遺傳諮詢手冊/α1抗胰蛋白酶缺乏症

α1抗胰蛋白酶缺乏症

簡介

• 確認任何之前的聯絡
• 評估他們所關心的問題和疑問
• 解釋他們的顧慮將得到解決

獲取病史

• 包括有關環境/職業危害和吸菸的資訊

什麼是α1抗胰蛋白酶缺乏症（AAT缺乏症）？

• α1抗胰蛋白酶缺乏症是一種遺傳性疾病，會導致血液中α1抗胰蛋白酶含量過低或缺失。
• α1抗胰蛋白酶是一種在肝臟中產生的蛋白質。肝臟將這種蛋白質釋放到血液中。
• 這種蛋白質的缺乏可能使個體更容易患上幾種疾病。
  • 患有α1抗胰蛋白酶缺乏症的成年人最常見的疾病是生命中的第三個和第四個十年（及以後）發生的肺病。這（通常）比沒有缺乏症的人早得多。
    • 最常見的是與慢性阻塞性肺病 (COPD) 相關。
    • COPD 的特徵是咳嗽、呼吸短促、痰液產生、呼吸急促、喘息和體重減輕，這是因為呼吸費力需要消耗大量能量。
    • COPD 包括慢性支氣管炎和肺氣腫
      • 慢性支氣管炎 - 支氣管內壁的炎症
      • 肺氣腫 - 肺泡的永久性破壞
    • AAT 缺乏症是肺氣腫最常見的遺傳原因。它也是受影響人群中致殘和過早死亡的最常見原因。
    • AAT 缺乏症可能會導致進行性肝損傷（肝硬化）或肝癌，主要發生在具有 ZZ 表型的人群中。
    • 40-60% 的 ZZ 患者一生中會經歷肝病。在嬰兒中，它是新生兒膽汁淤積最常見的原因之一。在 1970 年代，Sveger 等人進行了一項對 200,000 名新生兒進行篩查的前瞻性研究，識別出 127 名 ZZ 新生兒，這些新生兒至今仍在進行跟蹤研究。他們的資料顯示，危及生命的肝病（總體風險為 5%）可能發生在生命的最初幾個月或幾年中，但 80% 的這些個體在 18 歲時健康且沒有慢性疾病。
    • 一些患有肝硬化的患者可以過著相對正常的生活，而且時間也相對較長。
    • 一些患者的肝臟嚴重受損，需要進行肝移植。
    • 不到 3% 的人可能會患上肝癌。
• α1抗胰蛋白酶缺乏症是兒童中最常見的遺傳性肝病原因，也是兒童肝移植最常見的遺傳病。
  • 一些兒童在出生時就表現出肝功能衰竭的症狀，包括黃疸、腹部腫脹和餵養不良。
  • 在一些兒童中，α1抗胰蛋白酶缺乏症的症狀直到童年早期或青春期才出現，這時他們可能會出現肝炎、脾臟腫大、腹水、瘙癢和其他肝損傷症狀。
  • 只有 10-15% 的患有α1抗胰蛋白酶缺乏症的兒童會患上肝病。在一些家庭中，一個孩子可能沒有出現任何肝病症狀，而兄弟姐妹卻可能受到嚴重影響。
• 目前還沒有治療α1相關肝病的方法。
• 可能患有 AAT 缺乏症，但尚未出現症狀或被誤診。也可能患有這種缺乏症，但從未出現症狀。那些接觸環境因素（肺和/或肝臟）的人更容易出現症狀，並且環境暴露程度和其他遺傳因素與發病年齡和嚴重程度之間存在關聯。
• 從正常壽命和正常活動貫穿一生，到嚴重的肝臟或肺部疾病，這種廣泛變異的原因在很大程度上尚不清楚。目前正在進行研究以瞭解這一問題。如果您有興趣參加研究，我鼓勵您聯絡α1研究登記處，電話號碼是 1-877-886-2383。

誰有風險？

• 據估計，全世界每 1500 人到 17000 人中就有一人患有 α1抗胰蛋白酶缺乏症，並且這種疾病幾乎存在於所有人群中。在美國，約 1/4455 人患有α1抗胰蛋白酶缺乏症 (Stoller 和 Aboussouan, 2012)。
• 在亞洲人和非洲人中非常罕見。
• 在北歐（斯堪的納維亞和英國）和伊比利亞（西班牙和葡萄牙）人中最為普遍。
• 據估計，美國約有 70,000 到 100,000 人受到影響，而歐洲也有類似數量的人受到影響。
• 在美國估計的 100,000 人中，不到 10% 被診斷出來。
• 人們認為，AAT 缺乏症被廣泛地漏診或被誤診為哮喘或吸菸引起的 COPD。
• 上述高風險人群中估計的攜帶者頻率高達 1:25。
• 研究表明，一些攜帶者在稍晚的發病年齡可能會有更高的患肺病的風險，特別是那些吸菸的人。
• 其他更最新的研究表明，與其他風險因素（如吸菸）相比，攜帶者並不是一個非常重要的決定因素。

缺乏症如何導致肺病？

• α1抗胰蛋白酶可以保護肺部免受另一種可能損害肺組織的蛋白質的侵害。（這種蛋白質叫做中性粒細胞彈性蛋白酶，是白細胞釋放的一種酶，可以幫助抵抗感染）
• 當肺部沒有足夠的α1抗胰蛋白酶時，這些蛋白質就會自由地破壞肺組織。
• 結果，肺部失去了一些膨脹和收縮的能力（彈性）。
• 這會導致呼吸困難。
• 肺泡的破壞也會發生，並導致肺氣腫。
• 肺組織被破壞的速度因人而異。
• 眾所周知，吸菸會加重肺損傷。

缺乏症如何導致肝病？

• 患有 ZZ 型 AAT 缺乏症的個體通常在肝臟產生 AAT 後不會分泌 AAT。
• 一些 AAT 會被分解，但未被分解的部分會積聚在肝細胞中。
• 人們認為這種積累會導致肝臟損傷並導致肝硬化。

它是如何遺傳的？

• α1抗胰蛋白酶缺乏症是一種常染色體隱性遺傳病。
• 解釋基因和染色體
• α1抗胰蛋白酶由一個基因 (serpina1) 編碼，該基因位於 14 號染色體遠端長臂上。
• 該基因至少有 120 種不同的變異或等位基因，這些變異或等位基因可以產生α1抗胰蛋白酶。
• 我們從父母雙方各獲得該基因的一個複製。
• M 等位基因是最常見的形式（實際上有一組 M 等位基因以及其他非常罕見的正常變異）。
• 如果一個人從父母雙方都遺傳了一個 M 基因，那麼他們將具有正常的α1抗胰蛋白酶水平 (MM 基因型)。
• Z 等位基因包含一個突變。因此，進入血液的α1抗胰蛋白酶量較少（約為正常量的 15%）。
• Z 等位基因形成的蛋白質有一個穀氨酸被賴氨酸替換。
• 這會導致多肽的錯誤摺疊和α1抗胰蛋白酶 Z 分子的聚合。
• Z α1-抗胰蛋白酶分子的聚合導致異常蛋白在肝細胞中積累，其中一些隨後被降解。如何降解以及降解多少在很大程度上受表觀遺傳機制控制，這些機制尚未確定，但目前正在研究中。
• 當一個人從父母雙方都遺傳了 Z 基因時，他們將具有非常低的 α1-抗胰蛋白酶水平，這會導致肺組織損傷和/或肝病 (ZZ 基因型)。
• 如果一個人從父母一方遺傳了 M 基因，從另一方遺傳了 Z 基因，他們被稱為攜帶者。雖然他們血液中的 α1-抗胰蛋白酶通常比兩個 M 基因的人少，但他們通常不會出現任何症狀，因為他們仍然有足夠的量來保護他們的肺。然而，研究表明，攜帶者吸菸者患肺病的風險高於普通人群，因此建議 MZ 避免吸菸以及持續暴露肺部於灰塵或化學物質的工作環境。
• 與 MM 基因型相比，MZ 基因型與棉塵病患病率增加有關：3/8 (38%) 和 25/187 (13%)。還發現 MZ 基因型與家族性過敏之間存在關聯，儘管關聯略弱。
• 5% 的斯堪的納維亞人，4% 的英國人，1-2% 的南歐人和 2-3% 的美國異質白人人口是 MZ (攜帶者) 雜合子。
• 如果父母雙方都是 Z 等位基因的攜帶者，那麼每次懷孕都有 25% 的機會生下一個 ZZ 的孩子，因此有患肺病和肝病的風險。
• 該基因的 S 變體產生功能性 α1-抗胰蛋白酶，但其回收速度更快，導致分泌到血液中的正常量約為 60%。
• 如果一個人遺傳了兩個 S 變體，那麼他們的 α1-抗胰蛋白酶水平會降低（略高於 MZ 攜帶者），並且他們通常不會出現任何症狀。
• 如果一個人遺傳了 S 和 Z 變體，他們患肺病的風險會略微增加。
• S 等位基因的頻率相對較高（美國白人中為 0.04-0.08）。因此，MS 雜合子比較常見。
• 歐洲血統的人中，每 10 個人中就會有 1 個人是 S 或 Z 變體的雜合子（MZ 或 MS 基因型）。
• 大約 5% 的 α1-抗胰蛋白酶缺乏症患者將具有其他罕見的等位基因變體（例如）F、Mmalton、Mheerlen (null)、I。
• 在一些罕見的情況下，一個人的身體可能不會產生任何 α1-抗胰蛋白酶。這種情況是由於遺傳了兩個產生任何功能性蛋白質的基因造成的。它被稱為“零零型”。
• 零零型伴隨著肺氣腫，就像 ZZ 和 SZ 型一樣，但一個重要的區別是零零型不會發生肝硬化和肝癌，因為沒有異常抗胰蛋白酶產物的積累。

誰應該接受檢測？

• 世界衛生組織 (WHO) 建議所有患有慢性阻塞性肺病 (COPD) 的個人以及患有哮喘的成年人和青少年都接受檢測。
• 提示可能存在 AAT 缺乏症並需要血清檢測的臨床特徵包括：早期肺氣腫、非吸菸者（或輕度吸菸者）的肺氣腫、肺氣腫家族史、下肺肺氣腫（透過胸部 X 光片確定）、成人起病的哮喘和反覆性支氣管炎。
• 還建議對大多數患有慢性或反覆性呼吸系統症狀（呼吸困難、咳嗽、喘息）的患者至少進行一次檢測。
• 有人建議對高風險人群進行攜帶者篩查。

檢測是什麼？

• 這是一個簡單的血液檢測，可以在指尖或靜脈血樣本上進行。
• 它將確定血液中 AAT 的含量（血液酶水平）。
  • 血清檢測是一種篩查程式。大多數醫院實驗室以 mg/dl 或 g/L 報告血清 AAT 水平，正常範圍約為 100-300 mg/dl。低於 58 mg/dL 或 11μM 的水平提示嚴重缺乏。那些略低於正常水平的水平提示攜帶者狀態，但是，攜帶者通常可以有正常水平，因此除了血清水平外，重要的是還要進行表型和/或基因型檢測。
  • 參考實驗室通常以微摩爾濃度報告血清水平，正常範圍為 20-60 μM，肺氣腫的閾值水平為 11 微摩爾/升。
• 相同的血液樣本也可用於透過在凝膠上分離 α1-抗胰蛋白酶蛋白來確定您擁有的蛋白質型別或 Pi 型別（表型）。
  • 因此，表型檢測可以告訴您是否攜帶導致 α1 缺乏症的基因之一。
  • 如果 α1-抗胰蛋白酶水平低於 30 微摩爾/升，或者有已知的家族史，通常會確定表型。
  • 因此，為了檢測所有雜合攜帶者，重要的是要確保實驗室進行表型檢測。
  • 表型分析是確認存在 AAT 缺乏症所必需的。表型應透過基因型確認。
  • PiZZ 表型是造成幾乎所有 AAT 肺氣腫和肝病病例的原因。PiZZ 表型血清水平範圍為 3.4-7 微摩爾/升，約為正常水平的 10-20%。

最後，基因型檢測通常會篩查 S 和 Z 等位基因（取決於實驗室而有所不同）。理想情況下，為了獲得最準確的診斷，α1-抗胰蛋白酶譜將進行所有 3 個檢測（水平、表型和基因型）。

在哪裡可以進行檢測？

• 透過南卡羅來納醫科大學進行的 Alpha-1 基金會 Alpha-1 編碼測試試驗，可以免費（保密）獲得試劑盒，這些試劑盒需要 2-4 周才能完成訂單處理。他們會檢測蛋白質水平和基因型。要參與，請訪問他們的網站 www.alphaoneregistry.org 或致電他們的遺傳諮詢師 1-877-785-3177 討論檢測和您可能遇到的任何問題。
• 生產唯一針對 α1-抗胰蛋白酶缺乏症的治療藥物的製藥公司也提供免費的基因篩查試劑盒。他們是 Grifols、CSL Behring 和 Baxter。可以線上找到資訊。每次測試略有不同，必須送到醫生的辦公室進行。
• 許多商業公司，如 LabCorp 和 Mayo Medical Laboratories，也提供 α1 檢測。我建議至少進行水平+基因型或表型檢測。理想情況下，α1-抗胰蛋白酶譜將進行水平+表型檢測，並對基因型進行反向檢測。

進行檢測的原因

• 有一些方法可以幫助預防肺部組織進一步損傷，例如
  • 接種流感和肺炎疫苗。
  • 在出現感冒或其他肺部問題的最初跡象時去看醫生，以便儘早治療肺部感染。
  • 避免接觸菸草煙霧、有害煙霧、灰塵和汙染。
  • 透過定期鍛鍊保持健康。
  • 透過蛋白質替代療法增加 α1-抗胰蛋白酶：靜脈注射純化的α1-抗胰蛋白酶蛋白質（增強療法）用於治療嚴重缺乏的患者。
• 您還可以透過以下方式緩解呼吸短促的症狀
  • 使用醫生開的藥物（例如支氣管擴張劑或吸入類固醇）來幫助開啟氣道。
  • 如果您的醫生開了氧氣，請使用氧氣。
  • 進行肺康復（包括呼吸技巧）。

家庭計劃（瞭解未來孩子的風險）

• 截至 1987 年，已知有風險的胎兒可進行產前檢測。
• 體外受精 (IVF) 技術的植入前基因診斷已經可以實現。
• 未來的基因治療？研究人員已經在小鼠身上使用基因治療方法治療 AAT 缺乏症。

可能不進行檢測的原因

• 1) 基因歧視 - 擔心由於陽性基因檢測而被解僱或失去保險福利。
• 《遺傳資訊反歧視法案》(GINA) 於 2008 年生效，保護無症狀個人免受健康保險公司和僱主歧視。健康保險進一步受到《平價醫療法案》(ACA，2011) 的保護。但這並不保護免受人壽保險、長期護理保險或殘疾保險的歧視。我建議健康、無症狀的個人在進行基因檢測之前考慮購買保險。對於有症狀的個人來說，這是一個無關緊要的問題，因為保險公司可能會利用健康資訊拒絕或提高保費。此外，該法案不保護軍人和聯邦政府的僱員，儘管該法案在很大程度上得到遵守。
• 據報道，一名婦女因被檢測出患有 α1 抗胰蛋白酶缺乏症而接受治療後收到賬單後，失去了工作。
• 她得到了 AlphaNet、Alpha 1 協會、遺傳聯盟、全國女性與家庭夥伴關係和遺傳公平聯盟的支援。
• 她在 2000 年 11 月贏得了提起不正當解僱訴訟的權利。
• 可以透過匿名檢測避免這些顧慮。
• 2) 害怕瞭解健康風險

其他需要考慮的心理社會問題

• 等待檢測結果的焦慮
• 知道自己或伴侶是攜帶者，可能會將 α1 抗胰蛋白酶缺乏症傳給後代，由此帶來的焦慮和艱難決定
• 在沒有現存症狀的情況下，檢測出 AAT 缺乏症可能會帶來的焦慮，因為對一個人可能受到影響的時間、方式和嚴重程度存在不確定性。
• 可能會鼓勵個人做出更健康的生活選擇

參考文獻

• Teckman (2013). α1 抗胰蛋白酶缺乏症中的肝臟疾病：當前理解和未來治療。COPD 第 10 卷（S1）：35-43
• Stoller 和 Aboussouan。（2012）。對 α1 抗胰蛋白酶缺乏症的回顧。簡明臨床回顧。美國呼吸與危重症醫學雜誌。第 185 卷（3）第 246-259 頁
• Fleming 等人。（2001）。對目標人群進行的 α1 抗胰蛋白酶缺乏症的試點缺陷研究。美國醫學遺傳學雜誌。103：69-74
• AlphaNet 網站（AlphaNet 是一個非盈利性健康管理公司，由患有 α1 抗胰蛋白酶缺乏症的“阿爾法”患者創立，為阿爾法患者提供綜合服務。）
• Alpha one 基金會網站（檢測資訊和患者資源）
• 患者資源（資訊和支援小組，也提供西班牙語版本）
• 網站（包含易於理解的關於該疾病症狀、風險因素和治療方法的優秀患者資訊）
• 兒童肝臟疾病（關於兒童肝臟疾病的優秀患者資源）
• 網站（關於各種等位基因型別和研究綜述的深入科學資訊）
• 網站
• 網站（與 α1 抗胰蛋白酶缺乏症相關的基因歧視案例）
• 網站
• 網站（關於肺部疾病和檢測的資訊）
• 網站
• 網站

表格

基因型	AAT 產量（佔正常值的百分比）	可能的健康問題	人群發生率
MM	正常 (100%)	無	86.5%
MZ (攜帶者)	略有降低 (60%)	通常無	3.9%
ZZ	顯著降低 (7%)	肺部和/或肝臟疾病的風險顯著增加	0.05%
FM	略有降低 (97%)	無	0.4%
FS	略有降低 (66%)		0.05%
SS	略有降低 (71%)	無	0.1%
SZ	降低 (39%)	患肺病的風險略有增加	0.3%
MS	在正常範圍內 (81%)	無	8.0%
Null/null	無 (0%)	僅肺病	< 0.7%

說明

本概述中的資訊最後一次更新於 2014 年，由 Sara Wienke, MS CGC（α-1 遺傳諮詢中心，電話：1-877-785-3177）提供。