專業精神/馬丁·凱勒，史克必成和329研究

329研究是一項臨床試驗，測試帕羅西汀（一種已知的成人抗抑鬱藥，商品名為帕羅西汀和舍樂欣）對青少年重度抑鬱症的療效。史克必成（後更名為葛蘭素史克）擁有帕羅西汀的專利，希望329研究能取得積極的結果，使他們能夠將該藥物許可給青少年。儘管研究結果令人失望，但史克必成仍然聲稱帕羅西汀對青少年有效。

研究細節

該研究方案要求進行一項多中心、雙盲、安慰劑對照實驗，旨在確定帕羅西汀治療12至18歲青少年的抑鬱症的療效。 該研究的300名參與者年齡必須在12歲（含）至19歲（不含）之間，必須根據DSM-III-R被診斷為重度抑鬱症至少8周，並且在17項漢密爾頓抑鬱量表（HAM-D）中的得分必須為12或更高。這些參與者被平均分配到三組中：帕羅西汀組、安慰劑組和已知的抗抑鬱藥丙咪嗪組。每組都將接受其處方，持續8周的急性期，然後是6個月的延長期，其中急性期是主要關注點。在這個階段，療效是透過跟蹤從開始到結束的總HAM-D和K-SADS-L分數變化來衡量的，特別是檢查HAM-D分數是否降低到最大8或至少50%。該研究方案於1993年8月26日獲得批准，並於1994年4月17日進行了一次修訂。

該研究認為，帕羅西汀“通常耐受性良好，對青少年重度抑鬱症有效”。 然而，實驗結果卻另有說法，因為在試驗期間，帕羅西汀組有11名患者出現了不良反應。一名患者出現反彈性頭痛，兩名患者抑鬱加重，五名患者出現自殺念頭或行為，兩名患者變得更具攻擊性，一名患者出現“欣快/膨脹情緒”。其中7名患者被送往醫院，但只有反彈性頭痛病例被認為是帕羅西汀引起的。

期刊提案

1998年4月，Scientific Therapeutics Information的Sally Laden和John Romankiewicz聯絡史克必成的Ivan Gergel，要求他為帕羅西汀研究撰寫和編輯一篇期刊文章。 這篇期刊文章旨在發表在美國醫學會雜誌上，計劃由馬丁·凱勒擔任主要作者，最多三名其他作者作為審稿人。此外，史克必成的Jim McCafferty將被列為資料和協調的主要聯絡人。1999年12月，Sally Laden透過傳真向Jim McCafferty傳送了一封信，說明美國醫學會雜誌拒絕了這篇文章，必須進行修改，並由所有作者稽核，然後才能提交給美國精神病學雜誌。

爭議

研究問題

該研究得出結論，帕羅西汀顯著優於安慰劑。 然而，實際的數值結果僅表明帕羅西汀的使用略有改善，因為HAM-D分數顯著降低的患者比例相差約11%。此外，該研究本身淡化了帕羅西汀所表現出的不良反應。討論中提到了相當數量的參與者出現了“各種精神事件”，但沒有一個與藥物相關。與10名經歷精神事件的參與者相比，討論中列出了3名經歷類似事件的丙咪嗪組參與者，而安慰劑組沒有描述，除了出現了2種嚴重的不良反應之外。

該期刊文章還存在一些值得關注的問題。這篇文章被美國醫學會雜誌和美國精神病學雜誌拒絕。這篇文章最終發表在美國兒童青少年精神病學雜誌（JAACAP）上。這篇文章還有22位作者，大多數是醫學博士和哲學博士。在這些作者中，包括James McCafferty，他只是為Scientific Therapeutics Information提供了撰寫這篇文章所需的資訊。Sally Laden雖然是這篇文章的主要編輯和作者，但沒有被列為作者。相反，文章中包含一個腳註，承認Laden的工作為“編輯協助”。

這篇文章另一個可能的原因是，它將使史克必成對帕羅西汀的專利延長6個月。

史克必成的立場

在JAACAP發表一篇基於329研究的文章之前，史克必成內部流傳了一份帕羅西汀立場檔案。它承認，329研究的臨床結果“不足以支援標籤更改”，因為該藥物只“顯示療效趨勢”，但“與安慰劑相比沒有統計學上的顯著差異”。 由於資料不適合申請標籤更改，他們得出結論，他們不需要向監管機構提交研究結果。該檔案附帶的一份備忘錄指出，即使是安全宣告也不會發表，因為營銷部門確認這在“商業上不可接受”。 該立場檔案的目的是“有效管理這些資料的傳播，以最大限度地減少任何潛在的負面商業影響”。

葛蘭素史克（葛蘭素威康於2000年與史克必成合並）透過醫學中常見的做法——超說明書處方，繼續將帕羅西汀推銷給青少年。超說明書處方是指醫生為患者開具未獲批准用於治療的藥物，但在醫生的專業判斷下，該藥物可以幫助患者。 2001年，帕羅西汀產品管理部門的Zachary Hawkins向“所有銷售帕羅西汀的銷售代表”傳送了一份備忘錄，讚揚了JAACAP發表的這項研究。他聲稱“帕羅西汀在治療青少年抑鬱症方面表現出非凡的療效和安全性”。 該備忘錄還聲稱“帕羅西汀在HAM-D、CGI和K-SADS標準方面明顯優於安慰劑”， 這一點是完全錯誤的。它重複了期刊文章的結論，即“帕羅西汀在這個青少年人群中通常耐受性良好”。

英國廣播公司的曝光

2002年，BBC Panorama 製作了一則關於舍曲林（Seroxat，英國的帕羅西汀的商品名）的報道，深入探討了葛蘭素史克（GSK）如何歪曲研究 329 的結果。這是研究 329 首次被公眾廣泛關注，並引發了大量針對 GSK 的負面報道。Panorama 只是計劃製作一到兩期關於舍曲林和 GSK 的節目，但由於公眾的強烈反響和聽眾提交的證詞，他們製作了四期與舍曲林的使用體驗和藥物許可相關的節目。

在研究 329 取得負面結果後，GSK 決定強調藥物的預期益處，而淡化其風險。由於還沒有證據支援對藥物標籤進行修改，他們必須說服醫生該藥物對兒童是安全的。Panorama 聲稱，發表在研究 329 上的論文大部分是由幽靈撰寫，但列出了許多具有良好聲譽的醫生和研究人員作為作者，以增強論文結論的合法性。首席作者是馬丁·凱勒（Martin Keller），一位受人尊敬的布朗大學精神病學教授。對於首席作者來說，凱勒聲稱“不太關注那些[資料分析表格]。我更擅長文字而不是符號”。 他也知道論文的幽靈撰寫程度，因為他與幽靈撰稿人進行了交流。他讚揚撰稿人“出色地完成了這項工作。非常感謝。它非常出色”，並補充說“我有一些比較小的改動”。 後來他被告知“請在你的信紙上重新輸入[研究]”。 另一位作者，匹茲堡大學的尼爾·瑞安博士（Dr. Neal Ryan）向 GSK 諮詢瞭如何回答記者關於帕羅西汀的問題。

醫療倫理

英國藥品和保健產品監管局（MHRA）對 GSK 展開了調查，調查其是否在向監管機構隱瞞臨床試驗資料方面存在犯罪行為。2008年，MHRA 決定不起訴 GSK，儘管有明確的證據表明 GSK 瞭解帕羅西汀在青少年中的副作用和可疑療效，並且積極隱瞞了這些資訊。 不起訴的決定不是因為缺乏針對 GSK 的證據，而是因為 2003 年的規定存在足夠的模糊性和漏洞，以至於“不可能進行刑事起訴”。GSK 利用的一個漏洞是，歐盟立法沒有“要求公司披露未獲準用於該藥物的患者群體中的試驗的藥物不良反應”。 公司有義務向 MHRA 報告其產品的不良反應，但這可以被解釋為僅適用於“正常使用條件”。 臨床試驗或超說明書處方在法律上均不屬於正常使用。但是，英國 1968 年藥品法案（巧合的是，該法案是在反應沙利度胺慘案之後透過的）確實要求公司報告臨床試驗中的不良反應，但這隻適用於在英國進行的試驗（研究 329 發生在美國）。此外，未報告並非犯罪。

GSK 沒有從事違法行為，或者至少，沒有從事可以可靠地認定為違法行為的行為。但是，他們肯定是在道德灰色地帶運作。MHRA 假設“[製藥]行業對不越界有著非常強烈的既得利益”。 在決定不予起訴後致函 GSK 的信中，肯特·伍茲（Kent Woods，MHRA 執行長）斷言，“現在需要法律明確的力量來堅持道德責任”。

結論

馬丁·凱勒、葛蘭素史克和道德行為

2003年，MHRA 禁止在青少年中使用帕羅西汀和其他幾種抗抑鬱藥。2012年，美國司法部對葛蘭素史克處以 30 億美元罰款，以解決其多項與藥物相關的違規行為，包括對帕羅西汀（Paxil）的虛假宣傳。 為經濟利益而歪曲研究資料是不道德的，但 GSK 對研究 329 的漫不經心態度所造成的重大經濟損失也應該作為警示。對期刊文章作者的虛假陳述也突出了冒充他人作品的不道德性質。當為了將一個人的職業執照的權威置於作品背後時，這種行為尤其不道德。

進一步研究

未來研究的主題可能包括

• 期刊撤稿規則
• 行業對監管機構的影響
• 臨床試驗法律和報告嚴重不良反應
• 青少年中抗抑鬱藥的使用情況
• 抗抑鬱藥的其他青少年試驗