專業/維奧克斯：默克和美國食品藥品監督管理局

默克

默克公司是全球最大的製藥公司之一，於 1999 年 5 月 21 日將維奧克斯推向 47 個國家 。維奧克斯的通用名稱為羅非考昔，成為治療關節炎最常用的止痛藥之一。維奧克斯是一種非甾體抗炎藥 (NSAID)，用於減輕由骨關節炎和某些型別的類風溼性關節炎引起的疼痛、炎症和僵硬 。它也用於治療急性疼痛和痛經。常見的副作用包括上呼吸道感染、腹瀉、噁心和高血壓 。

NSAID 阻斷 COX-1 (環氧合酶) 和 COX-2 酶，是主要的止痛藥型別 。COX-1 維持胃壁和消化道，而 COX-2 酶主要透過介導前列腺素的合成與疼痛和炎症有關 。然而，維奧克斯是一種選擇性 NSAID，只抑制 COX-2 酶。由於 COX-1 和 COX-2 酶是一種相互制衡的系統，它們的關係成反比。當出現失衡時會發生嚴重副作用，例如，當 COX-2 酶被抑制時會導致心臟病 。雖然維奧克斯在臨床證據中顯示出優越的胃腸道安全性，但它也導致了許多嚴重的**心血管**併發症 。可能的心血管併發症包括心臟病和中風、血栓形成和腎衰竭 。

在結束名為 APPROVe（維奧克斯腺瘤性息肉預防）的長期維奧克斯研究後，默克公司得出結論，如果服用維奧克斯 18 個月或更長時間，會增加心血管事件的風險 。在結束 APPROVe 研究後不久，默克公司於 2004 年 9 月 30 日自願將維奧克斯從市場上撤回 。美國 FDA 估計，由維奧克斯引起的心血管事件造成的死亡人數在美國約為 28,000 人，全球超過 150,000 人 。為了充分審查潛在的倫理問題，本章將重點關注美國 FDA 及其在維奧克斯醜聞中的作用。

美國食品藥品監督管理局

美國食品藥品監督管理局

美國食品藥品監督管理局 (FDA) 是一個政府機構，負責透過監管美國境內的食品、膳食補充劑、藥品、化妝品、醫療器械、生物製品和血液製品來保護公眾健康。美國 FDA 由食品藥品監督管理局局長辦公室下的多個辦事處和中心分支機構組成。他們的法律授權包括食品、藥品和化妝品法案中大多數聯邦法律。藥品受藥物評估與研究中心 (CDER) 監管，該中心對三種主要型別的藥品產品（新藥、仿製藥和非處方藥）制定了不同的資格要求。在 CDER 內部，新藥辦公室批准新藥，而藥物安全辦公室則在藥品獲批後對其進行監測。

美國 FDA 未能履行其保護公眾的義務，讓消費者接觸維奧克斯，並允許該藥物從 2000 年到 2004 年一直留在市場上。雖然默克公司有意歪曲資料，但美國 FDA 有多次機會召回維奧克斯。在美國 FDA 在維奧克斯事件中發生的每一件重大事件中，他們最關心的都是保護自己（有時也包括默克公司），而無視消費者的安全。

維奧克斯胃腸道結局研究 (VIGOR) – 2000 年 6 月 29 日

這項研究證實維奧克斯減少了胃腸道 (GI) 併發症；然而，根據美國 FDA 的說法，這是第一項表明心血管 (CV) 併發症增加的研究 。2001 年 2 月 8 日（8 個月後），美國 FDA 的關節炎諮詢委員會召開會議，討論 VIGOR 的研究結果。該委員會得出結論，維奧克斯標籤必須包含這項研究的結果。該委員會“建議在維奧克斯標籤中包含有關維奧克斯安全結果的平衡資訊，並淡化維奧克斯標籤中胃腸道安全優勢”。默克公司不願淡化胃腸道優勢，直到 2002 年 4 月 11 日（VIGOR 研究結果釋出後近 22 個月）才改變標籤，以包含臨床研究資訊、注意事項、藥物相互作用以及劑量和給藥部分 。該標籤首先介紹了該藥物的積極的胃腸道安全性，然後介紹了負面的心血管風險。

除了美國 FDA 無法及時實施和執行維奧克斯標籤變更之外，默克公司還透過釋出題為“默克公司確認維奧克斯有利的心血管安全性”的新聞稿，在 2001 年 5 月 22 日（VIGOR 研究結果釋出後近一年）嚴重誤導了公眾。該新聞稿指出，“維奧克斯的臨床試驗……表明心血管事件的發生率沒有差異” 。該宣告直接與 VIGOR 的研究結果相矛盾。

凱撒醫療保健研究 – 2004 年 8 月 11 日

在 VIGOR 的研究結果提交給美國 FDA 後，他們於 2001 年 8 月開始，並於 2004 年結束，對使用維奧克斯期間的心血管安全性進行調查。這項調查與凱撒醫療保健合作，由美國 FDA 的大衛·格雷厄姆博士領導，擔任藥物安全辦公室 (ODS) 專案負責人 。2004 年 8 月 11 日，格雷厄姆向其在 ODS 的主管傳送了一封電子郵件，報告了以下內容：“我們得出結論，高劑量維奧克斯會顯著增加心臟病和猝死的風險，患者不應開具或使用高劑量維奧克斯。這正是 VIGOR 的研究結果：高劑量會增加心臟病的風險” 。格雷厄姆表示，在他向美國 FDA 提供了他的研究結果後，“[它] 引發了新藥辦公室的爆炸式反應，該辦公室最初批准了維奧克斯，並負責其上市後的監管。一位藥物安全經理……指出默克公司需要了解我們的研究結果。我想默克公司確實需要了解結果，但公眾不需要了解” 。格雷厄姆還表示有興趣將研究結果提交給許多著名的科學期刊；然而，他的管理層立即拒絕了他的請求。

儘管格雷厄姆沒有獲得許可，但他還是向《柳葉刀》雜誌提交了摘要。代理 FDA 專員萊斯特·克勞福德博士發表宣告稱，格雷厄姆的發現沒有經過，“經過長期建立的同行評審和審批”，這促使 FDA，“[聯絡]該雜誌的編輯，出於對科學同行評審流程的尊重”。然而，很明顯 FDA 只是試圖掩蓋其過失。在政府問責專案法律總監湯姆·德瓦因仔細調查後，他發現，“FDA 在可信度測試中不及格，而格雷厄姆則通過了所有測試”。相反，德瓦因認為 FDA 正在採取“煙霧彈綜合徵”來轉移對信使的關注，而遠離資訊本身。

維奧克斯（APPROVe）的腺瘤性息肉預防 – 2004 年 9 月 27 日

這項研究是一項長期調查，旨在評估維奧克斯治療結腸息肉的有效性。然而，在 2004 年 9 月 27 日，這項研究立即停止，因為資料表明心血管事件的數量顯著增加。2004 年 9 月 28 日，默克公司與 FDA 高階管理層舉行會議，討論了這些結果，並“宣佈從市場上撤回維奧克斯”。兩天後，即 2004 年 9 月 30 日，宣佈了這種撤回。

FDA 提出加強藥物安全舉措 – 2004 年 11 月 18 日

2004 年 11 月 18 日，桑德拉·誇德博士在參議院財政委員會前發表宣告，總結了維奧克斯事件。最後，誇德提出了一個將要實施的五步計劃。首先，CDER 將資助一項研究，由醫學研究所（IOM）評估 FDA 的藥物安全系統。其次，FDA 將實施一項計劃，允許個人表達專業意見。第三，FDA 將任命藥物安全辦公室主任，該職位目前空缺。第四，FDA 將舉辦研討會，討論“藥物安全和風險管理問題”。最後，FDA 將，“公佈三項指南的最終版本，這些指南是該機構為幫助製藥公司管理涉及藥物和生物製品風險而制定的”。

結論

許多人將維奧克斯醜聞視為 FDA 目前監管不足的行業的一個證明，但這樣的草率結論不應該如此草率地得出。如果沒有進一步的證據，這很可能是一種確認偏差。FDA 內部存在監管不足和監管過度的爭論。值得注意的是，處方藥公司往往偏愛過度監管，因為它們具有獨特的經濟優勢。

監管不足

維奧克斯和 雷蘇林 都是 FDA 批准但在後來因重大健康風險而撤回的知名藥物。公眾讚揚了 弗朗西斯·奧爾德姆·凱爾西 等案例，她拒絕授權 沙利度胺，事實證明沙利度胺是一種強烈的 致畸物質，導致嬰兒出生時沒有四肢。許多人將沙利度胺事件與現代維奧克斯的批准相提並論，認為這是 FDA 文化需要更好地監管的一個變化。

FDA 受制藥行業的影響很大。在 2005 年，70% 的 FDA 編寫臨床指南的小組中至少有一名成員與那些指南所涵蓋的藥物的公司存在財務關係。 FDA 於 2007 年 3 月 21 日通過了一項政策，禁止專家在有財務關係的公司產品受到質疑的情況下，擔任諮詢委員會成員。

過度監管

另一方面，過度監管也會傷害藥物公司和消費者。藥物審批流程可能會延誤藥物從研發到上市的時間。這種延遲可能會阻止許多挽救生命的藥物及時進入市場以挽救生命。過度監管的這些危害往往沒有被注意到，因為錯誤的禁令或藥物審批的過度延誤會維持公眾眼中現狀。當過度監管的這些危害沒有得到適當的權衡，而與維奧克斯等高度公開的醜聞相比時，這些危害會進一步放大。這些延遲也迫使人們從其他地方尋求藥物，例如透過黑市或其他國家，這會帶來許多其他風險。

過度監管還會提高藥物價格。高水平的監管會增加藥物研發的成本，從而提高價格。藥物審批的長期延誤也會降低消費者可獲得藥物的競爭力，導致價格上漲。2011 年，藥物 Makena 的價格從大約 10 美元上漲到 1500 美元，原因是 FDA 開始監管其市場。 在公眾強烈抗議和投訴後，FDA 放寬了市場內某些規定，Makena 的價格也隨之降低。這顯然是過度監管有利於製藥公司的一個例子。