遺傳諮詢手冊/馬凡綜合徵

馬凡綜合徵

介紹和簽約

• 您理解為什麼您被轉介到遺傳學嗎？
• 您的主要擔心是什麼？
• 解釋他們是為了確定他們是否可能患有稱為馬凡綜合徵的遺傳病，並概述馬凡綜合徵。

概要說明

• 我將從收集家族史開始。
• 我們的住院醫師 _____ 將收集病史。
• 她和 Doktour 醫生將進行體格檢查。
• 然後我們將討論我們是否認為可以做出診斷，或者是否需要進行其他測試。
• 如果做出診斷，我們將更詳細地討論馬凡綜合徵。
• 我們也將回答您可能有的任何問題。

馬凡綜合徵概述

• 一種影響許多器官系統的遺傳性結締組織疾病，包括骨骼、肺、眼睛、心臟和血管。
• 這種情況影響任何種族或民族的男性和女性。
• 每 10,000 人中出現 1-2 人。

馬凡綜合徵的症狀

• 臨床變異度高。
• 眼部發現：近視、晶狀體移位、視網膜脫落、青光眼、早期白內障形成。
• 骨骼發現：骨骼過度生長、關節鬆弛、四肢長、漏斗胸或雞胸、脊柱側彎、高拱形顎、腕部和拇指徵陽性、上下身比例減小、臂展身高比>1.05、扁平足。
• 心血管發現：主動脈擴張、主動脈夾層、二尖瓣脫垂、三尖瓣脫垂、肺動脈增大。
• 其他受累系統：肺、皮膚、神經。

馬凡綜合徵的診斷

• 診斷是根據臨床診斷（見下面的診斷標準以獲取詳細資訊）。
• 基於家族史和對多個器官系統中特徵性發現的觀察。
• 沒有家族史？ 2 個主要標準和 1 個次要標準（3 個系統）。
• 有家族史？ 1 個主要標準和 1 個次要標準（2 個系統）。
• 有時我們對診斷非常有信心（有時也確信是陰性診斷），有時我們不確定，可能需要跟蹤觀察一段時間，有時我們認為可能是另一種診斷。
• 診斷意味著什麼？
• 主動脈破裂和其他心臟問題的易感性，因此必須進行心臟病學檢查以進行超聲心動圖（監測主動脈根部生長 - 可能開具 β 受體阻滯劑）。
• 骨科檢查（早期發現脊柱側彎和胸廓畸形）。
• 每年進行眼科檢查（由於各種眼部問題，通常可以用矯正鏡片治療，但有時需要手術）。
• 懷孕期間可能出現併發症（主動脈根部快速擴張），必須密切監測。
• 未來孩子遺傳馬凡綜合徵的機率為 50%。

發病年齡、自然史和壽命

• 一些綜合徵的跡象在出生時就存在。
• 嚴重的血管併發症可能在從胎兒期到老年期的任何時候發生，是這些個人死亡的主要原因。
• 使用 β 受體阻滯劑與主動脈擴張減少和因此壽命延長有關。
• 男性平均生存年齡 = 43 歲，女性平均生存年齡 = 46 歲。
• 然而，透過適當的管理，個人據報道可以活到 70 多歲。

遺傳學

• 常染色體顯性遺傳。
• 75% 的患者有受影響的父母。
• 25% 歸因於新突變。
• 受破壞的基因是 FBN1 - 編碼纖連蛋白（結締組織的蛋白質成分）。
• 位於 15p21。
• 分子遺傳學
  • 已報道超過 100 種導致 mRNA 剪接異常的突變。
  • 該基因大於 110 kb，由 65 個外顯子組成。
    • 一種常見的基序是表皮生長因子 (EGF) 樣結構域。該結構域出現 47 次。
    • 每個 EGF 結構域包含 6 個保守的半胱氨酸殘基，形成 3 個二硫鍵。
    • 43 個 EGF 結構域包含一個鈣結合的共有序列，這有助於分子間和分子內的相互作用。
    • 任何保守的鈣結合序列或保守的半胱氨酸殘基的突變都會導致典型的馬凡綜合徵。
• 該綜合徵完全外顯，但表現可能差異很大。

復發風險

• 如果父母受影響，未來孩子也受影響的機率為 50%。
• 如果受影響孩子的父母不受影響，那麼他們生另一個受影響孩子的機率要小得多（生殖系和體細胞嵌合現象的罕見情況）。

基因檢測

（可用，但通常不用）。

• 由於在患有其他纖連蛋白病的個體中檢測到了 FBN1 突變，因此突變的存在本身不能確認診斷。
• 在至少 25% 的馬凡綜合徵患者中沒有檢測到突變。
• 存在馬凡綜合徵表型可能是至少一個其他基因的突變造成的可能性，出於這個原因，沒有可用的明確的基於 DNA 的檢測。
• 對 15q21.1 染色體基因座上的纖連蛋白-1 (FBN1) 基因進行分子遺傳學檢測。
• 由於基因組較大，直接突變篩查很麻煩且效率低下。
• 高達 70% 顯示陽性結果。
• 在大量馬凡綜合徵患者中沒有識別出突變。
• 如果在一個家庭中已知一個特定的突變，則可以對疑似受影響的個人進行該特定突變的檢測。
• FBN1 中的許多突變會導致與馬凡綜合徵不同的表型。
• 突變篩查在研究基礎上可用。
• 連鎖分析
  • 標記具有高度的資訊量，並且位於 FBN1 基因內。
  • 幾乎完全具有資訊量。
  • 如果家庭中只有一個受影響的個體，則不可用。
  • 雖然通常具有資訊量，但需要注意，因為基因座異質性尚未完全排除。
• 基於蛋白質的方法
  • 正在探索中。
  • 需要進一步的研究來確定特異性。
  • 使用纖連蛋白抗體的細胞外微纖維的免疫熒光研究可用作診斷輔助工具

產前檢查

• 如果已在受影響的家庭成員中建立連鎖，可以使用連鎖分析
• 或者在識別出致病突變後使用突變分析
• 前兩個三個月的超聲檢查無法檢測到馬凡綜合徵的表現

基因型-表型相關性

• 很少，沒有一個具有決定性意義
• 那些最嚴重和進展迅速的被稱為“新生兒馬凡綜合徵”，其基因中心外顯子 24-32 發生了改變（但並非所有嚴重形式都發現了突變，而該區域的其他突變則具有經典或輕微的馬凡綜合徵變異）
• 一般來說，導致編碼序列內框插入或缺失的突變與更嚴重的疾病相關
• 過早終止會導致轉錄本的快速降解，與無法滿足診斷標準的輕微疾病相關
• 阻止 C 端前肽加工的突變個體只表現出骨骼症狀
• 氨基酸取代可能具有功能意義，也可能沒有功能意義

診斷標準

• 如果：存在受影響的一級親屬，且涉及兩個器官系統，則可以臨床診斷
• 或者，需要涉及骨骼和兩個或多個器官系統，以及至少一個主要標準
• 注意：只有在出現至少四個主要表現時，骨骼系統才算作主要標準

臨床特徵（主要標準和次要標準）

• • 骨骼（可以在幼童時期發展，並在快速生長期加重）
• 診斷的主要標準
  • 雞胸（胸骨突出呈凸形）
  • 需要手術的漏斗胸（肋骨過度生長導致胸骨異常凹陷的先天性疾病）
  • 脊柱側彎（輕度至重度，可能需要支撐或手術）
  • 肘部伸展受限（<170°）
  • 扁平足（扁平足）
  • 髖臼突出（指髖骨的髖臼，髖臼異常深，並顯示加速的侵蝕）
  • 上下身比例降低
  • 手腕徵：抓住對側手腕時，拇指重疊第五指遠端指骨（由於骨骼過度生長和關節鬆弛）
  • 拇指徵：當手握拳時，拇指的整個指甲伸出手的尺骨邊緣，無需輔助。
• 次要標準
  • 中度漏斗胸
  • 關節過度活動
  • 高拱形顎，牙齒擁擠
  • 特定面容：長頭畸形、顴骨發育不全、下頜後縮、眼裂向下傾斜、眼窩深陷、顎部可能高度拱起
  • 長肢體畸形（肢體相對於軀幹不成比例地長）
  • 蜘蛛指（手指又長又細）
• 主要標準
  • 晶狀體脫位（眼球晶狀體移位，在 60% 的受影響者中出現，是典型特徵）
• 次要標準
  • 扁平角膜
  • 眼球軸長增加
  • 虹膜發育不全或睫狀肌發育不全
• 主要標準
  • 升主動脈擴張，伴有或不伴有主動脈瓣反流，累及主動脈竇
  • 升主動脈夾層
• 次要標準
  • 二尖瓣脫垂，伴有或不伴有二尖瓣反流
  • 主肺動脈擴張，在 40 歲之前不存在瓣膜或周圍肺動脈狹窄
  • 40 歲之前二尖瓣環鈣化
  • 50 歲之前降主動脈或腹主動脈擴張或夾層。
• 次要標準
  • 自發性氣胸（胸膜腔內有空氣）
  • 肺尖氣泡
• 次要標準
  • 萎縮紋（妊娠紋）
  • 複發性或切口疝
• 主要標準
  • 腰骶硬膜外擴張，透過 CT 或 MRI 檢查

管理/治療

• 生長
  • 所有個體都應定期測量
  • 青春期前的女孩可以透過服用大劑量雌激素治療，並結合孕激素來預防子宮內膜增生，從而降低身高
• 發展
  • 物理治療有助於促進運動技能發展
  • 心理社會家庭諮詢
• 肌肉骨骼
  • 關節過度活動導致的粗大運動發育延遲可以透過物理治療和矯形支具（如有需要）得到改善
  • 脊柱側彎和脊柱後凸的治療取決於彎曲的嚴重程度
  • 漏斗胸或雞胸可能需要手術修復，以防止心臟或肺部受損
• 心血管
  • 在心臟病專家處進行隨訪
  • 需要定期進行超聲心動圖檢查
  • β 受體阻滯劑已被證明可以透過降低主動脈壁和中膜的壓力來減緩主動脈根部擴張的進展。
  • 如有必要進行移植手術
  • 大多數患有馬凡綜合徵的成年人最終需要更換擴張的主動脈根部（5% 的手術風險）和漏主動脈瓣。
  • 如果診斷出二尖瓣脫垂，建議對所有牙科手術進行針對細菌性心內膜炎的標準預防。
  • 限制身體活動，例如對抗性運動（足球、籃球、曲棍球、排球、拳擊、摔跤等）。
• 眼科
  • 近視最常見，用矯正鏡片治療
  • 必須開具合適的矯正鏡片並佩戴
  • 必須進行屈光檢查
  • 必須積極治療弱視
  • 不建議因光學原因摘除晶狀體（馬凡綜合徵的白內障是摘除晶狀體的真正指徵）
  • 當晶狀體脫位進展並導致併發症（如虹膜炎、青光眼等）時，可能需要摘除晶狀體。
  • 由於個人容易發生視網膜脫離，應避免接觸性運動
• 神經系統
  • 由於腦脊液洩漏導致的體位性頭痛通常是短暫的。透過臥床休息或皮質類固醇治療
• 呼吸系統
  • 自發性氣胸的治療方法是抽取胸膜腔內的空氣，並透過插入引流管恢復胸膜腔的負壓。

鑑別診斷

• 許多骨骼特徵在普通人群中很常見
• 其他由 FBN1 突變引起的疾病
  • MASS 表型 - 二尖瓣脫垂、邊界和非進展性主動脈擴大、非特異性皮膚和骨骼特徵
  • 二尖瓣脫垂綜合徵 - 伴有或不伴有骨骼特徵的二尖瓣脫垂
  • 以主動脈瘤為主，伴有其他馬凡綜合徵亞診斷特徵
  • 馬凡綜合徵以骨骼特徵為主或孤立骨骼特徵
  • 以晶狀體脫位為主 - 伴有骨骼特徵的晶狀體脫位
  • 家族性晶狀體脫位 - 與眼部和骨骼特徵相關（需要長期隨訪以將其與馬凡綜合徵區分開來）
  • Shprintzen-Goldberg 綜合徵 - 伴有顱縫早閉和神經發育異常的骨骼和心臟發現（這可能是一種遺傳異質性疾病）
• 其他結締組織疾病存在一定程度的重疊（Ehlers-Danlos 綜合徵、脆性 X 綜合徵、Stickler 綜合徵）。儘管如此，可以透過其他特徵輕鬆區分

患者資源

• 美國馬凡綜合徵基金會

22 Manhasset Avenue

Port Washington, NY 11050

電話：1-800-8-MARFAN

http://www.marfan.org

mailto:staff@marfan.org

• 加拿大馬凡綜合徵協會

1-905-826-3223

http://www.marfan.ca

參考文獻

• Schrijver I, Alcorn DM, Francke U. 第 13 章。 (2001). 遺傳綜合徵的管理。 Ed. Allanson JE, Cassidy SB. 紐約：Wiley-Liss, Inc.
• Jones KL (1997). 史密斯可識別的腦積水模式。 費城：W.B. Saunders 公司。
• Geneclinics: 馬凡綜合徵。
  • 心血管
  • 肺部
  • 皮膚
  • 硬腦膜

筆記

此大綱中的資訊最後更新於 2002 年。2006 年 5 月進行了一些小的編輯更改。