遺傳諮詢手冊/結直腸癌化學預防
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結直腸癌化學預防
- 結直腸癌
- 美國癌症相關死亡的第二大原因
- 估計每年有 56,000 人死亡
- 手術切除術和化療或放療是標準治療方法
- 結直腸癌的終身風險
- 一般人群 5%
- 腺瘤或 CRC 家族史 15-20%
- HNPCC 80%
- FAP 接近 100%
- 年發病率 130,000
- 當在仍處於侷限期時被發現並治療時，5 年存活率超過 90%
- 只有 40% 的癌症在仍處於侷限期時被診斷出來
- 目前的篩查建議包括
- 每年進行糞便隱血試驗
- 每五年進行一次靈活性乙狀結腸鏡檢查
- 每十年進行一次結腸鏡檢查或每 5-10 年進行一次雙重對比鋇灌腸檢查
- 美國癌症相關死亡的第二大原因
- 化學預防
- 使用天然或藥物劑來阻止、逆轉或延遲致癌作用
- 保護免受誘變劑的機制
- 抑制吸收或啟用
- 增強 DNA 修復或凋亡
- 調節細胞活動
- 訊號轉導
- 生長因子活性
- 激素活性
- 免疫反應
- DNA 甲基化
- 化學治療藥物的開發
- 目標是達到可接受的治療指數
- 治療指數是風險與獲益比
- 希望化學預防的益處遠遠超過風險
- 這對所有治療劑都很重要，但對於用於預防的治療劑尤其重要
- 癌症預防可能需要多年的治療
- 治療指數是風險與獲益比
- 開發中的四個考慮因素
- 治療方案
- 劑量
- 持續時間
- 給藥途徑
- 副作用
- 機制特異性
- 藥物能夠在不影響體內其他通路的治療性發展
- 減少副作用的數量
- 與其他化學治療藥物的組合
- 治療方案
- 目標是達到可接受的治療指數
- 結腸癌的化學預防
- 一種替代篩查方法，以降低結直腸癌的死亡率
- 旨在預防潛在發展成結腸癌息肉的形成
- 藥物干擾導致腺瘤發展或其發展為癌症的遺傳改變
- 化學治療有效性的評估
- 透過加深對致癌作用中分子事件的理解而得到增強
- 依賴不同型別的研究
- 流行病學
- 動物研究
- 藥物的作用機制
- 對照臨床試驗
- 療效的衡量標準
- 很難確定哪些中間臨床事件與長期益處相關
- 長期益處
- 癌症發病率降低
- 癌症死亡率降低
- 更少或更少侵入性的監測
- 臨床測量
- 息肉的消退、抑制和預防
- 檢查息肉的數量、大小、負荷、組織病理學、細胞/分子特徵
- 長期益處
- 試驗通常只針對一個風險佇列進行，可能不適用於其他佇列或一般人群
- FAP
- HNPCC
- 炎症性腸病
- 結直腸癌的個人或家族史
- 一般人群
- 很難確定哪些中間臨床事件與長期益處相關
- 抑制環氧合酶-1 (COX-1) 和環氧合酶-2 (COX-2)
- 將花生四烯酸轉化為前列腺素的催化酶
- 非選擇性抑制劑抑制 COX-1 和 COX-2
- 選擇性抑制劑僅抑制 COX-2
- 抑制 COX 酶會導致花生四烯酸增加
- 刺激鞘磷脂轉化為神經醯胺
- 神經醯胺誘導細胞凋亡
- 細胞凋亡也可能由於前列腺素生成的改變和血管生成因子的減少而發生
- 也可能具有與 COX 無關的化學預防活性
- 透過不可逆的乙醯化抑制 COX-1
- 在大多數上皮細胞型別中組成性表達
- 在細胞保護中起作用
- 抑制胃腸道中的 COX-1 會導致潰瘍和出血
- 不參與結腸致癌作用
- 透過競爭性抑制抑制 COX-2
- 細胞中幾乎沒有基礎表達
- 由細胞因子、促分裂原和生長因子誘導
- 表達由細胞因子、促分裂原和生長因子誘導
- 過表達可能會促進增殖、抑制細胞凋亡和促進血管生成
- 細胞中幾乎沒有基礎表達
- 將花生四烯酸轉化為前列腺素的催化酶
- 包括阿司匹林、舒林酸、塞來昔布和羅非昔布
- 阿司匹林
- 病例對照研究
- 顯示結腸腺瘤或結直腸癌風險降低 40-50%
- 對一般人群成員進行的研究
- 隨機對照試驗
- 只完成了一個
- 分析了一個佇列中男性，研究阿司匹林對冠心病的影響
- 發現使用或阿司匹林在發展腺瘤或癌症的風險方面沒有顯著差異
- 男性服用的是非常低的劑量 - 可能存在一個在這項研究中沒有達到的閾值劑量
- 益處似乎在長期持續服用阿司匹林的人群中最大
- 病例對照研究
- 舒林酸
- 非特異性 COX 抑制劑
- 觀察性和隨機試驗
- 研究了 FAP 患者
- 顯示息肉的大小和數量顯著減少
- 在停用舒林酸三個月後，發現息肉的數量和大小增加
停止使用
- 在服用舒林酸的 FAP 患者中報道了新結直腸癌的發展
- 主要化學預防的隨機試驗
- 雙盲、安慰劑對照
- 發現舒林酸沒有減緩 FAP 患者腺瘤的發展
- 發現兩組之間息肉數量沒有顯著差異
- 塞來昔布
- 選擇性 COX-2 抑制劑
- 隨機對照試驗
- 顯示 FAP 患者息肉消退 28%
- 關於長期影響的資訊不足
- FDA 批准用於治療腺瘤樣息肉的唯一藥物
- NSAIDs 的風險
- 非選擇性 NSAIDs 會導致胃腸道潰瘍和出血
- 擔心 COX-2 抑制劑的風險心血管影響
- COX-2 抑制劑可能具有促血栓形成的潛力
- 重要的是要評估長期影響，因為可能需要多年的治療
- NSAIDs 的未來
- 目前正在研究塞來昔布和相關的 COX-2 抑制劑羅非昔布
- 研究比較阿司匹林與選擇性 COX-2 抑制劑的效果
- 開發和測試 NO 釋放 NSAIDs，它們可能比傳統 NSAIDs 更安全、更有效
- DFMO (α-二氟甲基鳥氨酸)
- 鳥氨酸脫羧酶 (ODC) 的不可逆抑制劑
- ODC 是參與多胺生物合成的酶
- 多胺是細胞增殖的促進劑
- 與正常組織相比，結直腸腺瘤和癌症中 ODC 活性和多胺水平顯著升高
- 1980 年代的 II 期臨床試驗
- 由於療效有限而被撤回
- 觀察到嚴重的副作用
- 血小板減少症
- 噁心和嘔吐
- 腹痛
- 腹瀉
- 可逆性聽力損失
- 最近的早期試驗表明 DFMO 在低劑量下可能有效
- 劑量限制性耳毒性是唯一的副作用
- 目前正在對有結直腸癌、膀胱癌或皮膚癌風險的人進行 II/III 期臨床試驗
- 與 COX 抑制劑合用時可能具有累加效應
- 鳥氨酸脫羧酶 (ODC) 的不可逆抑制劑
- 葉酸
- 膳食葉酸攝入量高的人群結直腸癌發生率較低
- 使用補充劑的益處最大
- 可能需要多年的使用才能看到益處
- 作用機制未知
- 膳食葉酸攝入量高的人群結直腸癌發生率較低
- 鈣
- 一些研究表明補充劑會降低結直腸上皮的增殖
- 在一年的使用時間內
- 產生效果所需的劑量仍然未知
- 可能透過在腸腔中結合膽汁酸和脂肪酸來抑制致癌作用
- 一些研究表明補充劑會降低結直腸上皮的增殖
- 激素替代療法 (HRT)
- 可能降低結直腸癌風險 20%
- 雌激素可能透過降低胰島素樣生長因子 I 來減少次級膽汁酸的生成
- 維生素、抗氧化劑、纖維
- 前瞻性研究的資料表明，維生素或抗氧化劑補充劑對腺瘤形成率沒有影響
- 研究表明，膳食纖維增加對保護作用非常弱
本提綱中的資訊最後更新於 2002 年。