遺傳諮詢手冊/軟骨發育不全-1

軟骨發育不全

諮詢過程

• 進行一些閒聊，建立與家屬的融洽關係
• 瞭解家屬的擔憂
• 收集病史
• 收集家族史/繪製家系圖
• 美國兒科學會新生兒指南
• 檢查-
  • 確認診斷
  • 記錄軟骨發育不全生長曲線上的所有測量值。還包括以下測量值：枕額徑、身長、上段與下段比例
• 指導-
  • 討論常染色體顯性遺傳
  • 大多數個體智力正常，預期壽命也正常
  • 生長激素不是有效的治療方法
  • 目前有肢體延長手術
  • 男性和女性的最終身高大約為4英尺
  • 討論可能出現的併發症
    • 脊柱後凸（與坐姿姿勢不良有關）
    • 枕骨大孔小-可能導致脊髓受壓
    • 腦積水-應監測OFD大小
    • 脊髓狹窄-兒童期很少發生；在老年人中，它表現為麻木、無力和深腱反射改變（患有嚴重脊柱後凸的個體發生這種情況的風險增加）
  • 心理社會問題
    • 將家屬轉介到支援小組，例如LPA或HGF
    • 提醒父母，大多數患有軟骨發育不全的個體都能過上富有成效、獨立的生活
    • 與家屬討論如何告訴他人診斷結果
    • 為家屬提供支援材料
  • 討論未來懷孕的復發風險

遺傳病因

• 遺傳方式-常染色體顯性遺傳-75-80%是由散發性突變引起的。與父親年齡較大有關；幾乎所有新的突變都發生在父親的生殖細胞中。
• 染色體定位-4p16
• 分子遺傳學-分子起源源於成纖維細胞生長因子受體3基因的一個複製的突變。
  • FGFR3有一個2520個核苷酸的ORF，編碼一個840個殘基的蛋白質
  • >99%的病例是由核苷酸改變（G到A=98%的病例或G到C=1%的病例）引起的，位於第1138個核苷酸處，導致Gly380Arg氨基酸取代
  • 當FGFR3發生突變時，其正常的抑制功能會組成性啟用（無論成纖維細胞生長因子是否與其結合都會被啟用）。這導致軟骨細胞生長的抑制增強。
  • 軟骨發育不全的突變可以解釋為啟用FGFR3通路基本負向生長因子的功能獲得性突變。
• 外顯率-完全外顯。
• 該突變的純合子通常會導致致死

發病率

• 軟骨發育不全是最常見的可識別的骨骼發育異常
• 患病率估計為1:26,000-28,000

臨床特徵/診斷標準

• 身材矮小100%
• 近端肢體短縮伴多餘的皮膚皺褶
• 肘關節伸展受限
• 手指短，呈三叉戟狀排列
• 弓形腿
• 嬰兒期出現胸腰椎駝背（駝峰或隆起）
• 開始行走時會出現腰椎前凸過度（腰背疼痛）
• 頭部較大，前額突出（隆起）
• 中面部發育不良
• 胸部輕度狹窄

影像學表現

• 顱底和枕骨大孔小
• 腰椎椎弓根間距變窄而不是變寬；椎體短
• 髂骨翼呈方形（方形骨盆）
• 髖臼扁平（提供股骨頭嵌合的窩的腔體），坐骨大切跡狹窄，股骨近端有特徵性的透射性（可穿透輻射）
• 長骨短而粗
• 幹骺端擴張（骨骼的生長部分）
• 近端和中段指骨短

發生/復發風險

• 一方父母患有軟骨發育不全-
  • 每次懷孕的風險為50%
• 父母雙方均患有軟骨發育不全-
  • 25%身材正常，50%患有軟骨發育不全，25%為軟骨發育不全純合子-致死

自然病程/壽命

• 大多數患有軟骨發育不全的個體的壽命正常
• 這些個體發生過早死亡的風險增加
  • 通常風險出現在嬰兒期或兒童期
  • 一項研究發現，第一年死亡風險增加了7.5%。
  • 通常與上頸髓或下腦幹的孔隙受壓有關
  • 總體而言，平均存活率比普通人群低10%

檢測

• 診斷-
  • 臨床診斷是一種合理的方法，FGFR3分子檢測僅在臨床診斷存在疑問的罕見情況下使用
  • 分子檢測既簡單又目前可用
  • 基於PCR的分子檢測是一種直接突變檢測，檢測第1138個核苷酸處的核苷酸變化。
• 產前-
  • 可在高危妊娠中進行，其中一個或兩個父母受影響
    • 使用從胎兒細胞中提取的DNA（首先，必須在受影響的父母中鑑定出突變）
  • 也可在低危妊娠中進行。常規超聲檢查可能會顯示胎兒肢體短小（通常直到第三孕期才會出現）
  • 有這種徵兆的個體可能會被建議進行羊膜穿刺術，以便確認/排除診斷。

結果解釋+管理/治療方案

• 生長和餵養-
  • 每次就診時應監測身高/身長，並在軟骨發育不全特異性生長曲線圖上繪製。
  • 青春期應進行測量以監測/預防肥胖
  • 沒有任何治療可以逆轉生長缺陷
  • 生長激素治療對生長沒有明顯影響
  • 延長肢體生長技術已被證明可以使身高增加多達 12 英寸。該手術涉及切斷骨骼，並在骨折區域癒合時進行拉伸。
• 發育和行為 -
  • 總體而言，個體具有正常的認知發育和功能，但他們也存在延遲和異常的運動發育。
  • 有些人存在與語言相關的問題 - 可能由於慢性耳部感染/聽力損失的發生率較高。
  • 極少數人會出現嚴重的學習問題或智力障礙。
  • 肌張力低下可能預示著顱頸交界處存在問題。
  • 評估特殊需求至關重要。
  • 各種輔助裝置，如凳子和傢俱改裝，可用於幫助解決身材矮小/肌張力低下的需求。
• 神經系統 -
  • 腦積水 -
    • 透過超聲波、MRI 或計算機斷層掃描在診斷時評估腦室大小和腦外液體的體積。
    • 所有兒童都應進行連續的 HC 測量，並在 1 歲之前每 1-2 個月繪製在軟骨發育不全特異性生長曲線圖上，然後在隨後的每次就診時繪製。
    • 顱內壓升高的體徵包括頭圍增長加速、前囟膨出、嗜睡或易怒、無法解釋的嘔吐和頭痛。
    • 如果出現任何這些體徵，應進行 MRI 檢查並與診斷時獲得的 MRI 進行比較。
    • 如果發生了腦積水，應進行分流手術 - 預後通常良好。
  • 頸髓交界處狹窄 -
    • 每個患有軟骨發育不全的嬰兒由於軟骨內顱底異常生長而導致枕骨大孔小且經常錯位。
    • 導致患有與呼吸暫停相關的死亡或癱瘓的風險。
    • 這些與呼吸暫停相關的死亡通常是由於顱頸交界處的壓迫引起的，導致延髓下部的呼吸控制中心受損。
    • 壓迫還會導致高頸髓病，從而導致肌張力低下、無力、反射亢進、反射不對稱和小腿陣攣。
    • 醫生應仔細檢查患者。
    • 神經影像學 - 腦部斷層掃描或 MRI。
    • 應在睡眠中心進行過夜睡眠研究。
    • 應建議父母和護理人員注意頸部的支撐和處理。所有嬰兒車、跳椅、嬰兒座椅等都應支撐頭部，並限制活動。
    • 如果存在脊髓受壓的證據（來自 MRI），應立即進行手術減壓。大約 8% 的軟骨發育不全患者接受這種手術。
• 呼吸系統 -
  • 軟骨發育不全患者胸廓狹小。這可能導致有效肺容量降低、呼吸儲備減少和低氧血癥加重。
  • 打鼾是一個普遍特徵，不應反映氣道的阻塞。
  • 氣道阻塞在個體中很常見（數量因研究而異）。
    • 可能是由於顱底和中面部發育不全（導致氣道尺寸減小）以及淋巴環肥大所致。
  • 在某些情況下，夜間使用適當的正壓通氣來維持適當的氧飽和度。
  • 建議進行睡眠研究。
  • 可能需要手術切除扁桃體和腺樣體。
  • 在極少數情況下（2% 或更少）可能需要氣管切開術。
• 耳朵和聽力 -
  • 中耳功能障礙是一種常見併發症，>50% 的患者病情嚴重到需要進行鼓膜切開術和通氣管置入術。
  • 應在 6 個月齡時進行耳鼻喉科評估，然後在學齡前期間每 6-9 個月進行一次。
  • 聽力損失可能導致言語和語言發育遲緩。在這些情況下，應轉診進行言語和語言治療。
• 肌肉骨骼系統 -
  • 脊柱後凸 -
    • 90-95% 的嬰兒存在。
    • 通常會自發消退。
    • 在 3 歲之前每 6 個月進行一次脊柱臨床評估。
    • 如果脊柱後凸中度或明顯，應進行放射學評估。
    • 應建議父母在嬰兒出生後的第一年避免讓其無支撐地坐立。
    • 如果 X 光片顯示不可逆的彎曲 >30°，可能需要支具。
    • 可能需要進行手術干預。
  • 腰骶部脊柱狹窄 -
    • 整個脊柱管狹窄普遍存在；在成人中問題更大。
    • 症狀包括：麻木、感覺異常、根性疼痛、腿部無力、笨拙、步態改變、與排便和尿失禁相關的問題。
    • MRI 將評估狹窄的嚴重程度和水平。
    • 干預方法包括：神經外科椎板切除術，
    • 減壓椎板切除術通常會導致症狀和功能得到一定程度的改善。只有 50% 的患者表現出長期獲益，通常需要額外的手術。

膝關節不穩

• 幾乎所有患有軟骨發育不全的年輕人都存在膝關節不穩。
• 過度伸展在 20-70° 之間。
• 導致這些個體出現運動發育遲緩。
• 對於嚴重的膝關節不穩可能需要支具（罕見）。
  • 膝外翻畸形 -
    • 弓形腿畸形。
    • 應在孩子站立時進行評估。
    • 三個負重關節應“垂直對齊”。
    • 對於那些嚴重錯位的患者可能需要進行手術。
  • 其他 -
    • 大多數人會發展成腰椎前凸 - 脊柱後彎。
      • 可能會加劇腰骶部脊柱狹窄的風險（在成人中）。
      • 可能與頂點疼痛相關，導致慢性尾骨痛。
      • 尾骨痛可以透過在內衣中縫製襯墊來治療。
    • 肩關節過度活動。
    • 肘關節活動受限。
      • 不建議對肘關節受限進行手術干預，而是應使用輔助裝置。
    • 腕關節過度活動。
      • 透過穩定支具可以緩解因執行精細動作任務而引起的腕部不適和疲勞。
    • 正畸
      • 牙齒擁擠。
      • 顎裂擴張或矯正器。

鑑別診斷

• 致死性軟骨發育不全 - 幾乎總是致命的情況；比軟骨發育不全發現更嚴重。
• 純合子軟骨發育不全。
• 軟骨發育不良 - 比軟骨發育不全發現更輕微。

常見的社會心理問題

• 對診斷的焦慮。
• 對相關併發症的恐懼。
• 家庭的調整和適應擔憂。
• 家庭支援 - 支援小組。

支援小組

• 美國侏儒症協會 (LPA)

郵政信箱 745

德克薩斯州拉伯克市 79408

電話：888-LPA-2001

[網站 http://www.lpaonline.org]

• 兒童生長魔法基金會

[www.magicfoundation.org http://www.magicfoundation.org]

• 人類生長基金會

[www.hgfound.org http://www.hgfound.org]

資源

• Pauli RM，第 2 章。（2001）。遺傳綜合徵的管理。編輯 Allanson JE、Cassidy SB。紐約：Wiley-Liss，Inc。
• [www.geneclinics.org http://www.geneclinics.org]
• Jones KL（1997）。史密斯人類畸形可識別模式。費城：W.B. Saunders 公司。
• 美國兒科學會遺傳學委員會（1995）軟骨發育不全兒童的健康監護。兒科學 95：443-451。

註釋

本大綱中的資訊最後更新於 2002 年。