遺傳諮詢手冊/脆性 X 染色體綜合徵
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注意：本手冊自 2002 年以來尚未進行過審查，在此期間已取得了許多新的發現。本手冊需要全面審查以糾正錯誤。 引用文字截至 2022 年 1 月 7 日為最新。
- 最常見的遺傳性智力障礙形式。
- 它以非標準的 X 連鎖方式遺傳（基因診所指出它是 X 連鎖顯性，而其他來源將其稱為 X 連鎖隱性）
- X 染色體上 Xq27.3 的 FMR1 基因在 1991 年被測序
- 它製造了 FMRP 蛋白（脆性 X 智力障礙蛋白）。有證據表明 FMRP 在調節蛋白質合成中發揮作用。
- FMR1 基因中 CGG 重複的次數決定了某人是否被歸類為正常、中間、突變前或完全突變（脆性 X 綜合徵）[1]
- 正常 5-44 個重複是典型的（基因處於活躍狀態，未發生甲基化）
- 中間 45-54 個重複：具有中間重複的人沒有脆性 X 綜合徵，也不存在患脆性 X 綜合徵子女的風險。他們可能患有與其他脆性 X 相關疾病（脆性 X 相關震顫/共濟失調綜合徵，脆性 X 相關原發性卵巢功能不全）相關的某些症狀的可能性略高，並可能將患有這些疾病的可能性略微更高地傳遞給他們的子女。
- 突變前 55-200（基因通常未發生甲基化）男性和女性通常不受影響
- 完全突變 > 200：具有完全突變的人患有脆性 X 綜合徵（基因通常完全甲基化，因此不活躍）
- 具有 FMR1 突變的男性的表型幾乎完全取決於突變的性質；具有 FMR1 突變的女性的表型取決於 FMR1 突變的性質和隨機 X 染色體失活
突變前
- 具有脆性 X 突變前的男性和女性智力正常，外觀正常。
- 有許多關於具有突變前且通常表現出輕微智力或行為症狀的個體的報告。
完全突變
- 具有完全脆性 X 突變的男性通常表現出中度至重度智力障礙（平均智商為 41），可能存在或不存在獨特的特徵。
- 大約 50% 的具有完全脆性 X 突變的女性表現出智力障礙；然而，她們通常比具有完全突變的男性受影響程度更輕。（一些資料引用 1/3 或 33%，通常是較舊的參考資料）
- 相反，大約 50% 的對完全突變雜合的女性智力正常。據信女性之間這種差異是由於大腦中 X 染色體失活比率的分佈造成的。（一些資料引用 2/3 或 66%）
- 儘管一些資料表明，具有嵌合體的個體在智力水平上比具有完全甲基化完全突變的個體更高，但這些個體表現出輕度至重度智力障礙。（平均智商 60）
- 罕見情況下，有報道稱具有甲基化嵌合體或完全未甲基化完全突變且智力正常的患者
- 大約 15% 到 20% 的具有 FMR1 突變的個體存在嵌合體。
- 據推測，這些個體至少產生了一些 FMR1 蛋白，因為 FMR1 基因未發生甲基化。
- 這些特殊患者的存在表明，基因的重複擴充套件和甲基化並非絕對耦合。
- 影響擴充套件可能性因素包括
- 性別 - 擴充套件幾乎總是發生在女性減數分裂中
- 具有突變前的女性可能會將脆性 X 傳遞給他們的後代，因為存在遺傳性早發（當卵子形成時，重複次數增加，發生擴充套件）。
- 具有突變前的男性會將這種突變前傳遞給他們的女兒，而不會在此過程中擴充套件為完全突變。但是，擴充套件可能會發生在她的後代中，因此可能導致受影響的孫輩。
- 重複的大小：重複越大，擴充套件的可能性就越大
- AGG 中斷的存在 - 不間斷 CGG 重複的序列具有更高的擴充套件風險 - 解釋了為什麼具有相同 CGG 複製數的等位基因具有不同的不穩定性風險
| 母體突變前 CGG 重複次數 | 生下受影響兒子的近似 % 風險 | 生下受影響女兒的近似 % 風險 1 |
|---|---|---|
| 56-59 | 7% | 3.5% |
| 60-69 | 10% | 5% |
| 70-79 | 29% | 15% |
| 80-89 | 36% | 18% |
| 90-99 | 47% | 24% |
| >100 | 50% | 25% |
- 摘自
- 與所有具有突變的女性都受影響的經典 X 連鎖顯性疾病不同，只有大約 50% 的具有完全突變的女性表現出智力障礙。這種表型變異可能與 X 染色體失活變異相關，這種現象與 FMR1 突變無關。
- 由於男性只有一個 X 染色體，因此男性比女性更有可能表現出脆性 X 的特徵。然而，女性也可能表現出其中一些特徵。
身體特徵
- 身體特徵可能非常微妙，脆性 X 患者可能外觀正常
- 檢視下面的圖表，瞭解男性常見的身體特徵（摘自脆性 X 綜合徵診斷、治療和研究）
- 女性也具有部分相同的特徵
- 大多數男孩 (80%) 和 50% 的女孩表現出輕度至中度智力障礙（智商低於 70）。其他女孩可能表現出特定的學習困難，例如數學學習困難。
- 常見問題包括里程碑延遲（男性常見語言發育遲緩，但女性較少見）
- 行為從社交活躍和友好到自閉症樣，偶爾具有攻擊性。
- 他們可能表現出圖表中的一些或所有行為特徵
- 行為還包括注意力持續時間短，他們最初經常被診斷為注意力缺陷多動障礙 (ADHD)（通常用阿得拉或克隆丁治療）
- 他們也可能難以適應變化。
- 強迫症行為非常常見（儲存性或重複性行為），這可以透過選擇性 serotonin 攝取抑制劑 (SSRI) 改善
- 精神病可能發生，通常由衰老或嚴重壓力引發
- 摘自脆性 X 綜合徵診斷、治療和研究的表格
- 目前，沒有針對脆性 X 的特效療法。療法往往側重於與脆性 X 綜合徵相關的行為和學習問題。這些可能包括
- 管理過度活躍和發脾氣的行為技巧
- 一些男孩長時間不睡覺，可以服用藥物來解決這個問題
- 行為問題管理的藥物治療
- 教育干預（特殊課程等）
- 治療包括：言語治療、職業治療、物理治療和感覺統合治療（以管理對感官輸入的敏感性）
- 治療性鎮定技術和規律作息也有助於解決行為問題。
- 脆性 X 綜合徵的青少年和成年人，其多動症傾向於改善
- 焦慮（尤其是社交焦慮）普遍存在，在沒有衝動或多動症的個體中更為常見
- 焦慮或不確定性常常導致在新的情況下出現攻擊性爆發
- 焦慮治療可能會有所幫助
- 可能高達 50% 的成年男性會出現二尖瓣脫垂
- 也可能發生輕度主動脈根擴張
- 高血壓相對常見，但可能是焦慮的結果。
兩種主要的 DNA 測試方法
- PCR - （大小指示存在的大致重複次數）它在對正常和前突變等位基因進行大小測定方面非常準確。效率與存在的 CGG 重複次數成反比，大型排列和突變難以分析，可能無法產生可檢測到的產物。它也不提供關於 FMR1 甲基化的資訊
- Southern 印跡分析 - 不允許進行精確的大小測定，但可以準確地檢測所有大小範圍內的等位基因並估計大小。它還允許對甲基化狀態進行分析。
- 實驗室通常同時進行這兩種方法
- 基於研究的測試可用於 FMR1 基因中的其他突變
- 確認父母的基因狀況後，可以透過絨毛膜絨毛取樣和羊膜穿刺術進行。
- 絨毛膜絨毛取樣測試的結果必須謹慎解釋，因為 FMR1 基因的甲基化狀態在取樣時通常尚未在絨毛膜絨毛中建立。
- 絨毛膜絨毛取樣可能會導致需要進行羊膜穿刺術來解決模稜兩可的結果。
- 昂貴且有無妊娠的可能性
- 妊娠的可能性最好由生殖內分泌學家確定：女性的年齡和生育能力是 IVF-PGD 妊娠可能性的主要決定因素
- 僅在特定中心進行（需要驗證）
- 任何性別，有智力障礙、發育遲緩或自閉症的個體，尤其是如果他們有 FXS 的任何身體或行為特徵、FXS 的家族史或智力障礙的男性/女性親屬，其病因不明
- 任何有脆性 X 綜合徵診斷的家庭成員或有智力障礙家族史的人
- 已知攜帶者的胎兒
- 細胞遺傳學脆性 X 測試結果與其表型不一致的患者。這些包括有強烈的臨床指徵且細胞遺傳學測試結果為陰性或模稜兩可的患者，以及具有非典型表型且細胞遺傳學測試結果為陽性的患者
- 目前不建議進行人群篩查（需要驗證）
- 在亞斯伯格綜合徵、胎兒酒精綜合徵和自閉症中，可以看到智力障礙、多動症和類似自閉症的特徵
- Coffin-Lowery 綜合徵有突出的耳朵和粗糙的面部特徵
- Lujan Fryns 綜合徵 - 馬凡氏體型體型和巨睪丸症
- Atkin 綜合徵 - 大耳朵、身材矮小、巨睪丸症
- 脆性 X 綜合徵與染色體非整倍體綜合徵同時出現
- 國家脆性 X 綜合徵基金會
- 1861 International Drive, Suite 200 McLean, VA 22102
- 電話 (800) 688-8765
- 電子郵件： contact@fragilex.com
- 網站： https://fragilex.org
- FRAXA 研究基金會
- 時事通訊：FRAXA 研究基金會時事通訊。透過 FRAXA 訂閱
- 45 Pleasant St
- Newburyport, MA 01950
- 電話：978-462-1866
- 傳真：978-463-9985
- 電子郵件：info@fraxa.org
- www.FRAXA.org
- www.yourgenesyourhealth.org/ygyh/（一個擁有很棒的動畫和易於理解的逐步說明的網站，展示了一切）
- L. Elbaum. 一種“脆性 X”種植園。大湖區區域遺傳學組。（1993 年）。
- 脆性 X 綜合徵：瞭解最常見遺傳性智力障礙的原因。由國家脆性 X 綜合徵基金會出版，時間為 1996 年之後。
- McIntosh N, Gane LW, McConkie-Rosell A, Bennett RL (2000). 脆性 X 綜合徵的遺傳諮詢：國家遺傳諮詢師協會的建議。遺傳諮詢雜誌。9(4): 303-325。
- Hagerman RJ, Cronister A. 脆性 X 綜合徵：診斷、治療和研究。約翰霍普金斯大學出版社：馬里蘭州巴爾的摩，1996 年。
- 遺傳綜合徵管理。Cassidy, S.B. 和 Allanson, J.E. 編輯。第 10 章由 Hagerman R.J. 撰寫。Wiley-Liss Inc. 2001 年。
本概要中的資訊最後更新於 2002 年。
- ↑ 脆性 X 綜合徵是如何遺傳的。CDC。（無日期）。2022 年 1 月 7 日從 https://www.cdc.gov/ncbddd/fxs/inherited.html 檢索