遺傳諮詢手冊/杜氏肌營養不良症-1

杜氏肌營養不良症

簽約

討論轉介的原因
- 對最近失去兒子和兄弟表示同情
- 轉介醫生是誰？
獲得書面同意，使用兒子/兄弟的記錄進行會議和測試
- 來自母親
- 告訴我關於你的兒子/兄弟
引出關於 MD 攜帶者檢測的先前知識
- 做過 CK 檢測嗎？= 肌酸激酶
- 是否有人曾經與他們談論過攜帶者狀態？
- 成為攜帶者的感知風險是什麼？
評估擔憂
- 她將如何使用這些資訊？
- 討論瞭解攜帶者狀態的利弊
  - 生殖決定，未來規劃，產前診斷選擇
  - 壓力、焦慮、恐懼
為會議設定目標
提供諮詢會議主題的概述
- 回顧個人和家族史
- 討論遺傳模式
- 成為攜帶者的風險
- 測試過程和結果傳遞
- 決定是否要今天進行測試
  - 強調它是自願的

攝入和家族史

家譜
- 是否有其他受影響的家庭成員？
心理社會評估
- 你告訴過誰關於這次預約？
- 你會告訴誰關於結果？
- 你有交往密切的男朋友嗎？
- 結果會如何影響你未來的生殖計劃？
- 和一個患有 DMD 的兄弟一起長大是什麼感覺？

一般資訊

肌營養不良症
- 以一系列從輕微到嚴重的肌肉疾病為特徵
- 杜氏/貝克氏肌營養不良症很嚴重
  - 骨骼肌在兩者中主要受影響
  - DMD 迅速進展，並在兒童早期出現。
    - 患者通常在 12 歲前就需要輪椅
  - 貝克氏以骨骼肌無力發病較晚為特徵
    - 患者可以行走至 20 多歲
肌萎縮蛋白基因
- Xp21.2
- 編碼肌萎縮蛋白
- 通常涉及該基因外顯子的缺失或重複
- 分子遺傳檢測在臨床上可用
流行率
- 每 5,600 個活產男性中就有 1 個
- 1/3 的患者是新突變，母親不是攜帶者

診斷

臨床
- 家族史
  - 與 X 連鎖隱性遺傳一致
- 肌酸激酶 (CK) 濃度
  - 透過血液檢測評估
  - 血清 CK 濃度升高是由於肌營養不良性肌纖維的逐漸消退。
    - 劇烈運動也會導致這種情況
  - 隨著年齡的增長，CK 濃度逐漸降低，這是由於這些肌纖維的逐漸消退。
  - 100% 的 DMD 男性患者血清 CK 濃度大於正常值的 10 倍
  - 約 50% 的女性攜帶者濃度為正常值的 2-10 倍
    - 一些研究表明，DMD 攜帶者的 CK 濃度存在很大差異
    - 許多攜帶者的 CK 濃度處於正常範圍內，因此需要進行其他檢查
    - CK 不完全可靠
- 肌肉活檢
  - 組織學
    - 顯示非特異性肌營養不良性改變
  - 蛋白質印跡和免疫組織化學
    - 肌萎縮蛋白通常完全或幾乎完全缺失
- 臨床發現
  - 進行性對稱性肌無力，近端大於遠端
  - 5 歲前出現症狀
  - 13 歲前需要輪椅
分子遺傳檢測
- 涉及 DMD 基因的一個或多個外顯子的缺失
  - 約 65% 的 DMD 男性患者存在缺失
  - 大多數缺失發生在兩個熱點區域，集中在第一個 20 個外顯子和第 45 到 55 個外顯子周圍。
  - 測試方法為 PCR 或 Southern 印跡
  - 在臨床基礎上可用
- DMD 基因的一個或多個外顯子的重複
  - 約 6% 的 DMD 男性患者存在重複
  - 測試方法為 Southern 印跡或定量 PCR
  - 在臨床基礎上可用
- DMD 基因中的其他突變
  - 約 30% 的 DMD 男性患者存在其他突變，包括小片段缺失或插入、單鹼基變化或剪接突變
  - 分析目前僅在研究基礎上可用
- 可以進行攜帶者檢測，但需要進行基因劑量的定量分析，這可能難以進行和解釋
- 產前檢測可用

臨床描述

男性
- DMD 通常在兒童早期出現，表現為發育遲緩
  - 這包括坐立和站立的延遲
  - 最初的症狀通常是
    - 一般運動發育遲緩
    - 步態問題，包括持續的踮腳行走和扁平足
    - 行走延遲
      - 平均行走年齡約為 18 個月
    - 學習困難
    - 語言問題
- 沒有家族史的平均診斷年齡約為 4 歲
  - 診斷年齡範圍為 16 個月到 8 歲
- DMD 迅速進展
  - 近端無力導致蹣跚的步態和爬樓梯困難
  - 男孩使用 Gowers 體位從仰臥位站起來，使用手臂來彌補虛弱的骨盆帶肌肉
  - 腓腸肌肥大，觸診時堅硬
  - 偶爾會發生腓腸肌疼痛
  - 受影響的兒童在 12 歲前就需要輪椅
  - 平均死亡年齡為 17 或 18 歲
- 心肌病
  - 患病率在青少年時期穩步上升
    - 1/3 的患者在 14 歲時受到影響
    - 1/2 在 18 歲時受到影響
    - 所有患者在 18 歲後都會受到影響
  - 很少有受影響的男性存活超過 30 歲
    - 呼吸併發症和心肌病是常見的死亡原因
- 認知障礙
  - 輕微的非進行性障礙很常見
  - 影響言語能力大於非言語能力
- 表型與肌萎縮蛋白表達的程度相關
  - 表達在很大程度上由剪接資訊的閱讀框架決定
女性
- 由於涉及 DMD 基因座 (Xp21.2) 的 X 染色體重排，偶爾會表現出 DMD 臨床特徵
- 由於特納氏綜合徵或非隨機 X 染色體失活，攜帶者可能患有 DMD
- 76% 的 DMD 攜帶者沒有症狀或體徵
管理
- 目前還沒有治療 DMD 的方法
  - 由於副作用，潑尼松治療存在爭議
    - 一些報告顯示，力量和功能有所改善，這在 10 天內開始，並在 3 個月後達到平臺期
    - 尚未證實長期效益
- 適當的管理可以延長生存時間並提高生活質量
  - 物理治療以促進活動能力
    - 關節活動範圍訓練
  - 支具以延遲攣縮的發生
  - 監測和外科干預以應對骨骼併發症
    - 脊柱側彎、駝背或脊柱前凸
  - 定期監測心肌病的證據
- 所有攜帶者至少應進行一次完整的心臟評估

鑑別診斷

肢帶型肌營養不良症
- 一組臨床上與DMD相似的疾病
- 發生於男女
- 由編碼肌糖蛋白和其他與抗肌萎縮蛋白相互作用的蛋白質的基因突變引起
Emery-Dreifuss型肌營養不良
- 與肢體攣縮和心律失常相關
- X連鎖隱性、常染色體顯性和常染色體隱性形式
- 由LMNA基因突變引起
脊髓性肌萎縮症
- 由SMN基因突變引起
- 特點是
  - 肌張力低下
  - 對稱性肌無力，但面部和眼肌不受影響
  - 有前角細胞受累的證據
    - 包括舌顫和深腱反射消失
擴張型心肌病
- 可能是散發性或家族性
DMD基因的突變沒有與其他表型相關聯

遺傳方式

X連鎖隱性遺傳
- 攜帶者女性在每次懷孕中都有50%的機率傳遞DMD突變
- 在每次懷孕中，攜帶者都有25%的機率生出患病的孩子
家庭成員風險
- 一個患病兒子和另一個母系親屬患病的女性是強制性雜合子
- 一個有多個患病兒子而沒有其他家族史的女性可能存在
  - 生殖系突變
    - DMD致病突變存在於每個細胞中
  - 生殖系鑲嵌性
    - DMD致病突變的鑲嵌性，包括生殖系
    - DMD生殖系鑲嵌性的發生率估計為12%至20%
- 如果先證者是唯一患病的家庭成員，必須確定母親和其他女性是否為攜帶者
  - 先證者可能存在從頭DMD致病突變
    - 突變可能發生在受精時卵細胞中
    - 突變可能發生在受精後，因此存在於先證者體內的一些但並非全部細胞中。
    - 母親為攜帶者的可能性很低
  - 先證者的母親可能存在從頭突變
    - 2/3的散發性DMD男性母親為攜帶者
    - 如果發生
      - 突變發生在她受精時卵細胞或精子中，並存在於她體內的每個細胞中（生殖系突變）
      - 突變存在於她體內的一些但並非全部細胞中（體細胞鑲嵌性）
      - 突變僅存在於她的卵細胞中（生殖系鑲嵌性），並且在血樣中未檢測到。
  - 先證者的母親可能從她母親（攜帶者）、她的母親或父親（體細胞鑲嵌性）或她的母親或父親（生殖系鑲嵌性）那裡遺傳了DMD突變。

風險評估

散發性與遺傳性
- 如果是遺傳性，姐姐有50%的機率為攜帶者
- 貝葉斯分析考慮了3個未受影響的男性兄弟姐妹
  - 姐姐有1/18或5.5%的機率為攜帶者
- 1/3的病例是由散發性突變引起的

回顧和總結要點

徵求最終問題和疑慮

訂購檢測

患者必須簽署DNA分析同意書
- 使用藍色墨水，以便明顯識別原件
- 給患者一份副本
- 將原件放入病歷中
使用特殊的標本處理請求表格
- 製作一份副本供病歷使用
- 將一份副本交給E352的Lori Martineek
在檢測轉診中心抽血
- 患者必須持有同意書、兩聯式標本處理請求表格和DNA分析申請單
- 告訴患者確保她的名字在血樣管上
- TRC將透過聯邦快遞送到Prior醫生的實驗室
聯絡Thomas W. Prior醫生，告知他您正在傳送樣本
- Prior-1@medctr.osu.edu
- 提供臨床病史和之前檢測的實驗室報告號

安排隨訪

您希望如何接收檢測結果？
- 結果可能需要2-3周時間
- 我們只能將結果提供給接受檢測的人，不能提供給母親
如果檢測結果為陽性，請給出潛在的風險資料，並強調她可以隨時回來獲取更多資訊
- 有些人可能會等上幾年，直到他們考慮開始生育
結果出來後傳送一份診所信

資源

肌營養不良協會
- 800-572-1717
- www.mdausa.org
蓋爾醫學百科全書
- 理查德·羅賓遜的《肌營養不良症》（1999年）
- 來自CHMC健康參考中心

參考文獻

關於肌營養不良症。肌營養不良協會贊助的小冊子。1981年。
www.mdausa.org（肌營養不良協會）
www.geneclinics.org（GeneClinics）
Emery和Rimoin的《醫學遺傳學原理和實踐》。第三版，1996年。第2337-2354頁
《內爾森兒科學教科書》。第15版。第1745-1748頁
人類孟德爾遺傳線上資料庫（OMIM）。DMD#310200，抗肌萎縮蛋白#300377

註釋

本大綱中的資訊最後更新於2002年。