遺傳諮詢手冊/粘多糖貯積症 (MPS)

粘多糖貯積症 (MPS)

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概述環節
首先我會更新病史和家族史
然後醫生可能想進行體格檢查
然後我們會解決任何問題或疑慮

病史

遵循臨時病史表格，重點關注概要中後面描述的潛在健康問題/症狀

更新家系圖

是否有其他兄弟姐妹
是完全的親生兄弟姐妹嗎？
是否有其他家族成員患有
遺傳疾病
多次流產
出生缺陷
慢性疾病
智力障礙
你和孩子的父親是否有血緣關係的可能性
親屬的原籍國

概述

一組遺傳性代謝疾病
由分解粘多糖所需的特定溶酶體酶缺乏引起
粘多糖是長鏈糖分子，用於構建體內的結締組織和器官
當分解粘多糖的酶基因發生突變時，體內會積累過量的粘多糖
這會導致器官和組織的進行性損傷
已經確定了八種臨床型別和許多亞型
儘管每種型別在臨床上有所不同，但通常情況下，患有粘多糖貯積症的人在經歷一段正常發育後，身體和/或精神功能會下降
一些過量的粘多糖透過尿液排出體外，通常可以透過臨床檢查和尿液檢查來診斷

發生率

估計在美國每 25,000 例出生中，約有 1 例患有某種形式的 MPS

治療

粘多糖貯積症沒有簡單的治療方法
治療是針對症狀的，並且是支援性的
在一些個體中，已經嘗試過骨髓移植，取得了不同程度的成功
正在對 MPS I 和 MPS II 進行酶替代療法 (ERT) 試驗
- Kakkis 等人 (2001) 對 10 名患有 MPS I 的患者（年齡 5 至 22 歲）進行了重組人 α-L-艾杜糖苷酶治療，劑量為 125,000 U/kg 體重，每週靜脈注射一次，持續 52 周。
- 所有患者的肝脾腫大明顯減輕，8 名患者在 26 周時肝臟大小達到體重和年齡的正常水平。
- 6 名青春期前患者在 52 周時的身高和體重增長率平均分別提高了 85% 和 131%。
- 肩屈和肘伸平均最大活動範圍明顯增加。
- 睡眠時呼吸暫停和低通氣發作次數減少了 61%。
- 所有患者的紐約心臟病協會功能分級提高了 1 或 2 級。
- 治療 3 至 4 周後，尿液中糖胺聚糖的排洩量減少；52 周時的平均減少量為基線值的 63%。
- 5 名患者在輸液過程中出現暫時性蕁麻疹。在 4 名患者中檢測到針對 α-L-艾杜糖苷酶的抗體

ERT

治療包括靜脈注射一種修飾形式的 α-L-艾杜糖苷酶
一個人接受治療大約需要兩個小時，通常每兩週進行一次治療
酶替代療法可以阻止並經常逆轉疾病的症狀
酶替代療法的缺點是成本高昂，而且需要終身治療
潛在的不良反應包括“過敏反應”
關於赫勒氏綜合徵潛在治療的初步證據（Keeling KM 等人，2001）
慶大黴素介導的赫勒氏綜合徵終止密碼子抑制恢復了低水平的 α-L-艾杜糖苷酶活性並減少了溶酶體糖胺聚糖的積累
結果表明，終止密碼子的抑制可能為患有 IDUA 基因終止密碼子突變的赫勒氏綜合徵患者提供有效的治療方法

MPS 的型別

MPS I 型
- 赫勒氏綜合徵、謝氏綜合徵和赫勒氏/謝氏綜合徵，也分別稱為 MPS-IH、MPS-IS 和 MPS-IH/S
- 赫勒氏綜合徵以格特魯德·赫勒氏的名字命名，她是 1919 年描述了一名患有這種疾病的男孩和女孩的醫生
- 1962 年，眼科專家謝氏醫生寫了一些關於他的一些患者的論文，這些患者受到的影響較輕
- 似乎既不明顯屬於嚴重型別也不明顯屬於輕微型別的人被稱為患有*赫勒氏/謝氏綜合徵
- 所有型別都是由於缺少 α-L-艾杜糖苷酶造成的
- α-L-艾杜糖苷酶分解（粘多糖）硫酸肝素和硫酸皮膚素
- 位於 4p16.3 位點
- 沒有可靠的方法透過生化測試判斷疾病的嚴重程度
- 赫勒氏成纖維細胞中的殘餘 α-L-艾杜糖苷酶活性是耐熱的，而謝氏成纖維細胞中的活性是熱不穩定的
- 疾病的進展和嚴重程度在 MPS 譜系中變化很大)

一般症狀

多器官和組織受累
關節僵硬
骨骼畸形
肝腫大
阻塞性氣道疾病；呼吸道感染和心臟併發症是導致死亡的最常見直接原因
眼部表現和聽力障礙

根據嚴重程度劃分的三個 MPSI 亞組

謝氏綜合徵
角膜混濁
主動脈瓣病
正常身高
輕度或無智力障礙
接近正常的壽命
很少在嬰兒期或兒童早期被發現
無神經系統受累
關節僵硬，腕管綜合徵
輕度肝脾腫大
赫勒/希氏綜合徵
- 症狀在 3 到 8 歲之間出現
- 死亡時間在 20 或 30 多歲，智力正常或接近正常
- 比希氏綜合徵患者有更嚴重的軀體症狀
- 身材矮小
- 骨骼發育不良
- 肝脾腫大
- 角膜混濁
- 臍疝或腹股溝疝
- 精神病症狀可能在晚年出現
赫勒綜合徵
- 最嚴重的形式
- 發生在嬰兒期
- 巨頭畸形（*可能在嬰兒早期出現，而完整的臨床表現則在生命第二年出現）
- 呼吸道感染*
- 髖關節外展受限*
- 呼吸暫停或呼吸困難
- 粗糙（gargyloid）面容
- 從嬰兒期開始的加速生長，隨後發育速度逐漸下降
- 進行性軀體殘疾
- 進行性智力遲滯
- 骨骼發育不良
- 角膜混濁
- 死亡通常在 10 歲之前，通常是肺炎和心力衰竭的結果

遺傳和風險

AR 遺傳，泛民族
患兒父母每次懷孕的患病機率為 ¼
患者的未患病兄弟姐妹成為攜帶者的機率為 2/3
綜合頻率：約 1/50,000
- 赫勒綜合徵：1/100,000
- 赫勒-希氏綜合徵：1/115,000
- 希氏綜合徵：1/500,000

診斷

可以透過血液檢測α-L-艾杜糖醛酸酶的水平來診斷
一個人白細胞中這種酶的低水平是該疾病的特徵
透過白細胞中α-L-艾杜糖醛酸酶的缺失，尿液中硫痠軟骨素和硫酸肝素的排洩以及身體外觀來確診
分子（DNA）分析也可用於驗證診斷

基因檢測

產前診斷
一旦家族中確診並確定了基因改變，就可以進行產前診斷（CVS 和
羊水細胞或絨毛膜絨毛中α-L-艾杜糖醛酸酶的量可以透過產前分子（DNA）分析來測量，方法是尋找與家族成員相同的基因改變。
攜帶者檢測
使用白細胞進行的酶分析在識別這些疾病的攜帶者方面並不有效或可靠
然而，2002 年的一項研究 (Mandelli J 等人) 表明，MPS I 雜合子的白細胞 IDUA 在反應的最適 pH 值、Km 和 Vmax 以及 50 攝氏度的熱穩定性方面與正常酶不同。他們聲稱這些引數為檢測 MPS I 攜帶者提供了簡單可靠的工具。
分子（DNA）分析用於識別攜帶者
首先測試家族中已經確診患有該疾病的人，以便實驗室能夠識別該個人存在的基因改變，並在高風險家族成員中尋找相同的改變。

MPS II（Hunter 綜合徵 -鑑別診斷）

概述

以加拿大馬尼托巴省的醫學教授查爾斯·亨特的名字命名，他在 1917 年首次描述了患有該疾病的兩個兄弟
Hunter 綜合徵比 MPS I 不常見，沒有角膜混濁，並且比 MPS I 病程更慢
有些人認為有兩種截然不同的型別，輕度和重度
其他人則認為只有一種疾病，其所引起問題的嚴重程度存在很大差異

風險和遺傳

X 連鎖隱性遺傳
很少有女孩被診斷出來
患病男孩的母親是攜帶者
未來男孩的風險為 50%
母系阿姨和姐妹有成為攜帶者的風險
攜帶者檢測可用

症狀描述

嚴重形式
- 關節僵硬
- 智力下降
- 侏儒症
- 進行性耳聾
- 死亡時間在 15 歲之前
輕度形式
- 身材矮小
- 運動受限
- 前額、舌頭和嘴唇增大
- 壽命可能正常

其他鑑別診斷

MPS III 或 Sanfilippo 綜合徵
- 在兒童時期經歷進行性痴呆和智力下降
- 死亡通常發生在青少年後期
MPS IV 或 Morquio 綜合徵
- 症狀通常在嬰兒期出現，可能包括嚴重的侏儒症和角膜混濁
- 智力正常
- 心臟病或呼吸道疾病可能導致 30 或 40 多歲時死亡
MPS VI 或 Maroteauz-Lamy 綜合徵
- 類似於赫勒綜合徵
- 發病時間在嬰兒期
- 智力正常
- 個人可能活到 20 或 30 多歲
MPS VII，Sly 病
- 經歷角膜混濁、骨骼異常以及肝臟和脾臟腫大
- 這種型別的 MPS 的智力障礙有所不同

藥物誘發的溶酶體貯積病

表型模擬的例子
認為藥理作用截然不同的藥物可以與溶酶體內的極性脂類相互作用，產生抗酶消化的脂類-藥物複合物

心理社會因素

評估患者和家人如何看待這種疾病
目睹疾病的進展可能很困難，可能感到無助
可能尋求所有可能的治療方法（包括替代療法）
難以接受壽命可能縮短
可能受到父母的過度保護
可能在依賴他人的感覺中掙扎
討論支援小組

支援和資訊組織

全國 MPS 協會，Inc.

102 Aspen Drive

Downingtown, PA 19335

info@mpssociety.org

http://www.mpssociety.org

電話：610-942-0100

傳真：610-942-7188

國家罕見病組織 (NORD)

P.O. Box 1968

(55 Kenosia Avenue)

Danbury, CT 06813-1968

orphan@rarediseases.org

http://www.rarediseases.org

電話：203-744-0100 語音郵件 800-999-NORD (6673)

傳真：203-798-2291

國家泰-薩克斯和相關疾病協會

2001 Beacon Street

套房 204

波士頓，馬薩諸塞州 02135

NTSAD-boston@worldnet.att.net

http://www.ntsad.org

電話：617-277-4463 800-90-NTSAD (906-8723)

傳真：617-277-0134

http://www.ninds.nih.gov/health_and_medical/disorders/mucopolysaccharidoses.htm -- 國家神經疾病與中風研究所

參考文獻

Mandelli J, Wajner A, Pires RF, Giugliani R, Coelho JC. 基於白細胞 α-L-艾杜糖醛酸酶的生化特徵檢測粘多糖貯積症 I 型雜合子。Arch Med Res 2002 年 1 月 -2 月；33(1)：20-4
Keeling KM, Brooks DA, Hopwood JJ, Li P, Thompson JN, Bedwell DM。慶大黴素介導的赫勒綜合徵終止密碼子抑制恢復了低水平的 α-L-艾杜糖醛酸酶活性並減少了溶酶體糖胺聚糖的積累。人類分子遺傳學 2001 年 2 月 1 日；10(3)：291-9
Genzyme：http://www.genzyme.com.au/thera/au_p_tp_thera.asp
http://www.ninds.nih.gov/health_and_medical/disorders/mucopolysaccharidoses.htm --美國國立神經疾病和中風研究所
http://www.mpssociety.org
http://www.rarediseases.org

備註

本大綱中的資訊最後更新於 2002 年。