專業精神/弗朗西斯·奧爾德姆·凱爾西和反應停
弗朗西斯·奧爾德姆·凱爾西於1914年出生於加拿大不列顛哥倫比亞省的科布林希爾。1934年和1935年，她在蒙特利爾的麥吉爾大學獲得了理學學士學位和理學碩士學位。 [1]. 最終，她獲得了獎學金，在芝加哥大學獲得了博士學位，並在1938年至1950年期間在那裡任教。 [2]. 1960年，她搬到華盛頓特區，開始了她在美國食品藥品監督管理局（FDA）的漫長而傑出的職業生涯，後來成為新藥司司長，科學調查司司長。 [3]. 弗朗西斯·凱爾西博士在她進入 FDA 的第一個月，在她第一個任務中就對反應停持反對意見。申請的是反應停，一種當時在歐洲流行的幫助睡眠和緩解妊娠期間噁心的一種藥物。凱爾西和她的 FDA 同事發現，公司提交的安全性和毒性資料缺乏支援性證據，她堅持要求公司提供更好的資料。這些擔憂證明是合理的：大約一年後，歐洲出現了海豹肢畸形（一種嚴重的出生缺陷，嬰兒出生時沒有肢體或肢體嚴重畸形），與妊娠期間使用反應停有關。凱爾西拒絕批准該申請被認為挽救了數千名美國兒童免遭這種命運。這也促使美國和國外藥物監管發生了巨大變化，她在 FDA 的 45 年職業生涯中幫助塑造了這些變化。 [4].
阿維A（臨床稱為異維A酸）發明於 1950 年代後期，用於治療痤瘡，儘管在其最早的試驗中，它被證明對動物具有致畸作用，當母親接觸該藥物時會導致出生缺陷。 [5] 阿維A 是一種人類致畸劑，會導致多種重大畸形；與妊娠頭三個月接觸相關的胎兒病變包括顱面、心臟、胸腺和中樞神經系統的畸形。 [6] 該藥物於 1982 年由羅氏製藥公司根據 FDA 妊娠 X 類釋出，該類別指出“在孕婦中使用該藥物的風險明顯大於潛在益處”，但對可能懷孕的婦女沒有說明。該藥物被批准用於治療嚴重難治性囊性痤瘡，但在第一年內就成為治療所有型別痤瘡的首選藥物，幾乎 90% 的全國皮膚科醫生都開具該藥物，直到出現了第一批畸形嬰兒的報道。服用阿維A 的嬰兒出生時患有心臟和中樞神經系統問題、畸形或缺失的耳朵、眼距過寬，有時還有顎裂。隨著每一年越來越多的報告出現，羅氏製藥公司釋出了進一步的警告並增加了標籤，但出生缺陷的發生率仍在不斷上升。 [7]
1988 年 2 月，FDA 的流行病學和生物統計學辦公室建議從市場上撤回該藥物，但應羅氏的要求，FDA 僅僅任命了一個委員會來審查該藥物。同年晚些時候釋出了一份後續報告，指出在妊娠頭三個月接觸阿維A 的婦女有 40% 的流產機會和 25% 的生下畸形嬰兒的機會。在 1988 年底，製造商開始實施妊娠預防計劃 (PPP)，該計劃包括針對開處方者和患者的教育材料，併為婦女提供醫生進行避孕諮詢的報銷。PPP 協議規定，具有生育潛力的婦女必須要麼避免性交，要麼同時使用兩種有效的避孕方法，在開始服用阿維A 之前進行妊娠檢測呈陰性，並在下一個月經週期的第二天或第三天開始服用阿維A。PPP 還要求正在接受阿維A 治療的育齡婦女自願參加波士頓大學阿維A 調查 (BUAS)。 [8]儘管阿維A 在妊娠期間禁忌，並且其包裝明確警告使用者在服用該產品時避免懷孕，但暴露的妊娠仍在發生。自 1989 年以來，FDA 收到了約 85 例接觸阿維A 後出現的先天異常報告。在這 60 例報告中，至少有一例具有視黃醇類胎兒病變的特徵。 [9]
阿維A 被認為是一種非常強烈的藥物，副作用很多，包括紅眼病、慢性乾性皮膚和敏感皮膚、嘴唇乾裂、鼻出血和關節疼痛，以及可能出現胸痛、抑鬱、疲勞、頭痛、噁心、嘔吐、皮疹和皮膚感染，以及夜視能力下降。 [10] 除了醫學上的副作用外，想要服用阿維A 的女性現在還必須服用避孕藥，每月進行妊娠檢測，並來回奔波更新處方。或者，可以使用一份免責宣告，上面寫著你沒有性生活，不會懷孕。
FDA 與 PPP 合作，開展了名為斯隆調查的志願計劃，該計劃調查了自 1989 年以來接受阿維A 治療的女性，約佔女性使用者總數的 35%。 [11] 該研究旨在確定 PPP 的有效性以及育齡婦女的持續風險。
1992 年至 1999 年間，服用阿維A 的女性人數增加了 200%，其中 80% 的使用者年齡在 15 歲至 30 歲之間，FDA 認為這是主要的生育人群。斯隆調查結果發現，儘管高風險年齡段的女性使用者中有 40% 有性生活，但存在重大不遵守規定問題。1982 年至 2000 年間，共有 1,995 例接觸懷孕，其中只有 383 例成功足月分娩，42% 的有醫療記錄的嬰兒出生時患有重大畸形。在這些懷孕中，有 1,446 例透過選擇性或自然流產終止，其餘 166 例的結果未知。 [12]
FDA 得出結論，懷孕仍在發生，存在大量的不遵守規定的情況，並且調查只捕捉到約 40% 的所有使用者，可能無法代表實際的問題數量。
為了擺脫嚴格的資格要求，包括增加的成本、額外的藥物和不方便的物流，女性可以簽署一份免責宣告，上面寫著她們沒有性生活，不會懷孕。這似乎表明，FDA 更多地關注的是責任，而不是真正預防出生缺陷。
阿維A 最初是在妊娠分類 X 下發布並繼續銷售，該分類規定不能將其開具給孕婦，因為風險大於益處。該規定可能應該擴充套件到包括可能懷孕的婦女，因為她們同樣有將缺陷遺傳給潛在的未出生孩子的風險。
阿維A 是一種非常昂貴的藥物，對能夠負擔得起它的很大一部分人口來說非常有吸引力。這可能是其繼續銷售的一個因素。那些有錢的人願意為它支付費用來治療他們的痤瘡，並且似乎願意承擔簽署免責宣告或生下患有出生缺陷的孩子的風險。
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- ↑ Baker, L. (2003). 女性醫學百科全書。參考評論，17(6)，55。
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- ↑ Kuehn, B. B. M. (2010). 法蘭西斯·凱爾西因其在 FDA 的貢獻而獲獎：獎項表彰她在反應停和臨床試驗方面的工作。JAMA：美國醫學會雜誌，304(19)，2109-2112。
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- ↑ Lammer EJ，Chen DT，Hoar RM，Agnish ND，Benke PJ，Braun JT，Curry CJ，Fernhoff PM，Grix AW，Lott IT，Richard JM，Sun SC。 1985。維甲酸胚胎病。新英格蘭醫學雜誌 313:837–841。
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- ↑ Mitchell AA，Van Bennekom CM，Louik C。 1995。接受異維A酸的育齡婦女的避孕計劃。新英格蘭醫學雜誌 333:101–106。
- ↑ （A. Vega，FDA 藥物評估和研究中心，個人通訊，2000 年 8 月）。
- ↑ http://www.accutanesideeffects.net/
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- ↑ 突破：女性應對任何年齡段痤瘡的指南，作者：麗迪亞·普雷斯頓，蒂娜·阿爾斯特博士
- ^ (2008 年 5 月 10 日)。法蘭西斯·凱瑟琳·奧爾德姆·凱爾西博士。檢索自 www.nlm.nih.gov
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- ^ Gina，Petrocell（2002）。來自反應停：風險管理框架下的藥物上市後監管。檢索自 http://leda.law.harvard.edu/leda/data/516/petrocelli.pdf
- ^ Kristina，Lutz（1962）。從悲劇到勝利：反應停的批准。檢索自 http://leda.law.harvard.edu/leda/data/351/Lutz.html
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