遺傳諮詢手冊/半乳糖血症

半乳糖血症

簡介

• 半乳糖代謝障礙
• 通常是由半乳糖-1-磷酸尿苷轉移酶（GALT）酶活性缺乏引起的
• 常染色體隱性遺傳

診斷

• 如果包括在新生兒篩查中，幾乎100%的受影響嬰兒都能檢測到
• 表現為吮吸無力、生長遲緩、出血傾向、黃疸、低血糖、肝細胞損傷和高氨血癥
• 如果嬰兒未經治療，會導致
  • 肝損傷
  • 敗血症
  • 智力低下
• 如果懷疑，在測試結果出來之前從飲食中去除乳糖
• 如果開始無乳糖-半乳糖限制飲食，症狀會迅速消失，並可以預防永久性損傷
• 儘管早期治療，但仍然存在更高的風險
  • 發育遲緩
  • 言語障礙
  • 運動功能異常
  • 生長不良
  • 智力功能低下
  • 女性早發性卵巢功能衰竭
• 透過持續的膳食管理，許多患有半乳糖血症的個體身體健康，能夠過上獨立的生活
• 結果可能取決於GALT活性、基因型、診斷年齡和對乳糖限制的依從性
• 透過測量紅細胞GALT活性以及GALT的等電聚焦來進行診斷
  • 針對新生兒篩查結果陽性、有症狀或臨床試驗結果陽性（銅氧化醛）而葡萄糖試紙結果陰性（葡萄糖氧化酶浸漬條）的嬰兒進行
  • 經典型半乳糖血症G/G純合子活性低於對照組的5%
  • 雜合子G/N GALT活性約為對照組的50%
  • Duarte變異活性在5-20%之間（表達更強的活性條帶，這些條帶朝向陽極和較低的pH值移動）
• GALT基因（9p13染色體）的分子遺傳學檢測在臨床上可用於生物化學證實的半乳糖血症，並用於
  • 預後資訊
  • 雜合子檢測
  • 遺傳諮詢
  • 產前診斷
• 生物化學檢測也用於診斷和作為治療引數，包括
  • 紅細胞半乳糖-1-磷酸——這種前體的代謝在GALT反應序列中被阻斷——未經治療的個體紅細胞半乳糖-1-磷酸濃度超過2mg/dl，可以用來監測治療的有效性。
  • 半乳糖醇是半乳糖代謝的另一種途徑的產物，可以在尿液中測定。與其他指標的相關性可能不完美。
  • 13C-半乳糖在呼氣中被氧化成13CO 2 的總體氧化率是預測結果的良好指標，並且可以區分那些減少紅細胞中GALT活性但肝臟中不減少的半乳糖血症形式

變異型半乳糖血症

• GALT活性部分受損（殘留活性為2%至10%）
• 經典型半乳糖血症的一些方面，如早期白內障、輕度智力遲鈍伴共濟失調和生長遲緩
• 可能存在運動性言語障礙，女性可能出現閉經或早發性閉經

常見的長期問題

• 記憶問題
• 神經系統問題（震顫以及平衡和步態障礙）。
• 白內障

患病率

• 經典型半乳糖血症——根據新生兒篩查專案的結果，約為1/30,000
• 攜帶率為1:112

基因型-表型相關性

• 發現顯著的相關性
• 在第188個氨基酸位置上，谷氨醯胺被精氨酸取代（Q188R），約佔歐洲北部血統高加索人群中G等位基因的70%。純合子沒有酶活性
• 一些研究發現，結局較差的患者中Q188R突變純合子的比例更高，而結局較好的患者中Q188R突變純合子的比例較低
• Duarte變異是指在第314位氨基酸位置上，天冬氨酸取代天冬醯胺（N314D），使GALT酶具有生物不穩定性。
• 在純合狀態（D/D或N314D/N314D）下，紅細胞GALT酶活性僅降低50%。
• 帶有這種突變的複合雜合子（即D/G或N314D/Q188R）預後良好，目前尚不清楚是否需要膳食干預
• S135L等位基因，即在第135位氨基酸位置上亮氨酸取代絲氨酸，在非洲很常見。非裔美國人患有半乳糖血症，無論是純合狀態還是複合雜合狀態都帶有這種等位基因，預後良好，因為如果早期開始治療，就不會出現新生兒肝毒性和慢性問題
• 在第285位氨基酸位置上，天冬醯胺取代賴氨酸（K285N），在德國南部、奧地利和克羅埃西亞很常見，無論是純合狀態還是與Q188R的複合雜合狀態，都預後不良，會導致神經系統和認知功能障礙。

鑑別診斷

• 新生兒肝毒性
  • 傳染病
  • 梗阻性膽道疾病
  • 其他代謝性疾病，如（尼曼-皮克病C1型和威爾遜病）。
• 半乳糖激酶缺乏症
  • 應考慮患有白內障和半乳糖血症但健康的患者
  • GALT活性正常
  • 半乳糖激酶活性降低是診斷依據，也是導致白內障的原因
• 表型酶缺乏症
  • 應考慮患有肝病、感覺神經性耳聾、生長遲緩和半乳糖-1-磷酸升高但GALT活性正常的患者
  • 表型酶活性降低是診斷依據

管理

• 對於GALT活性低於對照組活性10%的嬰兒，應立即進行膳食干預
• 母乳、牛乳和許多配方奶粉都含有乳糖。目前市面上有很多不含乳糖的嬰兒配方奶粉可供選擇。這些配方奶粉包括大豆基配方奶粉，如異思蜜或益生素，以及基於水解酪蛋白的特殊配方奶粉，如紐康特或愛力信，還有基於牛乳的配方奶粉，其中乳糖已被去除並用其他糖類代替，包括similac sensitive 和 enfamil lactofree。此外，重要的是要注意，半乳糖血症在某些嬰兒中可能不那麼嚴重，可以進行部分母乳餵養。
• 理想情況下，血液半乳糖-1-磷酸水平低於3至4 mg/100 ml
• 半乳糖限制飲食應將血液半乳糖-1-磷酸維持在該水平，同時包含足夠的營養物質以維持正常的身體機能
• 該飲食允許大多數蛋白質類食物，除了牛奶和乳製品。水果、蔬菜、穀物、麵包、脂肪和糖類是可以接受的，只要它們不含半乳糖成分
• 仔細閱讀食品標籤
• 應檢查藥物，因為乳糖通常是輔料
• 膳食補充劑只有在推薦的情況下才能服用，因為輔料未列出
• 患有半乳糖血症的人應該從大豆配方奶粉或片劑中定期補充鈣
• 終生限制所有含乳糖的食物
• 尿苷補充劑沒有價值。
• 最近的研究表明，儘管限制外源性半乳糖，但內源性半乳糖的產生可能接近每天2.0克
• 在飲食中限制乳糖對於可能生下患有半乳糖血症孩子的女性的有效性尚不清楚。
• 對於殘留GALT活性在3%至20%範圍內的半乳糖血症變異形式的個體，在嬰兒期和兒童早期是否應該限制半乳糖攝入，目前尚未達成一致——限制半乳糖攝入可能有助於預防白內障、共濟失調、運動性言語障礙和認知缺陷等後遺症。

對家庭成員的風險

• 患病個體的未受影響的父母是強制性雜合子，攜帶一個致病性GALT等位基因
• 這些攜帶者無症狀，不會發展為半乳糖血症
• 適當且可以確定患病孩子的父母中的致病性GALT等位基因，以確定未來妊娠中半乳糖血症的風險
• 患病個體有早發性卵巢功能衰竭的風險，但可能生育孩子。一個患有 (G/G) 型半乳糖血症的父母和另一個具有兩個正常等位基因 (N/N) 的父母所生孩子，一定是雜合子 (N/G)。
• 如果一方患病 (G/G) 另一方是 G 等位基因的攜帶者 (N/G 或 D/G)，孩子有 50% 的機會是雜合子，有 50% 的機會患有 G/G 型半乳糖血症。

產前檢測

• 對於胎兒，如果家族中已知的致病性 GALT 基因突變，則可以使用 GALT 酶活性或分子遺傳檢測方法來檢測其患有經典型 (G/G) 半乳糖血症的風險，該風險為 25%。
• 酶分析和分子診斷依賴於絨毛膜絨毛取樣 (CVS) 在妊娠約 10-12 周 * 或羊膜穿刺術在妊娠 16-18 周 * 獲得的細胞。

資源

• 半乳糖血症支援小組

31 Cotysmore

Sutton Coldfield

West Midlands, B75 6BJ, UK

電話：0121 378 5143

• 成人代謝轉換專案

depts.washington.edu/transmet/gal.html

• 患有遺傳代謝性疾病的兒童 (CLIMB)

The Quadrangle, Crewe Hall

Weston Road, Crewe

Cheshire, CW1 6UR, UK

電話：01270 250221

傳真：01270 250224

www.climb.org.uk

• http://www.tdh.state.tx.us/newborn/handbook.htm -- 新診斷兒童父母的優秀網站
• http://www.galactosemia.org/ -- 父母支援小組網站
• http://www.galactosemiaresource.com -- 為父母提供研究、支援小組連結，並提供與同州其他 galt 父母匹配服務的網站

註釋

本大綱中的資訊最後更新於 2001 年。