職業道德/臨床試驗中的市場影響

引言

臨床試驗是在人類身上進行的臨床研究的實驗階段。臨床試驗是檢驗新療法以供公眾使用的一個基本步驟；然而，影響這些試驗性質的市場因素促使我們進一步分析科學與商業在這個過程中的平衡。

臨床試驗概述

目標

臨床試驗的目的是瞭解醫療干預的有效性和安全性。製造商還利用它們來讓臨床醫生和主要意見領袖熟悉所述醫療干預。它們還為其產品和組織產生商業上可用的資料、宣傳、興趣和聲望。醫療專業人員一致認為，試驗本身的設計應以儘可能少的人員和臨床事件獲得儘可能多的有用且無偏見的資訊為目標。

業務性質

大多數醫療製造商並非慈善機構：它們主要是私人公司，必須在生產安全有效的產品的同時保持效率和盈利。從商業角度來看，臨床試驗是必要的且昂貴的投資。反過來，在試驗時間或結果方面未達到目標或目標可能每天給公司造成數百萬美元的損失。組織對市場影響的調查和評估有預期：盈利能力可以直接與他們根據這些影響營銷試驗的方式相關聯。

因此，製造商會像任何企業一樣利用市場影響來提高產量：在臨床試驗中，產量可以用患者招募和留存率來衡量。無論科學或精通該產品或如何進行臨床試驗的專業人員的意見如何，這些組織的高層管理人員都接受過降低成本和提高利潤的培訓。這也導致製造商轉向產品植入：當試驗被用來讓臨床醫生養成開藥的習慣，以在試驗結束後提高銷量。製造商還透過歸因旋轉來隱藏其影響。歸因旋轉是指，為了營銷信譽，一家公司淡化其在試驗中的參與程度，但誇大其招募到專案中的學者的作用。

儘管利潤可能會增加，但試圖利用市場影響作為製造商會導致更高的風險，因為這會損害試驗的主要目標。在臨床試驗中受到傷害的人可以追償其受傷、疾病和其他費用。如果未正確解釋風險，未在檔案和同意書上提供適當的指導或澄清，你被強迫參加試驗，或你的健康因參加試驗而嚴重惡化，則有理由對製造商提起訴訟。

臨床試驗中營銷的風險

人們擔心“營銷試驗”，即在設計或執行時考慮了市場影響的臨床試驗。營銷試驗沒有黑白分明的定義：營銷試驗可以定義為任何臨床試驗中商業影響的範圍，整個範圍都應引起醫學界關注。這種擔憂是由於營銷試驗的科學性較低，因為在資金、設計、實施、分析和報告階段會產生偏差。

參與者在臨床試驗中的參與

藥物製造商

藥物製造商的目標是以有效、盈利的方式生產產品，並有效地執行製造商的目標。然而，這些目標可能會根據具體情況和組織而有很大差異：一些製造商會專注於提供最有效的產品，而另一些則會專注於創造最佳利潤率。

試驗患者

研究表明，在促使任何患者參與臨床試驗的動機中，安全性位居優先事項之首；然而，由於參與臨床試驗的很大一部分人來自傳統上的服務不足群體，因此大多數人在閱讀和理解臨床試驗中安全指標方面存在著固有的劣勢。患者還重視與試驗產品相關的合法健康益處：他們希望試驗能為他們帶來所宣傳的潛在延長或改善生活質量的益處。最後，患者強調成為試驗合作伙伴的重要性。患者作為試驗的合作伙伴，意味著他們在整個臨床試驗過程中得到充分的知情和平等的重視。然而，允許市場影響力影響試驗的性質，而不將其完全告知參與者，會剝奪他們任何形式的合法合作關係。

外部醫療專業人員

大多數外部醫療專業人員都同意，試驗應該以儘可能科學的方式進行：他們希望看到透明度。許多醫療專業人員也對臨床試驗的營銷和其他特徵可能如何影響結果的可靠性感到擔憂。因此，他們認為營銷破壞了臨床試驗的目的。創新藥物研究的支持者 Alastair Matheson 博士很好地用語言表達了這兩者之間的關係：“科學的本質是客觀性、開放性和真實性。營銷的本質是說辭、半真半假和銷售。當營銷侵入臨床試驗時，科學就是輸家——隨之而來的，是良好的藥物和患者護理。”

維奧克斯案例

背景

1998 年底，默克製藥公司向美國食品藥品監督管理局提交了羅非考昔（又稱維奧克斯）藥物在美國上市的申請。維奧克斯於 1999 年獲批作為處方藥，用於治療關節炎症狀、成人急性疼痛和痛經。在新的臨床試驗資料顯示維奧克斯長期使用會顯著增加患者心血管事件風險後，默克於 2004 年自願從市場上撤回維奧克斯。在撤回時，有超過 200 萬患者正在服用維奧克斯。

VIGOR 試驗

在獲得 FDA 批准之前不久，默克公司開始進行維奧克斯的最大規模臨床試驗。維奧克斯胃腸道結局研究 (VIGOR) 的目的是表明維奧克斯比其競爭對手萘普生具有更少的胃腸道副作用。如果試驗產生的資料表明維奧克斯比萘普生具有更少的胃腸道副作用，那麼維奧克斯將被視為一種更安全的產品，並可能導致默克公司的銷售額大幅增長。

2000 年夏季，默克公司公佈了 VIGOR 研究的最終資料和結論。資料顯示維奧克斯比萘普生具有更少的胃腸道副作用，但研究中服用維奧克斯的患者發生心臟事件（如心臟病發作）的比率是服用萘普生的患者的 4 倍。在公佈的 VIGOR 研究結果中，選擇性地報告隱藏了維奧克斯的心臟風險。報告中包含了比心臟事件多一個月的時間的胃腸道事件。由於後來發現有 3 名患者的心臟事件被遺漏，因此缺失了一個月的心臟事件低估了患者的實際心臟風險。報告還包含了一個誤導性的假設，即維奧克斯沒有增加心臟事件的風險，但萘普生卻降低了心臟事件的風險，儘管沒有支援證據。

2001 年，FDA 審查了 VIGOR 報告，並決定更改 VIOXX 的標籤，以包含關於心臟副作用的警告。國會聽證會發現，默克公司有意進行營銷以淡化心臟風險的嚴重性，包括“心血管卡”，這是一份由默克公司製作的小冊子，其中指出維奧克斯與其他抗炎藥相比，心血管疾病死亡率降低了 1/8。

APPROVe 試驗和自願撤回

2004 年，一項名為 APPROVe 試驗的額外臨床試驗正在進行，以測試維奧克斯的其他用途。APPROVe 的初步資料發現，服用維奧克斯的患者與安慰劑組相比，心血管事件風險增加。該試驗提前終止，默克公司於 2004 年 9 月自願將維奧克斯從市場上撤回。據 FDA 調查人員稱，在從市場上撤回時，維奧克斯估計造成了 140,000 例心臟病發作和 60,000 例死亡。

法庭訴訟

在召回維奧克斯之後，立即有多起針對默克公司的個人訴訟，要求賠償服用維奧克斯造成的損失。默克公司成功地打贏了多達 10 起訴訟，因為原告很難證明維奧克斯是導致其健康問題的原因。2013 年，默克公司與服用維奧克斯 30 天或更長時間的患者達成了一項 42.5 億美元的集體訴訟和解。

TGN1412 案例

背景

2006 年，德國製藥公司 TeGenero 正在開發一種新型藥物 TGN1412，旨在治療 B 細胞慢性淋巴瘤或類風溼性關節炎。在猴子和老鼠身上進行的臨床前試驗似乎取得了成功之後，TGN1412 進入了第一階段人體試驗階段，該試驗由美國臨床研究機構 Parexel 在倫敦的北威克公園醫院進行。2006 年 3 月 13 日，該藥物被給予 6 名健康的男性志願者，幾分鐘之內，所有人都出現了不良反應。受試者經歷了細胞因子釋放綜合徵，這是一種由某些藥物以及多器官功能衰竭引起的全身炎症反應。

TGN1412 第一階段試驗程式存在的問題

專家科學小組 (ESG) 對此進行了正式調查和報告，以確定該試驗直接將 6 名健康志願者置於危險中的方式。

未能為人類建立安全的給藥程式

臨床前試驗滿足了監管要求，但未能預測出安全的人體劑量。在臨床前研究中，猴子在 4 周內接受了高達 50 毫克/公斤的劑量，沒有出現任何不良反應。由於臨床前試驗中缺乏測試，研究人員武斷地選擇了一個他們認為安全的劑量給志願者服用。志願者接受了 0.1 毫克/公斤的劑量，這遠遠小於臨床前試驗中的劑量，但以 10 分鐘的間隔給藥的速度要快得多。在沒有統計學意義的資料支援的情況下，做出這種決定可能導致受試者遭受可怕的反應。

忽視先前的研究

TGN1412 研究的調查人員在他們給志願者的小冊子中指出，臨床前試驗報告了低水平的細胞因子釋放。然而，對另外兩種單克隆抗體（抗 CD3 mAb OKT3 和維利珠單抗）進行的研究得出結論，非人類靈長類動物不能預測人類的細胞因子釋放，假設靈長類動物和人類之間 100% 的同源性是不安全的。TeGenero 和 Parexel 的這種疏忽直接影響了 6 名志願者的生活，如果調查人員跟上當前的研究，本可以避免這些影響。

後果

TeGenero

在試驗結束後，TeGenero 的首席科學官托馬斯·漢克向患者及其家屬道歉。在災難性的臨床試驗結束後 4 個月，TeGenero 申請破產，使那些受影響的人擔心他們可能無法獲得適當的賠償。

監管指南的變化

ESG 編寫的報告中包含了 22 項建議，說明如何才能在未來更安全地進行 1 期臨床試驗。這包括更新計算人體安全起始劑量的方法、順序而非同時測試以監測效應，以及考慮適當的藥物給藥途徑和速度。英國負責監管臨床試驗的藥品和保健產品監管局 (MHRA) 考慮了 ESG 的建議，併為以前從未在人體中使用過的一些藥物類別制定了額外的指南，以避免重蹈 TGN1412 試驗的覆轍。