遺傳諮詢手冊/戈謝病-2

戈謝病

簡介

• 討論轉診的原因。
• 瞭解關於戈謝病的先驗知識。
• 評估擔憂並設定會議目標。
• 提供諮詢會議主題概述。

什麼是戈謝病？

• 最常見的脂質儲存障礙，也是影響東歐血統猶太人的最常見遺傳疾病。
• 戈謝病是由父母雙方遺傳的基因突變引起的體內特定酶缺乏症。
• 疾病程序可變，從無明顯症狀到嚴重殘疾和死亡。症狀可能出現在任何時間，從嬰兒期到老年。
• 有測試可用於識別潛在的攜帶者父母，並準確診斷患病者。
• 戈謝病有三種類型，其中一種型別可以使用酶替代療法。

病因和發病率

• 歷史
  • 戈謝病首次在 1882 年被描述。
  • 1934 年，從受影響個體的脾臟中分離出脂肪化合物葡萄糖腦苷脂。
  • 1965 年，證明葡萄糖腦苷脂的積累是由於缺乏葡萄糖腦苷脂酶所致。
• 戈謝病的基礎
  • 被稱為巨噬細胞的細胞在人體中透過降解和回收舊細胞來去除它們。
  • 舊細胞在稱為溶酶體的細胞隔室中被降解。
  • 葡萄糖腦苷脂酶位於溶酶體內部，將葡萄糖腦苷脂分解成葡萄糖和神經醯胺。
  • 在患有戈謝病的人中，葡萄糖腦苷脂仍然儲存在溶酶體中，因為這些人缺乏功能性酶。
  • 含有未消化葡萄糖腦苷脂的增大的巨噬細胞被稱為戈謝細胞。
  • 戈謝細胞最常積聚在脾臟、肝臟和骨髓中。
  • 它們也可能積聚在淋巴系統、肺部、皮膚、眼睛、腎臟、心臟和神經系統中。
  • 含有戈謝細胞的器官會增大，無法正常運作。
• 受影響的器官
  • 當戈謝細胞積聚在脾臟中時，脾臟會增大和過度活躍。
    • 脾臟分解紅細胞的速度快於紅細胞的產生速度，從而導致貧血。
    • 白細胞或血小板缺乏也可能發生。
  • 肝臟也可能增大並功能異常。
    • 肝功能異常的影響通常很小。
    • 有些人可能會發展為肝硬化。
  • 濃縮的戈謝細胞會降低正常骨髓功能。
    • 戈謝細胞會干擾血細胞的產生。
    • 骨骼可能比正常骨骼更薄或更弱，或者可能發生畸形。
    • 它們可能變得脆弱，更容易發生骨折。
    • 如果脊柱發生骨折，則稱為壓縮性骨折，會導致神經損傷。
    • “骨骼危機”可能發生在戈謝細胞干擾正常血液流動的地方突然缺氧時。
    • 血流限制還會導致骨組織破壞（稱為無菌性壞死），從而導致永久性活動障礙
• 發病率
  • 1 型
    • 一般人群中大約有 1/40,000 人受到影響
    • 在阿什肯納齊猶太人中，發病率在 1/400 到 1/600 之間。
    • 阿什肯納齊人群中大約有 1/10 的人是攜帶者。
  • 2 型和 3 型
    • 大約 1/100,000 人
    • 似乎沒有集中在任何特定的種族群體中
    • 在斯堪的納維亞，尤其是瑞典，有許多 3 型症狀病例的報道。

臨床特徵和自然史

• 變異性
  • 症狀出現的時間和嚴重程度差異很大。
  • 一般來說，症狀首次出現的時間越晚，疾病越不可能嚴重。
  • 疾病的程序根據分類為三種類型而有所不同。
• 1 型戈謝病
  • 最常見的型別
  • 以前稱為成人戈謝病
  • 所有年齡段的人都會受到影響
  • 可能被稱為“非神經病性戈謝病”
  • 症狀在嚴重程度上差異很大，包括
    • 全身性疲勞，缺乏能量和耐力
    • 腹部
      • 脾臟和肝臟腫大
      • 疼痛
      • 肺部壓縮導致向血液供氧能力下降
    • 骨骼系統
      • 兒童生長遲緩
      • 關節疼痛和覆蓋骨骼的組織退化
      • 骨密度下降導致膝關節周圍骨骼變寬、骨骼彎曲或自發性骨折
      • 稱為“骨骼危機”的急性骨梗塞
      • 骨壞死
      • X 光片通常顯示出股骨的一種特徵性畸形，稱為“埃倫邁爾瓶畸形”
    • 正常腎臟功能受損
    • 皮膚
      • 黃褐色色素沉著
      • 不凸起的、圓形的、紫紅色的斑點，尤其是在眼睛周圍
    • 血液
      • 出血傾向增加，例如鼻出血和瘀傷
      • 貧血、血小板減少症和中性粒細胞減少症
      • 酸性磷酸酶和血漿蛋白水平升高
    • 食慾不振和腸道不適
• 2 型戈謝病
  • 以生命第一年出現嚴重的神經系統受累為特徵。
  • 快速進展，影響大腦以及影響 1 型戈謝病的器官
  • 以前稱為嬰兒型戈謝病
  • 也稱為“急性神經病性戈謝病”
  • 受影響的兒童通常不會活過 2 歲，因為神經系統受累。
• 3 型戈謝病
  • 以前稱為青少年型戈謝病
  • 以緩慢進展的神經系統疾病為特徵
  • 體徵和症狀通常出現在兒童早期。
  • 症狀類似於 1 型，但有 2 型的神經系統受累。
  • 達到青春期的受影響個體可能活到 30 或 40 多歲。

遺傳

• 常染色體隱性遺傳
  • 葡萄糖腦苷脂酶基因的染色體位置是 1q21
  • 如果一方父母是攜帶者，而另一方不是，則孩子有 50% 的機率成為攜帶者。
  • 如果父母雙方都是攜帶者，則每次妊娠都有 25% 的機率生下患病孩子。有 50% 的機率生下攜帶者孩子，有 25% 的機率生下不受影響的非攜帶者孩子。
  • 如果一方父母患病，而另一方既不是患病者也不是攜帶者，則所有孩子都將是攜帶者，但不會患病。
  • 如果一方父母患病，而另一方是攜帶者，則有 50% 的機率生下患病孩子，有 50% 的機率生下攜帶者孩子。
  • 如果父母雙方都患病，則所有孩子都將患病。

診斷

• 戈謝病的指示
  • 在有特徵性骨骼受累、內臟和血液學改變或中樞神經系統受累的個體中，懷疑戈謝病。
    • 僅憑臨床發現無法診斷。
  • 骨髓檢查可能顯示戈謝細胞，但這並不是可靠的診斷測試。
• 明確診斷
  • 透過在周圍血白細胞或其他有核細胞中檢測到葡萄糖腦苷脂酶活性不足來確診。
    • 在患病者中，周圍血白細胞的酶活性為正常活性的 0-15%。
    • 由於攜帶者和非攜帶者之間酶活性的重疊，這種方法對攜帶者檢測不可靠。
  • 臨床實驗室提供葡萄糖腦苷脂酶基因的突變分析，用於檢測 4 種最常見的基因突變。
    • N370S、L444P、84GG、IVS2+1
    • 這 4 個等位基因佔猶太人群中致病等位基因的 90%，佔非猶太人群的 50-60%。
    • 已經描述了 150 多種基因突變
    • 異常等位基因包括外顯子錯義突變和無義突變、剪接連線突變、缺失和插入，以及由基因轉換或重組產生的複雜等位基因。
    • 突變通常會導致 mRNA 不穩定，以及/或嚴重截短的蛋白質，或活性改變和/或構象改變的酶。
  • 分子檢測可以識別致病突變已知的家族中的攜帶者。

鑑別診斷

• 目前沒有其他表型與葡萄糖腦苷脂酶基因的突變相關聯。
• 在症狀出現時，可能需要排除白血病和關節炎。
• 鞘磷脂酶C缺乏症或前鞘磷脂酶缺乏症
  • 鞘磷脂酶C是葡萄糖腦苷脂酶在水解葡萄糖神經醯胺中的輔助因子。
• 肝脾腫大在尼曼-匹克病、沃爾曼病、粘多糖貯積症和寡糖貯積症中可見。

管理和治療方案

• 管理問題
  • 應進行全面的基線評估和系列監測，以評估疾病嚴重程度和進展速度。
  • 特別是對於沒有接受酶替代療法的患者，可能需要進行對症治療。
    • 脾臟腫大和持續性血小板減少症的脾切除術（部分或全部）。
    • 輸血產品用於治療貧血和出血。
    • 止痛藥用於治療骨痛。
    • 慢性疼痛或功能恢復的關節置換手術。
  • 治療以減少糖基/神經醯胺積累。
    • 骨髓移植（BMT）
      • 主要針對神經系統受累者。
      • 移植可以糾正代謝缺陷，改善血細胞計數，並減少肝臟體積增大。
      • 與 BMT 相關的發病率和死亡率限制了其在 1 型和 3 型戈謝病中的應用。
    • 酶替代療法 (ERT)
      • 伊米格魯司酶或 Cerezyme 是一種基於人類基因序列的重組葡萄糖腦苷脂酶製劑。
      • Cerezyme 被修飾以暴露α-甘露糖基（碳水化合物）殘基，以增強巨噬細胞的攝取。
      • 定期靜脈輸注已被證明對逆轉血液學和內臟受累的特徵安全有效。
      • 1 型戈謝病患者在接受 ERT 24-48 個月後報告了健康相關生活質量的改善。
      • ERT 對骨骼和神經系統疾病的有效性仍有待確定。
      • 治療通常從每兩週一次，每公斤體重 20-60 個單位的劑量開始。
      • 10-15% 的患者會對輸注的酶產生抗體，但大多數患者仍然無症狀。出現瘙癢和蕁麻疹等不良反應的患者，可以在用藥前服用抗組胺藥進行預防。
    • 底物合成抑制劑 (SSI)
      • SSI 正在進行臨床研究。
      • 依賴於限制底物生成，並透過殘留的酶活性清除累積的脂質。
      • 一個潛在的擔憂是其非特異性。
      • SSI 和 ERT 的聯合治療可能是可能的。
    • 基因治療
      • 涉及將葡萄糖腦苷脂酶基因引入造血幹細胞。
      • 基因治療目前正在研究中。

心理社會問題

• 由於症狀和嚴重程度差異很大，因此存在不確定性。
  • 不確定性可能使目標設定和未來規劃變得困難。
• 孤獨、寂寞和絕望的感覺。
• 對疾病無知的沮喪。
• 應對慢性疼痛和疲勞。
• 應對慢性、罕見、進行性疾病的負擔。
• 由於脾臟或肝臟腫大或生長遲緩導致的形體形象和自尊問題。
• 將基因傳給子女的內疚感。
• 家庭動態變化。
  • 婚姻中的壓力。
  • 兄弟姐妹關係。
  • 家庭成員可能感到內疚或怨恨。
• 對終身管理要求的抑鬱和沮喪。
• 對診斷的震驚、恐懼和否認。

提供資源

• 美國戈謝病基金會 (NGF)
  • 包含許多指向其他有用網站的連結。
  • 800-925-8885
  • www.gaucherdisease.org
• 與戈謝病共處
  • Genzyme 公司的一份宣傳冊。
• 兒童戈謝病研究基金會
  • www.childrensgaucher.org
• 美國猶太遺傳病基金會
  • 212-371-1030
  • www.nfjgd.org

參考文獻

• 美國罕見病組織
• 人類孟德爾遺傳線上資料庫
• Geneclinics GeneReviews
• 與戈謝病共處：患者、父母、親屬和朋友的指南
  • 宣傳冊版權 1991 年，Genzyme 公司。
• Charrow, J. 等人。“戈謝病：診斷、評估和監測的建議。”《內科醫學檔案》；第 158 卷，第 1754 頁，1998 年 9 月 14 日。

備註

本綱要中的資訊最後更新於 2002 年。