遺傳諮詢手冊/卡納文病：雜合子篩查

卡納文病：雜合子篩查 (2002)

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• 您對卡納文病了解多少？
• 您有什麼顧慮？您希望瞭解什麼？

病因及自然史

• 也稱為天冬醯胺醯胺酶缺乏症或腦海綿狀變性
• 由天冬醯胺醯胺酶缺乏症引起
  • 由ASPA基因編碼
  • 位於染色體位點17p13
  • 負責將N-乙醯天冬氨酸（NAA）水解為天冬氨酸和乙酸
  • 在全身表達，但主要在中樞神經系統引起問題
    • 腦中NAA積累
    • 導致脫髓鞘，從而導致臨床症狀的出現
• ASPA突變
  • 已鑑定出30多種不同的突變
  • 三種常見突變
    • 佔阿什肯納齊猶太人中99%的致病等位基因和非阿什肯納齊猶太人中55%的致病等位基因
    • 包括E285A、Y231X和A305E
    • 無義突變不產生天冬醯胺醯胺酶，錯義突變產生活性較低的形式
  • 沒有強烈的基因型-表型相關性，但錯義突變不如無義突變嚴重
• 常染色體隱性遺傳
  • 如果雙方都是突變的雜合子，每次妊娠都具有25%的患卡納文病孩子的風險
  • 常染色體隱性遺傳的解釋

發病率和攜帶者頻率

• 大多數報道的病例是阿什肯納齊猶太血統的個體
  • 攜帶者頻率約為1/40至1/60
  • 發病率約為1/6400至1/13,456
• 一般人群的攜帶者頻率尚不清楚，但據推測遠低於1/40（也許是1/300？）

臨床特徵

• 嬰兒在生命早期看起來很正常
• 在3-5個月大的時候出現發育遲緩
  • 運動技能發展尤其遲緩
    • 可以笑，對物體伸手，抬起頭部，但可能會失去這些技能
    • 到第六個月時會發展出肌張力低下、癲癇和眼神接觸不良
    • 可能無法學會坐、站、走或說話
  • 可以學會社互動動，但有時會煩躁
  • 隨著年齡增長，睡眠障礙和進食困難開始出現
  • 巨頭畸形
• 預期壽命不固定
  • 從幾年到十幾年甚至更長
  • 取決於疾病的臨床過程和醫療護理
• 一些研究報告了三種形式
  • 新生兒、嬰兒期和晚發性
  • 最近的研究表明，該病通常始於嬰兒期，疾病進展速度差異很大
• 神經病理學
  • 嬰兒期的CT或MRI可能正常
  • 隨後的研究將顯示瀰漫性的對稱性白質變化以及可能的小腦和腦幹受累
  • 皮質下海綿狀變性
  • 線粒體畸形

檢測

• 診斷檢測
  • 尿液中N-乙醯天冬氨酸（NAA）水平升高
    • 使用氣相色譜-質譜法測量
    • 也可以在較大的兒童的血漿和腦脊液中發現高水平
  • 天冬醯胺醯胺酶酶活性
    • 可以在培養的人皮膚成纖維細胞中測量
      • 受影響的患者沒有可測量的活性
      • 攜帶者約為正常活性的½
    • 在白細胞中無法檢測到
    • 不能用於產前診斷，因為羊水細胞和絨毛膜絨毛組織中的正常酶水平非常低
  • 可以進行分子檢測以確認診斷
• 分子檢測
  • 主要用於
    • 識別受影響個體的特定突變
    • 對阿什肯納齊猶太血統的個體進行攜帶者檢測
    • 對有受影響的家庭成員及其配偶的個體進行攜帶者檢測
    • 對高風險妊娠進行產前檢測
  • 大多數實驗室使用雙等位基因組進行檢測
    • 一些實驗室使用三等位基因組
      • 檢測阿什肯納齊猶太人中99%的突變
      • 僅檢測到其他人群中約55%的突變
    • 剩餘突變的檢測僅限於研究基礎
  • 人群篩查
    • 針對生育年齡的猶太人個體啟動，美國醫學遺傳學委員會和美國婦產科醫師學會推薦
    • 攜帶者的夫婦和伴侶可以在生育孩子之前瞭解風險和狀態
  • 在美國和加拿大，有27個實驗室提供檢測
    • 遺傳與試管嬰兒研究所 - 維吉尼亞州費爾法克斯
      • 阿什肯納齊猶太人常染色體隱性疾病小組
        • 僅血樣（5-10 cc，用薰衣草色的試管裝）
        • 在室溫下運輸
        • 用於篩查最常見的導致泰薩克斯病、戈謝病、卡納文病和囊性纖維化的突變
        • 篩查3種最常見的卡納文突變
        • 無產前診斷
        • 週轉時間為10-14天
      • 卡納文病檢測
        • 血樣與上述相同
        • 羊水
          • <15周傳送2個融合的T25燒瓶
          • >15周傳送5 ml未離心液體，並在我們的設施中保留備份培養物
        • 絨毛膜絨毛活檢傳送5 mg清潔的CV組織，並保留備份培養物
        • 在環境溫度下運輸
        • 週轉時間7-10天
        • 如果父母的攜帶者狀態在另一個實驗室確定，則還必須傳送父母的血樣作為對照
    • 美國實驗室公司 - 北卡羅來納州研究三角園
      • 在辛辛那提設有主要檢測和配送中心
      • 卡納文病
        • 血樣（7 ml，用薰衣草色的試管裝）
        • 僅篩查2種突變
        • 在室溫下發送樣本
      • 猶太遺產概況1
        • 血樣（8 ml，用薰衣草色的試管裝）
        • 篩查導致卡納文病、囊性纖維化、尼曼-皮克病和泰薩克斯病的突變
        • 在室溫下運輸
        • 醫療保險和其他承運人可能不認可此程式為涵蓋的醫療保健
      • 猶太遺產概況II
        • 血樣與上述相同
        • 篩查導致卡納文病、囊性纖維化、範可尼貧血（C型）、戈謝病、尼曼-皮克病和泰薩克斯病的突變
        • 醫療保險和其他承運人可能不覆蓋此測試
        • 不適合非阿什肯納齊猶太人個體
    • Genzyme Genetics: http://www.genzymegenetics.com/Our-Services/Reproductive-Testing/aj-carrier-test.aspx
      • 阿什肯納齊猶太人小組
        • 樣本要求
          • 1. 血樣：ACD-A（黃色試管）或EDTA（薰衣草色試管）。成人：10 ml全血用於一次檢測，30 ml全血用於多次檢測。週轉時間：10-14天
          • 2. 口腔漱口水：請注意：患者在採集樣本前至少1小時內不要進食、飲水、吸菸或嚼口香糖（有關詳細說明，請參閱樣本採集包）。訂購最多兩項檢測時，可以傳送口腔漱口水樣本。訂購超過兩項檢測時，需要血樣。口腔漱口水不能用於泰薩克斯病攜帶者篩查，因為泰薩克斯病酶分析需要血樣。10 ml蘇格蘭®口腔漱口水，劇烈漱口至少1分鐘。收集到橙色頂部 50 ml 聚丙烯管中。週轉時間：10-14天
        • Bloom綜合徵、Canavan病、囊性纖維化、二氫硫辛酸脫氫酶缺乏症、家族性自主神經功能障礙、家族性高胰島素血癥、Fanconi貧血C組、Gaucher病、糖原貯積症1a型、楓糖尿病、粘脂質沉積症IV型、棒狀肌病、Niemann-Pick病A型、泰-薩克斯病、Usher綜合徵III型、Usher綜合徵IF型檢測。
        • 也可以單獨訂購每個測試，儘管非常昂貴。
        • 透過聯邦快遞室溫運輸。

-Genzyme表格位於學生房間的紅色箱子裡。

• • 產前檢測
    • 如果父母雙方都已確定ASPA基因的特定突變，則進行分子檢測。
    • 如果一方已知是攜帶者，但另一方的情況未知，則在妊娠16-18周測量羊水中的NAA水平。
  • 研究性檢測
    • 據說可以檢測臨床研究未檢測到的突變。
    • 杜克大學醫學院不提供研究性檢測。
    • 紐約大學醫學院可能提供研究性檢測。
    • 以色列阿富拉的海默克醫療中心。

管理

• 沒有治癒方法。
• 治療重點在於支援、營養、補液、感染性疾病的管理以及氣道的保護。
  • 吞嚥困難者需使用鼻飼管。
  • 癲癇發作用抗驚厥藥治療。
• 物理治療
  • 儘量減少攣縮。
  • 最大限度地提高能力和坐姿。
• 其他增強溝通技能的治療方法。
• 基因治療
  • 正在利用小鼠模型進行基因治療試驗。
  • 對兩名患有Canavan病的兒童進行基因轉移至大腦。
    • 使用非病毒載體。
    • 該程式耐受性良好，可能觀察到一些生化、放射學和臨床變化。

鑑別診斷

• 亞歷山大病、泰-薩克斯病、脫髓鞘性腦白質營養不良和戊二酸血癥可能具有類似的臨床症狀。
• 可以使用實驗室或分子遺傳學檢測來區分這些疾病。
• 透過檢測也可以區分某些病毒性疾病中發現的腦海綿狀變性。

心理社會問題

• 過去與患有Canavan病的家庭成員的經歷。
• DNA庫，特別是如果個體是根據NAA水平升高診斷，但分子檢測未識別出突變。
• 對植入前遺傳診斷和終止妊娠的看法。
• 患病家庭成員的日常管理。
• 經濟壓力。
• 照顧患病兒童所需的生活方式改變。
• 內疚、抑鬱。

資源

• Canavan基金會

110 Riverside Drive #4F

紐約，紐約10024

電話: 877-4-Canavan

電子郵件: canavandisease@aol.com

[網站: www.canavanfoundation.org]

• 全國猶太遺傳病基金會，公司

250 Park Ave, Ste 1000

紐約，紐約10177

電話: 212-371-1030

電子郵件: NFJGD@aol.com

[網站: www.nfjgd.org]

• 雅各布的治療: 抗擊Canavan病

PO Box 52

萊伊，紐約10580

電話: 914-502-4249

電子郵件: info@jacobscure.org

[網站: www.jacobscure.org]

參考文獻

• 遺傳與試管嬰兒研究所。(2002)。[1]
• GeneReviews。 "Canavan病"(2002)。[2]
• GeneTests。 "Canavan病"(2002)。[3]
• Genzyme Genetics "Ashkenazi Jewish Panel" - http://www.genzymegenetics.com/Our-Services/Reproductive-Testing/aj-carrier-test.aspx
• 美國實驗室公司。(2002)。[4]
• 人類孟德爾線上遺傳。 "Canavan病"(2002)。[5]
• Scriver, CR, ed. 遺傳疾病的代謝和分子基礎。 "天冬醯胺醯基酶缺乏症（Canavan病）"(2001):5799-580**

筆記

本概要中的資訊最後更新於2002年。