朊病毒假說

蛋白質可能是朊病毒病的唯一感染因子的想法是在 43 年前首次提出的。從那時起，這一話題一直存在爭議。儘管目前尚無證據證明這種假說，但許多證據表明感染因子不是基於核酸的。另一方面，也有一些證據支援蛋白質至少不是朊病毒病的唯一成分。還有許多懸而未決的問題有待解答，因此朊病毒假說仍未得到最終結論。

什麼是朊病毒病？

朊病毒病，以前也稱為亞急性海綿狀腦病、慢病毒病和可傳播性痴呆，是發生在人和動物身上的可傳播性神經退行性疾病。在動物中發現的朊病毒病被稱為海綿狀腦病（BSE）和羊搔癢病。羊搔癢病，常見於綿羊和山羊，是最知名的朊病毒病之一，在歐洲已知超過 200 年，目前在許多國家存在。在人類中發現的朊病毒病型別可以分為克雅氏病 (CJD)、格斯特曼-施特勞斯勒綜合徵 (GSS) 和庫魯病。然而，這種疾病在人類中非常罕見，大約每百萬人口中有一人患病。然而，研究人員對這種疾病給予了特別的關注，因為朊病毒病有可能透過食用受感染組織傳播到不同的物種。事實上，1986 年，英國牛群發生朊病毒病 BSE 爆發，引起了更多關注。英國大部分人口可能都食用過受感染的產品。當研究人員發現克雅氏病與 BSE 有關時，這種擔憂得到了證實。^[1]

此外，大約 70 年前，發現羊搔癢病可以在綿羊之間傳播，後來傳播到老鼠身上。這種傳播的起因很可能是由於意外地使用了來自患有羊搔癢病的動物的疫苗。研究人員認為病毒是感染因子。然而，某些證據與這種假說不一致。由於無法直接識別這種病毒以及感染因子表現出抵抗滅活核酸的治療方法的特性，這種假說受到了挑戰。因此，朊病毒假說被提出來作為對朊病毒病如何傳播的另一種解釋。朊病毒假說，也被稱為蛋白質僅假說，認為蛋白質而不是病毒或細菌是朊病毒病的感染因子。^[1][2]

什麼是蛋白質假說？

蛋白質假說或朊病毒假說認為，錯誤摺疊的朊病毒蛋白而不是病毒或細菌是導致朊病毒病傳播的感染因子。^[1]

支援朊病毒假說的證據

即使從最初發現朊病毒病開始，很明顯，朊病毒病的感染因子與傳統微生物（如病毒和細菌）不同。阿爾珀的實驗支援了這種觀察結果。阿爾珀用多種波長的紫外線照射受羊搔癢病影響的小鼠腦，這種條件會滅活所有核酸，以觀察對羊搔癢病感染因子的影響。然而，感染因子的水平沒有變化。這種結果表明感染因子很可能不是基於 DNA 或 RNA 的，因為即使當紫外線輻射接近吸收光譜的峰值時，似乎對該因子沒有影響。阿爾珀認為，即使是最有效的修復系統，如果感染因子是基於核酸的，也應該檢測到下降。然而，相同的研究所不支援朊病毒假說。根據這項研究，如果感染因子是基於蛋白質的，那麼當在約 280mu 的紫外線下照射時，感染因子的下降將出現。然而，觀察到的下降不足以產生統計學差異。換句話說，這項研究對於感染因子是否是基於蛋白質的仍未得出結論。^[3]

最近的研究似乎在識別感染因子方面取得了重大突破。根據“鑑定一種與羊搔癢病朊病毒一起純化的蛋白質”一文，在受羊搔癢病感染的倉鼠腦中發現了一種抗蛋白酶的朊病毒蛋白 (PrPsc)，這種蛋白在健康的倉鼠腦中不存在。這種蛋白質的分子大小在十二烷基硫酸鈉聚丙烯醯胺凝膠中約為 27,000 到 30,000 道爾頓。研究人員能夠透過其對蛋白酶 K 的抗性來區分這種蛋白質與其他蛋白質。最初的結果表明這種蛋白質的含量與感染因子的等級相關。^[4]事實上，Gabizon R 的“免疫親和純化和中和羊搔癢病朊病毒感染性”表明感染性在整個 PrPsc 純化過程中保持不變。在這項研究中，當從受羊搔癢病感染的倉鼠腦中提取的 PrPsc 經過洗滌劑脂質蛋白複合物處理時，該複合物破壞了 PrPsc 蛋白的結構，羊搔癢病感染性下降了 100 倍。PrPsc 與感染性之間的直接相關性表明 PrPsc 最有可能參與感染過程。（18）此外，研究表明編碼 PrP 的基因在受朊病毒感染的腦和健康的腦中是相同的。這種結果表明 PrPsc 和 PrPc（正常的 PrP 蛋白）之間的差異是由於翻譯後活動造成的（21）。另一個強有力地支援朊病毒假說的證據來自於 PrnP-/- 的證明。缺乏正常和突變型 PrP 蛋白的這種基因的小鼠沒有表現出羊搔癢病的跡象（29），這支援了 PrP 蛋白必須在朊病毒病過程中存在的假說。此外，2001 年，Soto 及其團隊在體外用少量 PrPsc 成功地將 PrPc 轉換為 PrPsc 樣結構。這種過程被稱為蛋白質錯誤摺疊迴圈放大 (PMCA)。PMCA 使朊病毒能夠以加速的速度產生，並且目前廣泛用於研究朊病毒病。這一發現也是 PrPsc 觸發進一步錯誤摺疊並作為朊病毒複製催化劑的證據（31）。