髓質）時，PC 和其他糖異生酶的表達會升高。在大鼠和小鼠中，營養狀況的改變已被證明會影響肝臟 PC 的活性。禁食促進肝臟葡萄糖生成，這種生成由丙酮酸通量增加維持，並且 PC 活性和蛋白質濃度增加；糖尿病透過提高底物的攝取並增加肝臟 PC 中的通量，同樣會增加小鼠和大鼠的糖異生。與其他糖異生酶類似，PC 受胰高血糖素和糖皮質激素的正向調節，而受胰島素的負向調節。進一步支援 PC 在糖異生中的關鍵作用的是，在奶牛中，它們在足夠的營養水平下具有己糖吸收能力，PC 和相關的糖異生酶 PEPCK 在過渡到泌乳期間顯著升高，以支援乳汁生產中乳糖的合成。除了 PC 在糖異生中的作用外，PC 還為三羧酸迴圈 (TCA) 迴圈發揮補充作用（酶催化反應，可以補充 TCA 迴圈中中間體的供應），當中間體被用於不同的生物合成目的時 (對於提供草醯乙酸至關重要)。

磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶 (PEPCK)

磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶 (PEPCK) 是一種裂合酶家族中的酶，用於糖異生代謝途徑。它將草醯乙酸轉化為磷酸烯醇式丙酮酸和二氧化碳。它以兩種形式存在，細胞質形式和線粒體形式。研究表明，PEPCK 催化糖異生的限速步驟，糖異生是合成葡萄糖的過程。因此，該酶被認為在葡萄糖穩態中至關重要，這一點可以透過實驗室小鼠的實驗得到證明，這些小鼠由於 PEPCK 過表達而患上了 2 型糖尿病。最近的一項研究表明，PEPCK 在糖異生中發揮的作用可能是透過檸檬酸迴圈介導的，檸檬酸迴圈的活性與 PEPCK 的丰度直接相關。發現 PEPCK 水平本身與小鼠肝臟中的糖異生沒有高度相關性，正如以前的研究表明的那樣。因此，PEPCK 在糖異生中的作用可能比以前認為的更復雜，並且涉及更多因素。

葡萄糖-6-磷酸異構酶

該基因屬於 GPI 家族，其成員編碼參與能量途徑的多功能磷酸葡萄糖異構酶蛋白。該基因編碼的蛋白質是一種二聚體酶，催化葡萄糖-6-磷酸和果糖-6-磷酸的可逆異構化。

葡萄糖 6-磷酸 <=> 果糖 6-磷酸

該蛋白質在細胞內部和外部具有不同的功能。在細胞質中，該蛋白質參與糖酵解和糖異生，而在細胞外，它充當脊髓和感覺神經元的營養因子。相同的蛋白質也由癌細胞分泌，在那裡它被稱為自分泌運動因子，並刺激轉移。該基因的缺陷是導致非球形紅細胞溶血性貧血的原因，嚴重的酶缺乏症可能與胎兒水腫、新生兒死亡和神經損傷有關。

什麼是科裡迴圈？

科裡迴圈

科裡迴圈，以其發現者卡爾·科裡和格蒂·科裡命名，指的是肌肉中由無氧糖酵解產生的乳酸轉移到肝臟並轉化為葡萄糖的代謝途徑，然後葡萄糖返回肌肉並再次轉化為乳酸。肌肉活動需要能量，這種能量由骨骼肌中糖原的分解提供。糖原分解（稱為糖原分解）釋放葡萄糖的形式為葡萄糖-6-磷酸 (G-6-P)。G-6-P 容易被糖酵解消耗，糖酵解過程為肌肉細胞提供 ATP 作為能量來源。在肌肉活動期間，ATP 的儲存需要不斷補充。當氧氣供應充足時，這種能量來自將糖酵解的產物之一丙酮酸送入克雷布斯迴圈。當氧氣供應不足時，通常發生在劇烈的肌肉活動期間，能量必須透過無氧呼吸釋放。無氧呼吸透過乳酸脫氫酶將丙酮酸轉化為乳酸。最重要的是，發酵再生了 NAD+，保持了 NAD+ 的濃度，以便可以發生額外的糖酵解反應。有關詳細資訊，請參閱糖酵解和發酵的主要文章。乳酸透過無氧發酵產生，而不是在肌肉細胞內積累，而是被肝臟吸收。這啟動了科裡迴圈的另一半。在肝臟中，發生糖異生。從直觀的角度來看，糖異生透過將乳酸首先轉化為丙酮酸，然後最終轉化回葡萄糖，逆轉了糖酵解和發酵。葡萄糖然後透過血液供應給肌肉；它已經準備好被送入進一步的糖酵解反應。如果肌肉活動停止，則葡萄糖用於透過糖原合成來補充糖原的供應。總的來說，迴圈的糖酵解部分產生 2 個 ATP 分子，而糖異生部分消耗 6 個 ATP 分子。迴圈的每一次迭代都必須透過淨消耗 4 個 ATP 分子來維持。因此，該迴圈不能無限期地持續下去。ATP 分子的密集消耗表明，科裡迴圈將代謝負擔從肌肉轉移到肝臟。該迴圈的重要性基於在無氧條件下防止肌肉中乳酸酸中毒。但是，通常在這種情況發生之前，乳酸會從肌肉中移出並進入肝臟。該迴圈在肌肉活動期間產生 ATP（能量來源）中也很重要。科裡迴圈在肌肉活動停止時執行得更有效。這使得氧債能夠得到償還，從而使克雷布斯迴圈和電子傳遞鏈能夠以最高效率產生能量。

糖原合成

糖原合成是糖原合成的過程，其中葡萄糖分子被新增到糖原鏈中以進行儲存。該過程在科裡迴圈後的休息期間在肝臟中被啟用，並且還被胰島素啟用以響應高葡萄糖水平，例如在含有碳水化合物的膳食後。

糖原合成的步驟

UDP-葡萄糖

葡萄糖在葡萄糖激酶或己糖激酶的作用下轉化為葡萄糖-6-磷酸。**葡萄糖-6-磷酸在磷酸葡萄糖變位酶的作用下轉化為葡萄糖-1-磷酸，並經過一個必需的中間步驟，即葡萄糖-1,6-二磷酸。** 磷酸葡萄糖變位酶 (EC 5.4.2.2) 是一種酶，它在正向反應中將葡萄糖單體上的磷酸基團從 1' 位轉移到 6' 位，或在反向反應中將磷酸基團從 6' 位轉移到 1' 位。具體來說，它促進葡萄糖 1-磷酸和葡萄糖 6-磷酸的相互轉化。當存在高濃度的葡萄糖-6-磷酸時，磷酸葡萄糖變位酶也會以相反的方式起作用。在這種情況下，是 1 號碳被磷酸化，而 6 號碳被去磷酸化。生成的葡萄糖-1-磷酸然後透過一些中間步驟轉化為 UDP-葡萄糖。如果被胰島素啟用，糖原合成酶將繼續從 UDP-葡萄糖複合物中剪下葡萄糖，並將其新增到糖原分子中。

葡萄糖-1-磷酸在尿苷轉移酶 (也稱為 UDP-葡萄糖焦磷酸化酶) 的作用下轉化為 UDP-葡萄糖，並形成焦磷酸，焦磷酸被焦磷酸酶水解為 2 個 Pi 分子。

UTP-葡萄糖-1-磷酸尿苷轉移酶，也稱為葡萄糖-1-磷酸尿苷轉移酶 (或 UDP-葡萄糖焦磷酸化酶)，是一種與糖原生成相關的酶。它從葡萄糖-1-磷酸和 UTP 合成 UDP-葡萄糖，即：

葡萄糖-1-磷酸 + UTP -- UDP-葡萄糖 + 焦磷酸

糖原結構

控制和調節

糖原合成酶將葡萄糖分子組裝成一條鏈，糖原合成酶必須作用於預先存在的糖原引物或糖原蛋白 (形成引物的小蛋白)。連線葡萄糖單元的機制是糖原合成酶與 UDPG 結合，導致它分解為一個鎓離子，在糖原分解中也會形成。這種鎓離子可以很容易地新增到糖原鏈 4 端的葡萄糖基殘基的 4-羥基上。分支是由分支酶 (也稱為澱粉-α(1:4)->α(1:6) 轉糖基酶) 形成的，它將鏈的末端透過 α-1:6 糖苷鍵轉移到更早的部分，形成分支，這些分支透過新增更多 α-1:4 糖苷單元進一步生長。

糖原生成對激素控制有反應。主要的控制方式之一是糖原合成酶和糖原磷酸化酶的不同磷酸化。這由受激素活性控制的酶調節，而激素活性又受許多因素調節。因此，與變構調節系統相比，存在許多不同的效應器。

腎上腺素 (腎上腺素)

糖原磷酸化酶被磷酸化啟用，而糖原合成酶被抑制。糖原磷酸化酶被酶磷酸化酶激酶從其活性較低的 b 型轉化為活性 a 型。後者被蛋白激酶 A 啟用，被磷蛋白磷酸酶-1 失活。蛋白激酶 A 本身被激素腎上腺素啟用。腎上腺素與啟用腺苷酸環化酶的受體蛋白結合。後者導致 ATP 生成環狀 AMP；兩個環狀 AMP 分子與蛋白激酶 A 的調節亞基結合，使其啟用，從而允許蛋白激酶 A 的催化亞基從組裝中分離出來，並磷酸化其他蛋白質。回到糖原磷酸化酶，活性較低的型 (b) 本身可以在沒有構象變化的情況下被啟用。5'AMP 作為變構啟用劑，而 ATP 作為抑制劑，如前所述的磷酸果糖激酶控制，有助於改變流量速率以響應能量需求。腎上腺素不僅啟用糖原磷酸化酶，而且抑制糖原合成酶。這放大了啟用糖原磷酸化酶的效果。這種抑制作用是透過類似的機制實現的，因為蛋白激酶 A 磷酸化該酶，從而降低了活性。這被稱為協調的相互控制。有關糖原生成調節的更多資訊，請參考糖酵解。

胰島素

胰島素對腎上腺素有拮抗作用。當胰島素結合到 G 蛋白偶聯受體上時，G 蛋白中 GDP 的 α 亞基轉變為 GTP 並與抑制性 β 和 γ 亞基分離。α 亞基與腺苷酸環化酶結合以抑制其活性。結果，產生的 cAMP 較少，因此產生的蛋白激酶 A 較少。因此，蛋白激酶 A 的目標之一，糖原合成酶，將處於非磷酸化狀態，這是糖原合成酶的活性狀態。活性糖原合成酶可以在飽餐後降低血糖水平。

鈣離子

鈣離子或環狀 AMP (cAMP) 作為第二信使。這是一個負控制的例子。鈣離子啟用磷酸化酶激酶。這啟用糖原磷酸化酶並抑制糖原合成酶。

糖原分支酶

糖原分支酶是一種參與將葡萄糖轉化為糖原的酶。它在生長的糖原分子中新增分支。糖原是由大量葡萄糖單元連線在一起的支鏈聚合物。該結構基於葡萄糖單元鏈，每對單元的 1 號碳原子和 4 號碳原子之間有連線 (α 1, 4 連線)。這些連線由酶糖原合成酶催化。每 10 到 14 個葡萄糖單元，就會出現一個帶有額外葡萄糖單元鏈的側支。側鏈連線到葡萄糖單元的 6 號碳原子，連線被稱為 α-1,6 糖苷鍵。為了形成這種連線，使用了另一種被稱為分支酶的酶。分支酶將七個葡萄糖單元的鏈連線到葡萄糖單元的第六個碳原子，通常位於糖原分子的內部位置。

這種酶屬於轉移酶家族，更具體地說，是那些轉移己糖 (己糖轉移酶) 的糖基轉移酶。該酶類別的系統名稱是 1,4-α-D-葡聚糖：1,4-α-D-葡聚糖 6-α-D-(1,4-α-D-葡聚糖)-轉移酶。其他常用名稱包括分支酶、澱粉-(1,4→1,6)-轉糖基酶、Q 酶、α-葡聚糖-分支糖基轉移酶、澱粉酶異構酶、酶分支因子、分支糖基轉移酶、酶 Q、葡聚糖轉糖基酶、1,4-α-葡聚糖分支酶、植物分支酶、α-1,4-葡聚糖：α-1,4-葡聚糖-6-糖基轉移酶和澱粉分支酶。這種酶參與澱粉和蔗糖的代謝。

葡萄糖的轉運

葡萄糖是大多數細胞代謝的必需底物。由於葡萄糖是極性分子，因此透過生物膜的轉運需要特定的轉運蛋白。

**主動轉運 - 共轉運蛋白** 葡萄糖透過腸道和腎臟上皮細胞的頂端膜的轉運取決於次級主動 Na+/葡萄糖同向轉運蛋白 SGLT-1 和 SGLT-2 的存在，它們利用 Na+ 離子沿其電化學梯度共轉運提供的能量，將葡萄糖濃縮到細胞內。

**被動轉運 - GLUTs** 葡萄糖透過細胞膜的促進擴散由葡萄糖轉運蛋白 (蛋白符號 GLUT，基因符號 SLC2 代表溶質轉運蛋白家族 2) 催化，這些轉運蛋白屬於轉運促進劑超家族 (主要促進劑超家族)，包括有機陰離子和陽離子轉運蛋白、酵母己糖轉運蛋白、植物己糖/質子同向轉運蛋白和細菌糖/質子同向轉運蛋白。此類轉運蛋白的分子運動是透過促進擴散進行的。這使得它們與主動轉運蛋白不同，主動轉運蛋白通常需要 ATP 的存在來驅動它們的轉運機制，並在 ATP/ADP 比例下降過低時停滯。它們不依賴於能量。

結構

GLUTs 是整合膜蛋白，包含 12 個跨膜螺旋，氨基末端和羧基末端都暴露在質膜的胞質側。GLUT 蛋白根據一種交替構象模型轉運葡萄糖和相關己糖，該模型預測轉運蛋白將一個底物結合位點暴露在細胞的外側或內側。葡萄糖與一個位點的結合會引起與轉運相關的構象變化，並將葡萄糖釋放到膜的另一側。內部和外部的葡萄糖結合位點似乎位於跨膜片段 9、10、11 中； 此外，位於第七個跨膜片段的 QLS 基序可能參與轉運底物的選擇和親和力。

**葡萄糖轉運蛋白 1 (或 GLUT1)**，也稱為溶質轉運蛋白家族 2，促進葡萄糖轉運蛋白成員 1 (SLC2A1) 是一種蛋白質，在人類中由 SLC2A1 基因編碼。GLUT1 促進葡萄糖穿過哺乳動物細胞質膜的轉運。GLUT1 的行為類似於米氏酶，包含 12 個跨膜 α 螺旋，每個螺旋包含 20 個氨基酸殘基。螺旋輪分析表明，跨膜 α 螺旋是兩親性的，一側是極性的，另一側是疏水的。這 6 個跨膜 α 螺旋被認為在膜中結合在一起，在中心形成一個極性通道，葡萄糖可以透過該通道穿過，疏水區域位於通道外側，緊鄰膜的脂肪酸尾部。紅細胞的能量產生代謝取決於從血液血漿中不斷供應葡萄糖，其中葡萄糖濃度維持在大約 5mM。葡萄糖透過特定的葡萄糖轉運蛋白透過促進擴散進入紅細胞，其速度比非催化跨膜擴散快約 50,000 倍。紅細胞的葡萄糖轉運蛋白 (稱為 GLUT1，以區別於其他組織中相關的葡萄糖轉運蛋白) 是一種 III 型整合蛋白，具有 12 個疏水片段，每個片段被認為形成一個跨膜螺旋。GLUT1 的詳細結構尚不清楚，但一種合理的模型表明，幾個螺旋的側邊組裝會產生一個由親水殘基襯裡的跨膜通道，當葡萄糖穿過該通道時，可以與葡萄糖形成氫鍵。GLUT1 負責所有細胞維持呼吸所需的低水平基礎葡萄糖攝取。細胞膜中 GLUT1 的表達水平隨著葡萄糖水平的降低而增加，隨著葡萄糖水平的升高而降低。GLUT1 也是維生素 C 以及葡萄糖的主要受體，尤其是在不產生維生素 C 的哺乳動物中，作為適應性的一部分，透過參與維生素 C 回收過程來補償。在能夠產生維生素 C 的哺乳動物中，通常表達 GLUT4 而不是 GLUT1。

葡萄糖轉運蛋白 2 (GLUT2)，也稱為溶質載體家族 2 (促進葡萄糖轉運蛋白)，成員 2 (SLC2A2)，是一種跨膜載體蛋白，可以使葡萄糖被動地穿過細胞膜。它是肝臟和血液之間葡萄糖轉移的主要轉運蛋白，也是腎臟葡萄糖重吸收的主要轉運蛋白。在人類中，這種蛋白質由 SLC2A2 基因編碼。

GLUT2 存在於以下細胞膜中：肝臟 胰腺 β 細胞 下丘腦 小腸的基底外側膜和刷狀緣膜 腎小管細胞的基底外側膜

SLC2A2 基因的缺陷與一種特殊的糖原儲存病相關，稱為範科尼-比克爾綜合徵。哈佛大學醫學院和貝斯以色列女執事醫療中心新生兒和母胎醫學的遺傳學研究人員提出，這會給接受藥物治療的糖尿病孕婦造成問題，因為這些孕婦的葡萄糖水平不受控制，會使胎兒在早期發育的腦、脊髓和心臟中出現神經管和心臟缺陷。然而，儘管缺乏 GLUT2 的適應性是負面的，但重要的是要記住，未經治療的妊娠糖尿病的主要結果似乎會導致嬰兒體型過大，這可能是一種優勢，在健康的 GLUT2 狀態下可以很好地管理。在某些水腫的情況下，包括腦水腫，維持血液迴圈和間隙空間之間糖濃度的調節性滲透平衡至關重要。GLUT2 似乎對滲透調節特別重要，並且可以預防水腫引起的卒中、短暫性腦缺血發作或昏迷，尤其是在血糖濃度高於平均水平時。GLUT2 可以合理地稱為“糖尿病葡萄糖轉運蛋白”或“應激性高血糖葡萄糖轉運蛋白”。

GLUT3 是一種高親和力的 I 型葡萄糖轉運蛋白同種型，主要在神經元中表達，據信是主要的葡萄糖轉運蛋白同種型。它也在胎盤中表達。

葡萄糖轉運蛋白 4 型，也稱為 GLUT4，是一種蛋白質，在人類中由 GLUT4 基因編碼。GLUT4 是存在於脂肪組織和橫紋肌（骨骼肌和心肌）中的胰島素調節葡萄糖轉運蛋白，負責胰島素調節的葡萄糖轉運到細胞內。這種蛋白質僅在肌肉和脂肪細胞中表達，這是身體中對胰島素有反應的兩個主要組織。1988 年，David James 首次提供了這種獨特葡萄糖轉運蛋白的證據。

GLUT4 主要存在於

骨骼肌 心肌 脂肪組織

在沒有胰島素的情況下，GLUT4 會被隔離在肌肉和脂肪細胞內部的囊泡脂質雙層中。胰島素誘導 GLUT4 從細胞內儲存部位轉運到質膜。胰島素與其二聚體形式的胰島素受體結合。受體磷酸化並隨後啟用 IRS-1，IRS-1 又與 PI-3 激酶結合，PI-3 激酶將膜脂質 PIP2 轉換為 PIP3。PIP3 生成 PKB（蛋白激酶 B）的結合位點，以及 PDK1 的結合位點，PDK1 與 PKB 共同定位，可以磷酸化並激活 PKB。一旦磷酸化，PKB 就處於其活性形式並磷酸化 TBC1D4，從而抑制與 TBC1D4 相關的 GTPase 啟用域。對 GTPase 啟用域的抑制使級聯反應中的下一個蛋白質處於其活性形式，並刺激 GLUT4 在質膜上表達。在細胞表面，GLUT4 允許迴圈葡萄糖順濃度梯度被動擴散到肌肉和脂肪細胞中。一旦進入細胞，葡萄糖就會在肝臟中被葡萄糖激酶和在其他組織中被己糖激酶迅速磷酸化形成 6-磷酸葡萄糖，然後進入糖酵解或聚合成糖原。6-磷酸葡萄糖不能擴散回細胞外，這也有助於維持葡萄糖被動進入細胞的濃度梯度。

糖原磷酸化酶及其機制

糖原磷酸化酶是第一個被發現的別構酶。^[7] 這一成就只是 卡爾 和 格蒂·科裡 取得的許多里程碑成就之一。1943 年，在阿達·格林的幫助下，這對夫婦證明了糖原磷酸化酶根據其磷酸化狀態存在於 a 或 b 形式，以及根據 AMP 的存在存在於 R 或 T 狀態。^[8] 糖原磷酸化酶單體是一種大型蛋白質，由 842 個氨基酸組成，在肌肉細胞中的質量為 97.434 kDa。雖然該酶可以以無活性單體或四聚體形式存在，但它以兩個相同亞基的 二聚體 形式具有生物活性。^[9]

糖原磷酸化酶 b 塔狀螺旋的 R 和 T 狀態，分別位於左側和右側。請注意中心塔狀螺旋的相對位置，以及 R 狀態中亞基之間相互作用的增加。PDB3CEH，PDB3E3O

糖原磷酸化酶二聚體具有許多具有生物學意義的區域，包括 催化 位點、糖原結合位點、別構 位點，以及一個可逆磷酸化的絲氨酸殘基。首先，催化位點相對埋藏，距離蛋白質表面和亞基介面 15Å。^[10] 催化位點不易接觸到表面的特點非常重要，因為它使得蛋白質活性極易受到調節，因為小的別構效應可以極大地增加糖原進入該位點的相對通量。

也許最重要的 調節位點 是 Ser14，它是可逆 磷酸化 的位點，非常靠近亞基介面。與磷酸化以及磷酸化酶 b 轉換為磷酸化酶 a 相關的結構變化是最初無序的殘基 10 到 22 排列成 α 螺旋。即使在沒有 AMP 的情況下，這種變化也會使磷酸化酶活性提高高達 25%，並且會進一步增強 AMP 的啟用。^[11]

糖原磷酸化酶肌肉同種型上 AMP 結合的別構位點與 Ser14 一樣，都靠近亞基介面。AMP 在該位點的結合，對應於酶從 T 狀態轉換為 R 狀態的變化，會導致亞基介面處的二級結構發生微小變化，從而導致四級結構發生重大變化。^[7] AMP 結合會使兩個亞基的塔狀螺旋（殘基 262-278）旋轉 50˚，從而透過更大的組織和亞基間相互作用來實現。這種塔狀螺旋的旋轉會導致兩個亞基彼此旋轉 10˚，更重要的是會使阻礙 T 狀態催化位點訪問但不會阻礙 R 狀態訪問的殘基 282-286（280s 環）無序。^[10]

糖原磷酸化酶蛋白質上最後一個，也許是最奇怪的位點是所謂的糖原儲存位點。殘基 397-437 形成這種結構，使蛋白質能夠與糖原鏈共價結合，距離催化位點 30 Å。該位點很可能是該酶在開始切割末端葡萄糖分子之前與糖原顆粒結合的位點。事實上，細胞中 70% 的二聚體磷酸化酶以與糖原顆粒結合的形式存在，而不是自由漂浮的形式。^[12]

在哺乳動物中，糖原磷酸化酶的主要 同工酶 存在於肌肉、肝臟和腦中。腦型在成年腦和胚胎組織中占主導地位，而肝臟型和肌肉型分別在成年肝臟和骨骼肌中占主導地位。^[13]

糖原磷酸化酶的總反應寫成

(α-1,4 糖原鏈)_n + Pi ↔ (α-1,4 糖原鏈)_n-1 + D-葡萄糖-1-磷酸。^[14]

糖原磷酸化酶將 糖原 分解成 葡萄糖 亞基。糖原 中缺少一個 葡萄糖 分子，並且遊離的 葡萄糖 分子以 葡萄糖-1-磷酸 的形式存在。為了用於 代謝，它必須透過 磷酸葡萄糖變位酶 轉換為 葡萄糖-6-磷酸。

雖然該反應在溶液中是可逆的，但在細胞中，該酶僅如上所示在正向方向上起作用，因為無機磷酸的濃度遠高於葡萄糖-1-磷酸的濃度。^[14]

糖原磷酸化酶對糖原的作用

糖原磷酸化酶只能作用於糖原的線性鏈（α1-4 糖苷鍵）。它在距離α1-6 支鏈（在糖原中非常常見）四個殘基的地方就會停止工作。在這種情況下，需要一種去支鏈酶來使該區域的鏈變直。此外，轉移酶將 3 個葡萄糖基殘基從外側支鏈轉移到另一端，然後需要 α1-6 葡萄糖苷酶來斷裂新線性鏈中剩餘的（單個葡萄糖）α1-6 殘基。完成所有這些步驟後，糖原磷酸化酶可以繼續工作。該酶對 α1-4 鏈具有特異性，因為該分子包含一個 30 埃長的裂縫，其半徑與糖原鍊形成的螺旋相同；這可以容納 4-5 個葡萄糖基殘基，但對於支鏈來說太窄了。該裂縫將糖原儲存部位連線到活性催化部位。

糖原磷酸化酶在每個催化部位都含有磷酸吡哆醛（PLP，來源於維生素 B₆）。磷酸吡哆醛與鹼性殘基（在本例中為 Lys680）連線，並共價形成希夫鹼。一旦希夫鹼連線形成，將 PLP 分子固定在活性部位後，PLP 上的磷酸基團就會很容易地向無機磷酸分子提供質子，從而使無機磷酸被形成 α-1,4 糖苷鍵的氧脫質子化。PLP 容易被脫質子化，因為它的負電荷不僅在磷酸基團中穩定，而且在吡啶環中也穩定，因此由 PLP 脫質子化產生的共軛鹼非常穩定。質子化的氧現在代表了一個良好的離去基團，糖原鏈以S_N1方式從末端糖原分離，形成一個在 1 位具有二級碳正離子的葡萄糖分子。最後，脫質子化的無機磷酸充當親核試劑，並與碳正離子結合，形成葡萄糖-1-磷酸和一個縮短了一個葡萄糖分子的糖原鏈。

還有一種涉及半椅式構象中帶正電荷的氧的替代機制。

糖原磷酸化酶的臨床重要性

抑制糖原磷酸化酶已被提出作為治療2 型糖尿病的一種方法。 由於肝臟中的葡萄糖生成已被證明在 2 型糖尿病患者中增加， 抑制肝臟中糖原供應中葡萄糖的釋放似乎是一種有效的方法。人類肝糖原磷酸化酶 (HLGP) 的克隆揭示了一個新的變構結合位點，該位點位於亞基介面附近，在通常用於研究的兔肌肉糖原磷酸化酶 (RMGP) 中不存在。該位點對與 AMP 變構位點相同的抑制劑不敏感， 並且合成模擬葡萄糖結構的新抑制劑取得了最大的成功，因為葡萄糖-6-磷酸是 HLPG 的已知抑制劑，並且穩定了活性較低的 T 狀態。 這些葡萄糖衍生物在抑制 HLPG 方面取得了一些成功，預測的 Ki 值低至 0.016 mM。

糖原磷酸化酶 (PYGM) 的肌肉亞型突變與麥克阿德爾病（糖原累積症 V 型）有關。迄今為止，已鑑定出 65 種以上導致麥克阿德爾病的 PYGM 基因突變。 麥克阿德爾病的症狀包括肌肉無力、肌痛和耐力下降，所有這些都是由於肌肉組織中葡萄糖水平低造成的。

糖原磷酸化酶 (PYGL) 的肝臟亞型突變與赫氏病（糖原累積症 VI 型）有關。 赫氏病通常與輕微症狀有關，這些症狀通常僅限於低血糖，由於殘留的酶活性，有時難以診斷。

糖原磷酸化酶 (PYGLB) 的腦亞型已被提出作為胃癌的生物標誌物。