感覺系統/斑馬魚

斑馬魚：斑馬魚嗅球中的神經元計算

斑馬魚嗅覺系統

斑馬魚（Danio rerio）是一種原產於東南亞的淡水硬骨魚 [1]。水流透過鼻子是層流且單向的。即使斑馬魚沒有運動，運動纖毛也能提供水流，從而提供恆定的氣味供應。因此，斑馬魚透過在環境中移動來不斷地篩選氣味空間。氣味資訊的第一個中繼站是嗅球。嗅球中傳遞的資訊是一個極其複雜的過程，它包括底層電路執行的多個轉換步驟。例如，由不同分子組成的一種氣味會啟用嗅覺感覺神經元上的特定一組氣味受體，這些神經元在嗅球中以一組小球體的形式終止。因此，氣味以小球體啟用模式的組合方式編碼。成年斑馬魚嗅球包含大約 140 個定型小球體 [2]。小球體是一個功能單位，由三種不同細胞類別的突觸連線組成（圖 1）[3]。

• 表達相同氣味受體的傳入嗅覺感覺神經元。所有突觸連線都是興奮性的。
• 負責氣味訊號的多種轉換的抑制性中間神經元。在斑馬魚中，中間神經元可以細分為球周細胞、顆粒細胞和短軸細胞，每種細胞都具有獨特的形態特徵。
• 將訊號從嗅球中繼到大腦更高區域的傘形細胞。成年斑馬魚大約有 1,500 個傘形細胞。其中 70% 的傘形細胞接收來自一個獨特小球體的輸入 [4]。

圖 1：斑馬魚嗅球中細胞型別的示意圖。短軸細胞 (SAC)、嗅覺感覺神經元 (OSN)、顆粒細胞 (GC)、球周細胞 (PGC)。

對於嗅覺系統，視覺系統中存在的感受野的廣義概念僅在非常普遍的意義上才有效。如上所述，一個小球體接收來自表達相同氣味受體的嗅覺感覺神經元的輸入。結果，一個粗略的空間化學拓撲圖跨越嗅球。換句話說，斑馬魚的不同類別的天然氣味（氨基酸、膽汁酸、核苷酸）激活了嗅球的不同解剖學區域 [1]。

模式去相關

在斑馬魚小球體中進行的計算步驟是模式去相關，它減少了代表相似氣味的活動模式之間的重疊。想想兩種類似的香氣，如孜然籽精油和小茴香籽精油。由於分子成分相似，兩種香氣最初都會引起類似的小球體啟用模式。因此，這些啟用模式最初是高度相關的。換句話說，具有相似分子特徵的氣味會啟用小球體的重疊組合。隨後，大多數相關性會降低，小球體活動會重新分佈並穩定到穩態。從計算的角度來看，模式去相關是許多模式分類程式中早期有用的步驟。它不會增加氣味表示的資訊量，也不會提高最佳分類器的效能。相反，它可以透過增加容差區域來提高次優分類器的效能（圖 2）[5]。在神經系統中，這個過程可能對學習氣味和隨後識別這些氣味很重要 [1]。

圖 2A：模式去相關的簡化示意圖。黑點是由兩個相似刺激引起的二元活動模式。圓圈代表噪聲。黑線顯示了兩個刺激被最佳分類器完美分離。虛線定義了任意容差區域。紅線是由不完美分類器對刺激進行的分離。

圖 2B：模式去相關的簡化示意圖。去相關的活動模式具有相同的相對噪聲重疊。由於不完美分類器與最佳分類器有固定偏移，因此紅線現在位於容差區域內。

圖 3A：嗅球暴露於氣味前後傘形細胞放電率的真實資料。最初放電率位於對角線上的神經元在後期階段重新排列到 x 軸和 y 軸附近（資料來自 Friedrich, R. W., & Wiechert, M. T. (2014)。神經元電路和計算：嗅球中的模式去相關。愛思唯爾）。使用線性插值模擬早期和後期階段之間的模式去相關。

圖 3B：皮爾遜相關係數隨時間的變化。給定來自早期和穩態階段的插值資料，刺激 1 的放電率與刺激 2 的放電率之間的相關性會隨著時間的推移而降低。

可以透過將鈣感測器選擇性地引入嗅覺感覺神經元來光學測量氣味引起的小球體活動模式 [6]。這是在斑馬魚中完成的，以分析由 16 種氨基酸引起的小球體活動模式，這些氨基酸屬於斑馬魚的天然氣味空間。為了研究模式去相關，透過多光子鈣成像測量了跨傘形細胞對高度相似的氨基酸（Phe、Tyr 或 Trp）的反應。多光子鈣成像表明，空間聚集的傘形細胞中的活動模式最初重疊。這種重疊隨後降低，因為這些傘形細胞的子集變得不那麼活躍或沉默，導致區域性（但不是全域性）稀疏化 MC 活動。同時，抑制性中間神經元的活動增加並變得更加密集。圖 3 顯示了斑馬魚嗅球暴露於兩種不同氣味前後傘形細胞活動的真實資料。

模式去相關的其他可能模擬方法

• 遞迴增強閾值誘導去相關 (reTIDe)

分析方法和模擬表明，具有均勻突觸權重的整流元件隨機網路 (SNORE) 的通用網路透過一種稱為 reTIDe 的機制去相關特定輸入模式 [1]。對輸入模式進行閾值化是 reTIDe 的第一步。SNORE 由閾值線性單元組成，這些單元透過均勻權重的突觸隨機連線。對於任何正相關的正態分佈輸入模式，這種非線性總是會導致去相關，並且去相關會隨著閾值水平的提高而單調增加 [7]。然後，透過將閾值化後的輸出模式透過遞迴連線反饋到網路中，直到達到穩態，從而放大這種去相關 [6]。有關數學證明和分析，請參考參考文獻 [7] 中的線上方法。

• 最佳化權重矩陣以模擬中間神經元的活動

$W\cdot X(t)=X(t+1)$

W 是一個權重矩陣，它代表了傘形細胞之間中間神經元的活動。例如，它的元素代表傘形細胞到傘形細胞的連線強度。X(t) 是一個矩陣，它代表了每個傘形細胞在時間 t 對刺激 1 和 2 的放電率。鑑於更多關於 X 在時間上的資料集，權重矩陣 W 很可能被最佳化。

結論

在斑馬魚中觀察到嗅球的模式去相關性是一種計算步驟。但是，還沒有提出數學模型來從機制角度解釋模式去相關性。嗅球中興奮性和抑制性神經元如何相互作用的模型將有助於理解模式去相關性如何在神經元水平上執行。但即使如此，這樣的模型也意味著嗅球的完整連線圖。這一目標主要取決於未來幾年掃描電子顯微鏡技術獲取大型資料集和基於 EM 的密集重建的成就。

致謝

我們對 Rainer Friedrich 教授為這項工作提供的建議表示衷心的感謝。

參考文獻

[1] Friedrich, R. W. (2013). 斑馬魚嗅覺系統中的神經元計算. 神經科學年度回顧.

[2] Braubach, O. R., (2012). 斑馬魚 (Danio rerio) 嗅球中球狀體的分佈和功能組織. 比較神經學雜誌.

[3] 圖 1 改編自：Friedrich, R. W., & Wiechert, M. T. (2014). 神經迴路和計算：嗅球中的模式去相關性. Elsevier.

[4] Fuller C. L., (2006). 成年斑馬魚 (Danio rerio) 嗅球中的僧帽細胞：形態和分佈. 神經生理學雜誌.

[5] 圖 2 改編自：Friedrich, R. W. (2013). 斑馬魚嗅覺系統中的神經元計算. 神經科學年度回顧.

[6] Friedrich, R. W., & Wiechert, M. T. (2014). 神經迴路和計算：嗅球中的模式去相關性. Elsevier.

[7] Wiechert, M. T. et. al (2010). 迴圈神經迴路模式去相關的機制.