遺傳諮詢手冊/胎兒丙戊酸綜合徵
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胎兒丙戊酸綜合徵
== 妊娠期間使用丙戊酸和抗癲癇藥物 ==g
- 丙戊酸是德巴金（常用作治療癲癇或雙相情感障礙）中存在的化學物質
- 丙戊酸會對胎兒的生長發育產生負面影響，但在懷孕期間仍然使用，因為產婦癲癇發作可能對母親和嬰兒都有危險
- 丙戊酸可以穿過胎盤，胎兒暴露的劑量可能高於母體劑量
- 丙戊酸於1967年在歐洲上市，1978年在美國上市，用於治療癲癇
- 癲癇影響大約1%的人口，估計美國有110萬處於育齡期的女性患有癲癇
- 每年大約有11500名癲癇女性懷孕，其中許多人使用丙戊酸
- 每兩百名孕婦中就有一名患有癲癇
- 到1980年，出版物開始將畸形兒童與宮內暴露於丙戊酸（大於500毫克/天）聯絡起來
- 雖然尚未確定所有各種結果的風險，但許多結果都有資料。
- 死胎率為1.3-14%（參考文獻3）
- 圍產期死亡率為1.4-7.8%。（參考文獻3）
- 患有癲癇的母親所生嬰兒的先天性異常估計比普通人群高2-3倍（參考文獻1和2），這意味著約6-15%，其他估計低於10%（參考文獻3）
- 一些研究報告了與自閉症和語言障礙相關的關聯
- 約29%的胎兒丙戊酸綜合徵患者存在學習障礙和智力遲滯（參考文獻1）
- 畸形最可能與劑量相關的首孕期暴露有關
- 其中一些不良後果與早期首孕期現象（先天性畸形）有關，而另一些如發育遲緩則更有可能與較長時間的暴露或第三孕期暴露有關。
- 唇裂和顎裂與丙戊酸之間的因果關係尚未確定，但它與大多數抗驚厥藥有關（第1093v頁）然而，在下面的研究中，他們發現3例顎裂發生率為4%或普通人群的40倍。與各種報告無關聯的研究形成對比。（參考文獻1）
- 總共確定了69例僅暴露於VPA且具有充分表型描述的病例。
- FVS的臨床表現涵蓋了廣泛的異常：一致的面部表型、多系統和骨骼系統受累、中樞神經系統功能障礙和身體生長改變。
- 12%的患兒在嬰兒期死亡，29%的倖存患者存在發育缺陷/智力遲滯。
- 30%存在輕微的皮膚異常，最常見的是血管瘤和乳頭異常
- 16%的患者出現呼吸道異常（氣管軟化最常見，病因不明，但經常與TEF一起出現）
- 在人類中，VPA與先天性畸形發生率增加相關
- 妊娠期間使用VPA與脊柱裂風險增加相關。幾項人類研究表明，妊娠期間使用VPA會使神經管缺陷（NTD）的風險增加20-40倍，達到約1-2%，而普通人群的風險為0.05%（與之前孩子患有NTD的女性的風險相當）
- 中面部發育不全（鼻樑扁平，鼻基底寬）
- 獨特的面部外觀
- 眶上嵴缺損
- 內眥贅皮
- 鼻孔前傾
- 人中淺
- 上唇薄，下唇厚
- 前額突出
- 手指和腳趾細長重疊，指甲過度凸起也已描述
- 先天性心臟病
- 出生後生長受限。
- 男性胎兒發生橈骨肢體減少缺陷和尿道下裂的風險增加
- 但是，必須指出，研究中的幾名母親正在服用多種藥物，因此很難確定因果關係
- 提出的作用機制是丙戊酸影響葉酸代謝，從而改變脊柱的閉合，導致脊柱裂
（1978-2000）（參考文獻1）
- 總共確定了69例僅暴露於VPA且具有充分表型描述的病例。
- FVS的臨床表現涵蓋了廣泛的異常：一致的面部表型、多系統和骨骼系統受累、中樞神經系統功能障礙和身體生長改變。
- 面部特徵表現為鼻子小而寬，耳朵小，人中扁平，上唇長，人中淺，以及小下頜/後縮下頜。
- 在這篇綜述中，62%的患者存在肌肉骨骼異常，30%存在輕微的皮膚缺陷，26%存在心血管異常，22%存在生殖器異常，16%存在肺部異常。
- 不太常見的異常包括腦、眼、腎和聽力缺陷。
- 樣本中3%的患者出現神經管缺陷。
- 12%的患兒在嬰兒期死亡，29%的倖存患者存在發育缺陷/智力遲滯。
- 雖然15%的患者出現生長遲緩，但9%的患者出現過度生長模式。
- 根據母親病史，孩子患癲癇的風險約為4%（《實用遺傳諮詢》第4版，1993年）
- 精神分裂症的風險為3-5%（來自與上述風險相同的來源）
（以及妊娠期間的影響）（主要取自©1998 Mark Yerby博士，北太平洋癲癇研究網站上的資訊。）醫學文獻中已報道了六種臨床AED綜合徵
- 胎兒三甲雙酮綜合徵
- 宮內暴露於該藥物的兒童更有可能身材矮小，小頭畸形，有V形眉毛，內眥贅皮，耳位低，耳廓向前摺疊，牙齒不規則。腹股溝疝、尿道下裂和猿手也經常觀察到。
- 一項對53例三甲雙酮暴露妊娠進行的回顧性研究發現，87%的妊娠出現胎兒丟失或主要畸形（Feldman等人，1977）。
- 後續研究報告稱，暴露嬰兒中智力遲滯的發生率很高（Goldman等人，1986）。
- 三甲雙酮於20世紀40年代問世，用於治療失神性癲癇，但已被毒性更小、療效更好的化合物所取代，很少用於治療癲癇。
- 胎兒苯妥英綜合徵 (FHS)
- 在與該綜合徵相關的許多畸形發現中，遠端指骨發育不全和骨化異常最初被認為是最具特徵性的單一特徵。
- 在漢森和史密斯描述的五個兒童中，只有一個接觸過苯妥英單藥治療。這些嬰兒表現出面部畸形，包括：內眥贅皮、眼距寬、鼻樑寬而平、鼻尖上翹、嘴唇寬而突出，此外還有遠端指（趾）發育不全（DDH）、宮內生長遲緩和智力障礙。
- 隨後，漢森等人（1976）報告了FHS的患病率為11%，另外30%的宮內暴露兒童表現出該綜合徵的一些特徵。
- 他還認為，這些兒童患神經嵴腫瘤的風險更高，儘管隨後的前瞻性研究未能證實這一最初的觀察結果。
- 赫爾辛基大學的一項前瞻性研究檢查了121名癲癇母親的嬰兒，其中82名接觸過苯妥英，未發現FHS病例。
- 在這項研究中，眼距寬和遠端指（趾）發育不全是與苯妥英暴露相關的唯一畸形特徵（Gaily等人，1988）。
- 與胎兒酒精綜合徵一樣，現在通常用術語來考慮那些因宮內海因妥暴露而出現更有限的異常模式的兒童，認為他們表現出胎兒海因妥效應（FHE；Hanson，1986）。
- 苯巴比妥類藥物胚胎病
- 受影響的兒童表現出毛髮濃密的額頭、鼻根厚、鼻孔前傾、人中長、上唇直而薄以及DDH。這些兒童往往小於胎齡，患精神運動遲緩和心臟缺陷的風險增加（Rudd和Freedom 1979，Gustavson和Chen 1985）。
- 一個案例報告了一個家庭，其中所有4個兄弟姐妹都具有FHE的臨床特徵，這證明了評估受影響兒童的複雜性。
- 這個家庭的前兩個孩子在宮內同時接觸了苯妥英和苯巴比妥。為了防止在隨後的妊娠中出現畸形，停用了苯妥英。
- 不幸的是，第三和第四個孩子與他們的哥哥姐姐具有相同的畸形特徵，因為他們接觸過苯巴比妥單藥治療（Krauss等人，1984）。
- 苯巴比妥
- 面部畸形、產前和產後生長遲緩、發育遲緩和輕微異常
- 臨床特徵與宮內暴露於苯妥英和酒精相似，因此作者認為不應將其歸類為單獨的綜合徵（Seip 1976）。
- 他還注意到，這三種化合物都可能導致葉酸缺乏，並假設這種缺乏可能是宮內暴露於此類致畸劑導致畸形的共同機制。
- 丙戊酸胚胎病（參見以上資訊）
- 胎兒卡馬西平綜合徵
- 由一組研究人員描述（Jones等人，1989）
- 畸形特徵包括：上斜眼裂、內眥贅皮、短鼻、人中長、DDH和小頭畸形。暴露兒童中也發現有20%的發育遲緩，儘管作者使用平均值的標準差作為異常的臨界值，而不是通常的兩個標準差。
- 將傳統的定義應用於他們的資料，消除了卡馬西平暴露兒童發育遲緩風險的增加。
- 據報道，卡馬西平暴露兒童的胎兒頭圍減少（Hiilesmaa等人，1981）。雖然小於對照組，但頭部尺寸仍在正常範圍內，並且IME與對照組之間的差異隨著兒童的成熟而消失。
- 臨床醫生不確定不良結局的困難有多少是繼發於抗癲癇藥物、母親癲癇發作或僅僅是患有癲癇的遺傳因素。
- 在一項大型研究中，《抗驚厥藥物的致畸性。新英格蘭醫學雜誌2001；344：1 132-8（4月12日）》表明，沒有服用抗癲癇藥物的癲癇女性患有出生缺陷孩子的風險沒有增加，而那些接受抗癲癇藥物治療的女性患有出生缺陷孩子的風險則顯著增加（然而，可能存在混雜因素，因為未接受藥物治療的女性可能患有較輕的癲癇發作）。
- 關於妊娠不良結局風險增加的原因仍然存在爭議。懷疑抗癲癇藥物會導致先天畸形和畸形特徵風險增加。然而，全身性強直陣攣性癲癇發作的增加與早產和胎兒死亡有關。
- 面部畸形很難量化，當然也不是任何一種抗驚厥藥物所特有的。在抗驚厥藥物時代之前，已經描述過具有類似畸形特徵的癲癇母親的嬰兒（Baptisti 1938，Philbert和Dam 1982）。
- 這些異常的長期結局和意義尚不清楚。
- 在少數幾個已被跟蹤到幼兒時期的病例中，畸形特徵往往隨著孩子年齡的增長而消失，但在並非所有情況下都是如此（Janz 1982）。
- Kozma，Chahira。丙戊酸胚胎病：兩個兄弟姐妹的報告，進一步擴充套件了表型異常並回顧了文獻。美國醫學遺傳學雜誌98：168-175（2001）。
- http://www.seizures.net/articles_epilepsy/AEDinPregnancy.html-- Mark Yerby博士，北太平洋癲癇研究網站（1998）
- Briggs、Freeman、Yace著《妊娠用藥》。1998年。
- Hopkin博士的畸形學講座——2002年冬季學期“抗癲癇藥物的致畸性”
- Harper，Peter。《實用遺傳諮詢》，第4版。
Butterworth-HeinemannLtd. 1993
本提綱中的資訊最後更新於2002年。