生物化學原理/細胞內訊號傳導

細胞訊號傳導是控制基本細胞活動和協調細胞行為的複雜通訊系統的一部分。細胞感知和正確響應其微環境的能力是發育、組織修復和免疫以及正常組織穩態的基礎。細胞資訊處理錯誤會導致癌症、自身免疫和糖尿病等疾病。通過了解細胞訊號傳導，可以有效地治療疾病，理論上還可以建立人工組織。傳統的生物學研究集中在研究細胞訊號通路中的各個部分。系統生物學研究幫助我們瞭解細胞訊號網路的底層結構，以及這些網路的變化如何影響資訊的傳遞和流動。這些網路在其組織中是複雜的系統，可能表現出許多湧現的特性，包括雙穩態和超敏性。細胞訊號網路的分析需要實驗和理論方法的結合，包括模擬和建模的開發和分析。

細胞內訊號通路

訊號轉導通路的概述。

在某些情況下，配體與受體結合引起的受體啟用直接與細胞對配體的反應相關聯。例如，神經遞質 GABA 可以啟用作為離子通道一部分的細胞表面受體。GABA 與神經元上的 GABA A 受體結合會開啟受體的一部分，即氯離子選擇性離子通道。GABA A 受體啟用允許帶負電荷的氯離子進入神經元，從而抑制神經元產生動作電位的可能性。但是，對於許多細胞表面受體，配體-受體相互作用並不直接與細胞的反應相關聯。啟用的受體必須首先與細胞內的其他蛋白質相互作用，然後才能產生配體對細胞行為的最終生理效應。通常，在受體啟用後，一系列相互作用的細胞蛋白的行為會發生改變。由受體啟用引起的一系列細胞變化稱為訊號轉導機制或通路。[需要引用] 在 Notch 介導的訊號傳導的情況下，訊號轉導機制可以相對簡單。如圖 2（上圖，左）所示，Notch 的啟用會導致 Notch 蛋白被蛋白酶改變。Notch 蛋白的一部分從細胞表面膜釋放，可以改變細胞核中基因轉錄的模式。這會導致響應細胞產生不同的蛋白質，從而導致細胞行為模式發生改變。細胞訊號傳導研究涉及研究不同細胞型別中受體和受體啟用的訊號通路成分的時空動力學。[需要引用] 圖 3 顯示了一個更復雜的訊號轉導通路。該通路涉及細胞內蛋白質-蛋白質相互作用的變化，這些變化是由外部訊號引起的。許多生長因子與細胞表面的受體結合並刺激細胞進入細胞週期並分裂。這些受體中的幾個是激酶，它們在與配體結合時開始自身磷酸化和其他蛋白質。這種磷酸化可以產生一個不同蛋白質的結合位點，從而誘導蛋白質-蛋白質相互作用。在圖 3 中，配體（稱為表皮生長因子 (EGF)）與受體（稱為 EGFR）結合。這啟用受體自身磷酸化。磷酸化的受體與銜接蛋白 (GRB2) 結合，該蛋白將訊號耦合到進一步的下游訊號過程。例如，啟用的訊號轉導通路之一稱為有絲分裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 通路。該通路中標記為“MAPK”的訊號轉導成分最初被稱為“ERK”，因此該通路被稱為 MAPK/ERK 通路。MAPK 蛋白是一種酶，一種蛋白激酶，可以將磷酸基團連線到靶蛋白，例如轉錄因子 MYC，從而改變基因轉錄，最終改變細胞週期程序。許多細胞蛋白在下游被啟動生長因子受體（如 EGFR）啟用，這些受體啟動此訊號轉導通路。[需要引用] 一些訊號轉導通路根據細胞接收到的訊號量做出不同的反應。例如，hedgehog 蛋白根據 hedgehog 蛋白的存在量啟用不同的基因。[需要引用] 複雜的多分量訊號轉導通路為反饋、訊號放大以及單個細胞內多個訊號和訊號通路之間的相互作用提供了機會。

細胞間通訊

Notch 介導的相鄰細胞之間的旁分泌訊號。

內分泌是指在細胞內起作用的激素。類固醇激素透過細胞內（主要是核）受體起作用，因此被認為是內分泌。相反，肽或蛋白質激素通常透過與存在於細胞表面的受體結合，以內分泌、自分泌或旁分泌的方式起作用。一些肽/蛋白質激素或其異構體也透過不同的機制在細胞內起作用。這些在細胞內具有功能的肽/蛋白質激素也被稱為內分泌。術語“內分泌”被認為是為了代表也具有細胞內作用的肽/蛋白質激素而創造的。細胞內作用產生的生物學效應被稱為內分泌效應，而透過與細胞表面受體結合產生的效應被稱為內分泌、自分泌或旁分泌效應，具體取決於激素的來源。一些肽/蛋白質激素的內分泌效應與其內分泌、自分泌或旁分泌效應相似；然而，這些效應對於其他一些激素來說是不同的。

自分泌訊號傳導是一種訊號傳導形式，其中細胞分泌一種激素或化學信使（稱為自分泌劑），該信使與同一細胞上的自分泌受體結合，導致細胞發生變化。這可以與旁分泌訊號傳導、內分泌訊號傳導或經典內分泌訊號傳導形成對比。自分泌劑的一個例子是單核細胞中的細胞因子白介素-1。當白介素-1 響應外部刺激產生時，它可以與產生它的同一細胞上的細胞表面受體結合。另一個例子發生在活化的 T 細胞淋巴細胞中，即當 T 細胞透過與專業抗原呈遞細胞上的肽：MHC 複合物結合以及 B7：CD28 共刺激訊號而被誘導成熟時。啟用後，“低親和力”IL-2 受體被“高親和力”IL-2 受體取代，該受體由 α、β 和 γ 鏈組成。然後細胞釋放 IL-2，它與自身的新的 IL-2 受體結合，導致自身刺激，最終導致 T 細胞的單克隆群體。這些 T 細胞可以繼續執行效應功能，例如巨噬細胞啟用、B 細胞啟用和細胞介導的細胞毒性。

旁分泌訊號傳導是一種細胞間通訊型別，它透過細胞膜的寡糖、脂質或蛋白質成分傳遞，並且可能影響發射細胞或緊密相鄰的細胞。它發生在具有稱為連線蛋白的跨膜通道的緊密相鄰的細胞之間，這些細胞擁有廣闊的緊密相鄰的質膜。細胞之間的間隙通常只有 2 到 4 奈米。與其他型別的細胞訊號傳導（如旁分泌和內分泌）不同，旁分泌訊號傳導需要參與的兩個細胞之間進行物理接觸。旁分泌訊號傳導已在一些生長因子、細胞因子和趨化因子細胞訊號中被觀察到。

內分泌訊號靶向遠處的細胞。內分泌細胞產生透過血液到達全身的激素。

MAPK/ERK 通路的主要組成部分。“P”代表磷酸鹽，它傳達訊號。頂部，表皮生長因子 (EGF) 與細胞膜上的 EGF 受體 (EGFR) 結合，啟動訊號級聯。進一步下游，磷酸鹽訊號啟用 MAPK（也稱為 ERK）。底部，訊號進入細胞核並導致 DNA 轉錄，然後表達為蛋白質。

旁分泌 訊號傳導是一種細胞訊號傳導形式，其中靶細胞靠近（“para” = 靠近）釋放訊號的細胞。一些訊號分子降解速度非常快，限制了其有效性範圍僅限於其直接周圍環境。其他訊號分子僅影響附近的細胞，因為它們被快速吸收，留下很少的分子可以傳播更遠，或者因為它們的運動受到細胞外基質的阻礙。生長因子和凝血因子是旁分泌訊號傳導劑。生長因子訊號傳導的區域性作用在組織發育中發揮著特別重要的作用。此外，視黃酸，維生素 A 的活性形式，以旁分泌方式發揮作用，調節高等動物胚胎髮育過程中的基因表達。在昆蟲中，抑制素透過對咽側體的旁分泌作用控制生長。在成熟的生物體中，旁分泌訊號傳導參與對過敏原的反應、組織修復、瘢痕組織的形成和血液凝固。

MAPK/ERK 途徑

MAPK/ERK 途徑是細胞中的一系列蛋白質，它們將來自細胞表面受體的訊號傳遞到細胞核中的 DNA。訊號從生長因子結合到細胞表面的受體開始，並在細胞核中的 DNA 表達蛋白質併產生對細胞的一些改變（如細胞分裂）時結束。該途徑包括許多蛋白質，包括 MAPK（最初稱為 ERK），它們透過向相鄰蛋白質新增磷酸基團來進行通訊，該磷酸基團充當“開”或“關”開關。當途徑中的其中一種蛋白質發生突變時，它可能會卡在“開”或“關”位置，這是許多癌症發展過程中的必要步驟。MAPK/ERK 途徑的成分是在癌細胞中發現時被發現的。正在研究能夠逆轉“開”或“關”開關的藥物作為癌症治療方法。受體酪氨酸激酶（如表皮生長因子受體 (EGFR)）被細胞外配體啟用。表皮生長因子 (EGF) 與 EGFR 的結合激活了受體胞質結構域的酪氨酸激酶活性。EGFR 在酪氨酸殘基上發生磷酸化。如 GRB2 等對接蛋白包含一個 SH2 結構域，該結構域與啟用的受體的磷酸酪氨酸殘基結合。GRB2 透過 GRB2 的兩個 SH3 結構域與鳥嘌呤核苷酸交換因子 SOS 結合。當 GRB2-SOS 複合體對接至磷酸化的 EGFR 時，SOS 被啟用。啟用的 SOS 然後促進 Ras 亞家族（最顯著的是 H-Ras 或 K-Ras）成員中 GDP 的去除。Ras 然後可以結合 GTP 並變得活躍。除了 EGFR 之外，其他可以透過 GRB2 啟用該途徑的細胞表面受體包括 Trk A/B、成纖維細胞生長因子受體 (FGFR) 和 PDGFR。

啟用的 Ras 激活了 RAF 激酶的蛋白激酶活性。RAF 激酶磷酸化並激活 MEK。MEK 磷酸化並激活絲裂原活化蛋白激酶 (MAPK)。RAF、MEK 和 MAPK 都是絲氨酸/蘇氨酸選擇性蛋白激酶。從技術上講，RAF、MEK 和 MAPK 都是絲裂原活化激酶，MNK 也是如此（見下文）。MAPK 最初稱為“細胞外訊號調節激酶”（ERK）和“微管相關蛋白激酶”（MAPK）。已知第一個被 ERK 磷酸化的蛋白質是微管相關蛋白 (MAP)。正如在下面討論的那樣，後來發現了許多其他被 MAPK 磷酸化的靶標，並且該蛋白質被重新命名為“絲裂原活化蛋白激酶”(MAPK)。從 RAF 到 MEK 到 MAPK 的一系列激酶是一個蛋白激酶級聯反應的例子。這類激酶系列為反饋調節和訊號放大提供了機會。

圖中顯示了被 MAPK 磷酸化的許多蛋白質中的三個。MAPK 啟用的一個影響是改變 mRNA 到蛋白質的翻譯。MAPK 磷酸化 40S 核糖體蛋白 S6 激酶 (RSK)。這激活了 RSK，RSK 反過來磷酸化核糖體蛋白 S6。磷酸化核糖體蛋白 S6 的絲裂原活化蛋白激酶是第一個被分離出來的。MAPK 調節幾個轉錄因子的活性。MAPK 可以磷酸化 C-myc。MAPK 磷酸化並激活 MNK，MNK 反過來磷酸化 CREB。MAPK 還調節 C-Fos 基因的轉錄。透過改變轉錄因子的水平和活性，MAPK 導致對細胞週期中重要的基因轉錄發生改變。22q11、1q42 和 19p13 基因透過影響 ERK 途徑與精神分裂症、精神分裂情感障礙、雙相情感障礙和偏頭痛相關聯。

簡單來說，絲裂原與膜配體結合。這意味著 Ras（一種 GTP 酶）可以將它的 GDP 換成 GTP。它現在可以啟用 MAP3K（例如，Raf），MAP3K 啟用 MAP2K，MAP2K 啟用 MAPK。MAPK 現在可以啟用轉錄因子，如 myc。

什麼是細胞外訊號調節激酶 (ERKs)？

在生物化學中，細胞外訊號調節激酶 (ERKs)（MAPK 的舊名稱）或經典 MAP 激酶是廣泛表達的蛋白激酶細胞內訊號傳導分子，它們參與包括調節減數分裂、有絲分裂和分化細胞中後期功能在內的功能。許多不同的刺激，包括生長因子、細胞因子、病毒感染、異三聚體 G 蛋白偶聯受體的配體、轉化劑和致癌物，都會啟用 ERK 途徑。術語“細胞外訊號調節激酶”有時用作絲裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 的同義詞，但最近已被用於哺乳動物 MAPK 家族的特定子集。在 MAPK/ERK 途徑中，Ras 啟用 c-Raf，然後是絲裂原活化蛋白激酶激酶（縮寫為 MKK、MEK 或 MAP2K），然後是 MAPK1/2（見下文）。Ras 通常透過受體酪氨酸激酶和 GRB2/SOS 被生長激素啟用，但也可能接收其他訊號。已知 ERKs 會啟用許多轉錄因子，例如 ELK1，以及一些下游蛋白激酶。ERK 途徑的破壞在癌症中很常見，尤其是 Ras、c-Raf 和 HER2 等受體。

絲裂原活化蛋白激酶 1 (MAPK1) 也稱為“細胞外訊號調節激酶 2”(ERK2)。最初，兩個相似的（85% 序列同一性）蛋白激酶被稱為 ERK1 和 ERK2。它們是在尋找在啟用細胞表面酪氨酸激酶（如表皮生長因子受體）後迅速磷酸化的蛋白激酶時發現的。ERKs 的磷酸化導致它們的激酶活性被啟用。將細胞表面受體與 ERKs 啟用聯絡起來的分子事件很複雜。發現 Ras GTP 結合蛋白參與了 ERKs 的啟用。另一種蛋白激酶 Raf-1 被證明可以磷酸化“MAPK 激酶”，從而使其有資格成為“MAPK 激酶激酶”。MAPK 激酶被命名為“MAPK/ERK 激酶”(MEK)。受體酪氨酸激酶、Ras、Raf、MEK 和 MAPK 可以被擬合到一個訊號級聯反應中，將細胞外訊號與 MAPK 啟用聯絡起來。參見：MAPK/ERK 途徑。缺乏 MAPK1 的轉基因基因敲除小鼠在早期發育中存在重大缺陷。

絲裂原活化蛋白激酶 3 (MAPK3) 也稱為“細胞外訊號調節激酶 1”(ERK1)。缺乏 MAPK3 的轉基因基因敲除小鼠是可存活的，據認為 MAPK1 可以滿足大多數細胞中大多數 MAPK3 的功能。主要的例外是在 T 細胞中。缺乏 MAPK3 的小鼠在 T 細胞發育方面存在缺陷，超過了 CD4+CD8+ 階段。

絲裂原活化蛋白 (MAP) 激酶的啟用

MAP 激酶在稱為“MAPK 級聯反應”的蛋白激酶級聯反應中被啟用。每一個級聯反應都包含三種酶，MAP 激酶、MAP 激酶激酶 (MKK、MEK 或 MAP2K) 和 MAP 激酶激酶激酶 (MKKK、MEKK 或 MAP3K)，它們按順序被啟用。由細胞外刺激啟用的 MAP3K 會在其絲氨酸和蘇氨酸殘基上磷酸化 MAP2K，而該 MAP2K 透過在其蘇氨酸和酪氨酸殘基上磷酸化（ERK2 的 Tyr-185 和 Thr-183）來啟用 MAP 激酶。在體內和體外，酪氨酸 的磷酸化先於蘇氨酸的磷酸化，儘管任一殘基的磷酸化都可以在沒有另一個殘基的情況下發生。因為酪氨酸和蘇氨酸磷酸化都需要啟用 MAP 激酶，所以從任一位點去除磷酸的磷酸酶會使它們失活。

MAP 激酶訊號傳導級聯反應在從酵母到哺乳動物的進化中得到了很好的儲存。級聯反應將資訊傳遞給效應器，協調來自其他訊號通路傳入的資訊，放大訊號，並允許各種響應模式。它們透過根據細胞環境磷酸化細胞質成分和核轉錄因子來響應不同的刺激。MAP 激酶途徑的下調可能透過絲氨酸/蘇氨酸磷酸酶、酪氨酸磷酸酶或雙特異性磷酸酶的去磷酸化以及涉及上游激酶磷酸化的反饋抑制機制發生。選擇性下調 MAP 激酶級聯反應的藥物可能被證明是控制惡性疾病的有效治療劑。

組別

ERK1 和 ERK2 是第一個被克隆的 ERK/MAP 激酶亞家族成員。已經檢測到其他相關的哺乳動物酶，包括：兩種 ERK3 異構體、ERK4、Jun N 端激酶/應激啟用蛋白激酶 (JNK/SAPKs)、p38/HOG 和 p57 MAP 激酶 (38)。酵母中至少存在六種 MAP 激酶表明哺乳動物中存在更多。

1. 細胞外訊號調節激酶 (ERK1、ERK2)。ERK1/2（也稱為經典 MAP 激酶）訊號通路優先響應生長因子 和佛波酯（一種腫瘤促進劑）而被啟用，並調節細胞增殖和細胞分化。
2. c-Jun N-末端激酶 (JNKs)，(MAPK8，MAPK9，MAPK10) 也被稱為應激啟用蛋白激酶 (SAPKs)。
3. p38 同種型。(p38-α (MAPK14)，-β (MAPK11)，-γ (MAPK12 或 ERK6) 和 -δ (MAPK13 或 SAPK4)) 兩種 JNK 和 p38 訊號通路對壓力刺激（例如 細胞因子、紫外線 照射、熱休克和 滲透 休克）有反應，並參與細胞分化和凋亡。
4. ERK5。ERK5 (MAPK7) 最近被發現，它既能被生長因子啟用，也能被壓力刺激啟用，並參與細胞增殖。
5. ERK3/4。ERK3 (MAPK6) 和 ERK4 (MAPK4) 是結構相關的非典型 MAPKs，在啟用環中具有 SEG 基序，並且僅在 C 端延伸中顯示出主要差異。ERK3 和 ERK4 主要是細胞質蛋白，它們結合、轉運並激活 MK5（PRAK，MAPKAP5）。與 ERK4 相比，ERK3 不穩定，ERK4 相對穩定。
6. ERK7/8。(MAPK15) 這是 MAPKs 中最新的成員，表現得像非典型 MAPKs。它具有與 ERK3/4 類似的長 C 端。.

c-Jun N-末端激酶 (JNKs)

c-Jun N-末端激酶 (JNKs) 最初被鑑定為與 c-Jun 結合並在其轉錄啟用域內的 Ser-63 和 Ser-73 上磷酸化的激酶。它們屬於絲裂原活化蛋白激酶家族，對壓力刺激（例如細胞因子、紫外線照射、熱休克和滲透休克）有反應。它們還在 T 細胞分化和細胞凋亡途徑中發揮作用。啟用透過位於激酶亞域 VIII 中的 Thr-Pro-Tyr 基序內的蘇氨酸 (Thr) 和酪氨酸 (Tyr) 殘基的雙重磷酸化發生。啟用由兩種 MAP 激酶 MKK4 和 MKK7 完成，JNK 可以被 Ser/Thr 和 Tyr 蛋白磷酸酶失活。有研究表明，這條訊號通路促進了哺乳動物和昆蟲的炎症反應。炎症訊號、活性氧物種水平的變化、紫外線輻射、蛋白質合成抑制劑以及各種壓力刺激可以啟用 JNK。這種啟用可能發生的一種方式是透過破壞敏感蛋白磷酸酶的構象；特定的磷酸酶通常抑制 JNK 本身的活性以及與 JNK 啟用相關的蛋白質的活性。JNKs 在啟用後可以與支架蛋白 JNK 相互作用蛋白以及它們的上游激酶 JNKK1 和 JNKK2 結合。JNK 透過磷酸化修飾位於線粒體或在細胞核中起作用的許多蛋白質的活性。JNK 啟用的下游分子包括 c-Jun、ATF2、ELK1、SMAD4、p53 和 HSF1。JNK 啟用抑制的下游分子包括 NFAT4、NFATC1 和 STAT3。透過這種方式啟用和抑制其他小分子，JNK 活性調節著幾個重要的細胞功能，包括細胞生長、分化、存活和凋亡。JNK1 參與由 AP-1（啟用蛋白 1）介導的凋亡、神經退行性變、細胞分化和增殖、炎症性疾病和細胞因子產生，如 RANTES、IL-8 和 GM-CSF。最近，發現 JNK1 透過磷酸化和泛素連線酶 Itch 的啟用來調節 Jun 蛋白的週轉。.

MAP 激酶級聯的控制

受體酪氨酸激酶

啟用 MAPK 級聯的各種配體結合受體酪氨酸激酶，酪氨酸殘基被磷酸化；然後，自磷酸化受體的磷酸酪氨酸殘基結合銜接蛋白的 SH2 結構域（Grb2：生長因子受體結合蛋白 2）。交換因子促進 Ras 與 GTP 的結合。GTP-Ras 結合 Raf-1 和 B-Raf，這兩種蛋白激酶。因此，Raf 蛋白激酶活性增加。據報道，受體酪氨酸激酶還可以透過 [Ca²⁺] 增加來啟用成纖維細胞中的級聯反應。

G 蛋白偶聯受體

MAP 激酶級聯反應也可以被某些異三聚體 G 蛋白啟用。

蛋白激酶 C

蛋白激酶 C (PKC) 被許多受體用來調節 MAP 激酶通路，單獨或與其他機制一起，並且可能在級聯反應的多個步驟中起作用。PKC 可以直接啟用 Raf-1，但是如果在 PKC 磷酸化的位點存在突變，則不會與 Raf 發生相互作用。PKC 的其他作用位點可能更上游，或者在 MAP 激酶失活的水平。

MEKs 的調節和特異性

MEK1 和 MEK2 磷酸化並激活 MAP 激酶。MEKs 被 Raf-1、B-Raf、Mos 原癌基因產物、MEK 激酶 1 (MEKK1) 以及其他生長因子刺激的活性啟用。控制 MEKK1 的機制尚不清楚，儘管可能需要 Ras。人們認為 MEKs 是一種僅磷酸化 MAP 激酶的激酶，因為尚未鑑定出其他底物。

JAK-STAT 訊號通路

JAK-STAT 通路的關鍵步驟

JAK-STAT 訊號通路將來自細胞外部的化學訊號的資訊傳遞到細胞膜，並進入細胞核中 DNA 上的基因啟動子，從而導致 DNA 轉錄和細胞內的活性。JAK-STAT 系統是 第二信使系統 的主要訊號替代方案。JAK-STAT 系統由三個主要成分組成：受體、JAK 和 STAT。

JAK 是 Janus Kinase 的縮寫，STAT 是 Signal Transducer and Activator of Transcription 的縮寫。

受體被來自干擾素、白介素、生長因子或其他化學信使的訊號啟用。這會啟用 JAK 的激酶功能，它會自磷酸化（磷酸基團充當蛋白質上的“開”和“關”開關）。然後，STAT 蛋白與磷酸化的受體結合。STAT 被磷酸化並易位到細胞核中，在那裡它與 DNA 結合並促進對 STAT 敏感基因的轉錄。

在哺乳動物中，有七個 STAT 基因，每個基因都與不同的 DNA 序列結合。STAT 結合到稱為啟動子的 DNA 序列，該序列控制其他 DNA 序列的表達。這會影響基本的細胞功能，如細胞生長、分化和死亡。

JAK-STAT 通路在進化上是保守的，從粘菌和蠕蟲到哺乳動物（但真菌和植物除外）。JAK-STAT 功能的破壞或失調（通常是透過遺傳缺陷遺傳或獲得）會導致免疫缺陷綜合徵和癌症。

機制

JAKs 具有酪氨酸激酶活性，與一些細胞表面細胞因子受體結合。 配體與受體結合觸發 JAKs 的啟用。 隨著激酶活性增強，它們磷酸化受體上的酪氨酸殘基，併為與包含磷酸酪氨酸結合的SH2 結構域的蛋白質相互作用創造位點。 具有能夠結合這些磷酸酪氨酸殘基的 SH2 結構域的 STATs 被募集到受體，並且它們本身被 JAKs 酪氨酸磷酸化。 然後，這些磷酸酪氨酸充當其他 STATs 的 SH2 結構域的結合位點，介導它們的二聚化。 不同的 STATs 形成異源或同源二聚體。 啟用的 STAT 二聚體在細胞核中積累，並激活其靶基因的轉錄。 STATs 也可能被受體酪氨酸激酶（如表皮生長因子受體）以及非受體酪氨酸激酶（如c-src）直接酪氨酸磷酸化。

該通路在多個水平上受到負調控。 蛋白酪氨酸磷酸酶從細胞因子受體和啟用的 STATs 上去除磷酸鹽。 最近發現的細胞因子訊號抑制因子 (SOCS) 透過與 JAKs 結合並抑制 JAKs 或與 STATs 競爭細胞因子受體上的磷酸酪氨酸結合位點來抑制 STAT 磷酸化。 STATs 還受到啟用的 STAT 蛋白抑制劑 (PIAS) 的負調控，PIAS 透過多種機制在細胞核中發揮作用。 例如，PIAS1 和 PIAS3 透過結合和阻斷對它們識別的 DNA 序列的訪問來分別抑制 STAT1 和 STAT3 的轉錄啟用。

Janus 激酶抑制劑

Janus 激酶抑制劑是一類藥物，其透過抑制 Janus 激酶家族（JAK1、JAK2、JAK3、TYK2）中的一種或多種酶的作用而起作用，從而干擾 JAK-STAT 訊號通路。

一些 JAK2 抑制劑正在開發用於治療真性紅細胞增多症、原發性血小板增多症和骨髓纖維化伴髓系增生異常。

JAK3 也被作為多種炎症性疾病的靶點，並且一種 JAK3 抑制劑在類風溼性關節炎的 II 期臨床試驗中取得了良好的效果。

示例

   * Lestaurtinib against JAK2, for acute myelogenous leukemia (AML)
   * Tofacitinib (previously called tasocitinib) (CP-690550) against JAK3 for psoriasis, and rheumatoid arthritis.Early Phase III results in November 2010 were encouraging.[6]
   * Ruxolitinib[7] against JAK1/JAK2 for psoriasis, myelofibrosis, and rheumatoid arthritis
   * SB1518[11][12] against JAK2 for relapsed lymphoma, advanced myeloid malignancies, myelofibrosis and CIMF
   * CYT387 against JAK2 for myeloproliferative disorders
   * LY3009104 (INCB28050) against JAK1/JAK2 starting phase IIb for rheumatoid arthritis
   * TG101348 against JAK2; phase I results for myelofibrosis are published[