遺傳諮詢手冊/貝克威德-威德曼綜合徵

貝克威德-威德曼綜合徵

概述

• 以巨體症（體型大）、巨舌（舌頭大）、內臟巨大型（器官大）、臍膨出、新生兒低血糖、耳廓褶皺/凹陷為特徵的生長發育障礙（如腎母細胞瘤（腎腫瘤）、肝母細胞瘤（肝腫瘤），以及不太常見的腎上腺神經母細胞瘤、橫紋肌肉瘤）。

遺傳病因

• 遺傳模式
  • 通常是散發性的
  • ~85% 患者有陰性的家族史 15% 患者的病史與 AD 遺傳一致，表現為不完全外顯率和母系優先傳遞
  • 被認為是由於 11p15 染色體上生長調節基因的改變引起的多種基因疾病
• 分子遺傳學：10-20% 的患者存在單親二體（UPD），具有 11p15 的兩份父本複製。UPD 患者表現出體細胞嵌合現象，因此 UPD 的發生率可能被低估。UPD 或基因突變在 15-30% 的患者中發現。<1% 患者存在涉及 11p15 的染色體異常

發生率

• 發生率為 1/13,700，男性和女性發生率相同
• 考慮到潛在的輕微未診斷病例，這可能是低估了

診斷

• 主要為臨床診斷
• 沒有共識的診斷標準
• 如果出現 3 個發現（2 個主要發現，1 個次要發現），則通常接受診斷。

主要發現

• 陽性家族史（一個或多個家庭成員被臨床診斷為 BWS 或有暗示 BWS 的病史或特徵）
• 巨體症（傳統上定義為身高和體重>97th%）
• 耳垂前線性皺褶/耳廓後凹陷
• 巨舌
• 臍膨出（也稱為腹壁外凸），臍疝
• 涉及一個或多個腹腔內器官的內臟巨大型，包括肝臟、脾臟、腎臟、腎上腺和胰腺
• 兒童期的胚胎腫瘤（如腎母細胞瘤、肝母細胞瘤、橫紋肌肉瘤）
• 半側肥大，定義為身體部位的非對稱過度生長
• 腎上腺皮質鉅細胞增生
• 腎臟異常，包括結構異常、腎臟增大、腎鈣化
• 顎裂（罕見）

次要發現

• 羊水過多
• 早產
• 新生兒低血糖
• 面部鮮紅斑（鸛吻）
• 血管瘤
• 特徵性面容，包括中面部發育不全和眶下皺褶
• 心肌肥大/結構性心臟異常/很少見的心肌病
• 腹直肌分離-
• 骨齡提前
• 單卵雙胞胎。患有 BWS 的單卵雙胞胎通常是女性，而且是不同病症的；然而，也報道了患有 BWS 的男性和女性單卵雙胞胎，以及患有 BWS 的單卵雙胞胎不同病症。
  • 表現出少於三個特徵的個體，例如巨舌和臍疝或只是半側肥大，應該被認為是腫瘤監測的候選者

測試

• 建議進行高解析度染色體檢查
• 對染色體核型正常的患者進行分子檢測有時可以確認診斷，並更好地確定復發風險
• 透過對 11p15 區基因的限制性片段長度多型性 (RFLP) 分析進行（UPD）檢測
• 如果發現陽性基因，則透過異源雙鏈/SSCP 分析進行 p57 KIP2 突變篩查，僅供研究使用，然後在臨床實驗室中確認陽性結果
• 產前檢測可用
• 超聲檢查有時可以檢測到巨舌、妊娠年齡的生長增加、臍膨出、多羊水、胎盤大等次要徵象。
• 如果已知突變或 UPD（儘管使用 UPD 檢測的檢測率很低），則進行羊水穿刺或絨毛膜取樣遺傳檢測。

臨床特徵

（數字有所不同）

• 產前發現：羊水過多、早產、胎兒巨體症、胎盤增大、臍帶長
• 嬰兒死亡率為 20%（主要是早產、臍膨出、巨舌、新生兒低血糖的併發症（心肌病罕見）
• 新生兒低血糖（30-50% 的嬰兒）通常輕微且短暫
• 甲狀腺功能減退症、高脂血症/高膽固醇血癥和紅細胞增多症不太常見
• 巨體症（身高和體重>97th 百分位數）（87%）通常在出生時出現，但也可能在出生後出現
• 大多數人在兒童早期生長迅速，但最終身高通常在正常範圍的上限
• 耳垂前線性皺褶和/或耳廓後凹陷
• 巨舌（通常在出生時出現，但可能在出生後出現）
• 腹壁缺損常見（臍膨出、臍疝、腹直肌分離）
• 涉及一個或多個腹腔內器官的內臟巨大型，包括肝臟、脾臟、腎臟、腎上腺和胰腺
• 腫瘤，包括惡性腫瘤和良性腫瘤 -- 腎母細胞瘤、肝母細胞瘤（最常見）
• 腫瘤的總髮生率為 7.5%（5-10%），但在 8 歲後不常見
• 半側肥大（25%）通常在出生時被注意到，但隨著孩子的生長，可能會更加明顯（節段性或選擇性器官）
• 腎上腺皮質鉅細胞增生
• 腎臟異常（結構異常、腎臟增大、腎鈣化、囊性改變）
• 心肌肥大（在 4-17% 的患者中）
• 骨齡提前
• 中面部發育不全和眶下皺褶

發展

• 通常正常，除非染色體異常或出生併發症
• 智力遲鈍/發育遲緩（如果發現染色體異常）

發病年齡、自然史和壽命

• 發病年齡為出生。長期健康和發育有良好的預後，但 20% 會在圍產期因併發症而死亡。
• 自然史：巨舌和巨體症通常在出生時出現，儘管也可能在出生後出現。新生兒低血糖很常見。隨著孩子的生長，半側肥大變得更加明顯，並且可能只侷限於身體的一側。雖然心肌肥大很常見，但它通常會自行消退。兒童期惡性腫瘤和腎臟異常構成重大的健康威脅和死亡風險。在兒童期之後，患有 BWS 的患者的併發症並不常見。

監測、管理和治療方案

• 新生兒應在出生後七天內進行低血糖篩查。及早治療低血糖可最大程度地減少中樞神經系統併發症。
• 患有腹壁缺損的患者可以進行手術修復。
• 下巴會長大，舌頭生長通常會減慢，但…
• 嚴重巨舌症患者可能會從手術中受益（兩歲到四歲之間）。
• 如果巨舌症應由顱麵糰隊進行隨訪。
• 如果半側巨大型明顯，應由骨科醫生進行隨訪。
• 預約腎臟超聲檢查。
• 如果出現腎臟異常，請轉診至腎臟科。
• 患者八歲後，可以每年進行腎臟超聲檢查，直到青春期。
• 患者還應每三個月進行一次腹部超聲檢查，直到八歲，以篩查胚胎腫瘤。
• 建議進行腹部基線 MRI 和 CT 檢查。
• 血清 AFP 是前幾年生命中篩查方案的一部分（篩查肝母細胞瘤，其風險在 3 歲後會顯著下降）。
• 有人建議定期進行胸部 X 光檢查和尿液 VMA 和 VHA 測定以篩查神經母細胞瘤，但由於它們的低產量，它們沒有被納入大多數篩查方案，而且幸運的是它們很少見。
• 在任何手術之前或懷疑心臟問題時，進行全面的心臟評估。

復發風險

• 如果無法識別病因，則未知，但可能很低。
• 如果存在 11p15 的父系 UPD（正常核型和陰性家族史），則非常低。
• 如果父母存在 p57 KIP2 突變，則高達 50%。
• 陽性家族史正常核型高達 50%。
• 隱性遺傳的母系易位或倒位可能高達 50%，並傾向於母系遺傳。

根據家族史和遺傳特徵，患有 BWS 的患者的兄弟姐妹的風險

• % of Patients with BWS

特徵

• 患有 BWS 的患者的兄弟姐妹的風險
• 產前檢測可用性/檢測型別
• ~85%
• 陰性家族史，正常核型 1, 2
• 如果無法識別分子病因，則未知，但可能很低。
• 否
• 如果存在 11p15 的父系 UPD，則非常低。
• 如果父母存在 p57 KIP2 突變，則高達 50%。
• 是，如果 p57 KIP2 突變分析得到臨床實驗室的證實。
• ~10-15%
• 陽性家族史，正常核型 2
• 高達 50%。
• 是，只有在臨床實驗室記錄了 p57 KIP2 突變分析或可以使用連鎖分析的情況下（見以上注意事項）。
• <1%
• 細胞遺傳學檢測到的母系 11p15 易位或倒位
• 可能高達 50%，並傾向於母系遺傳。
• 是/核型
• <1%
• 細胞遺傳學檢測到的父系 11p15 複製
• 未定義
• <1%
• 單卵雙胞胎
• 低
• 否
• 10-20% 的散發性 BWS 患者存在 11p15 的父系單親二體。
• 5-10% 的所有核型正常的 BWS 患者在 p57 KIP2 中存在可識別的突變。
  • 表格取自 geneclinics/genetests

鑑別診斷

• Simpson-Golabi-Behmel 綜合徵：患者存在巨體、內臟巨大型、巨舌症和腎囊腫，但還表現出粗糙的面容、唇裂、高發的心臟畸形、多乳頭、多指和骨骼異常。
• Perlman 綜合徵：患者存在巨體、智力障礙和腎腫瘤，但還表現出與 BWS 不同的面容特徵。
• Costello 綜合徵：這種綜合徵僅在新生兒期與 BWS 相似，因為兩者都是過度生長綜合徵。患有 Costello 綜合徵的兒童具有非常粗糙的面容特徵和生長遲緩。
• 孤立性半側巨型 - 腫瘤發生率增加（5.9%），並提供腫瘤監測。
• 或半側巨型與其他綜合徵相關（Proteus 綜合徵、Klippel-Trenauny-Weber 綜合徵、NF1）。

備註

本大綱中的資訊最後更新於 2003 年 1 月。