遺傳諮詢手冊/成骨不全症 (OI)

成骨不全症 (OI)

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OI概述

• OI是一種遺傳性疾病。可以區分八種類型的OI。大多數病例是由COL1A1和COL1A2基因中的顯性突變引起的。有些是由隱性突變引起的。
• 這是由於缺乏或I型膠原蛋白質量差（膠原蛋白是人體結締組織的主要蛋白質）
• 從一個人到另一個人，嚴重程度差異極大
• 臨床診斷通常根據嚴重程度和特徵分為四種類型

遺傳

• 作為一種遺傳性疾病，OI歷來被認為是I型膠原蛋白的常染色體顯性疾病。大多數病例是由COL1A1和COL1A2基因中的突變引起的。在過去幾年中，已經發現了常染色體隱性形式。
• 大多數OI病例是由新突變引起的（尤其是II型）
  • 如果自發（父母未受影響），那麼經驗性複發率為6-7%（Marini JC和Chernoff EJ）
  • 如果多個受影響的孩子出生於未受影響的父母，則經驗性複發率增加到28%
  • 復發是由性腺嵌合（甚至父母體細胞嵌合，其中父母僅受輕微影響）引起的
  • 文獻中報道了18例嵌合現象（12例為父親，6例為母親）
  • 大約有1/3的父母受輕微影響
  • 確定精子中突變的比例可能是獲得嵌合父親復發風險的最準確方法
• 受影響的個體將有50%的機率將突變傳遞給每個孩子（如果是顯性形式）

遺傳學

• 由17號染色體上的COL1A1基因或7號染色體上的COL1A2基因的改變引起
• 已識別出200多個突變（大多數對每個家族來說都是獨特的）

基因型-表型相關性（瞭解不多）

• 即使在家庭中，也存在相當大的表型異質性
• 具有相同突變的非相關個體可能具有相似或不同的表型
• 具有幾乎相同表型的個體往往具有不同的突變
• 致死性和非致死性突變在α1和α2鏈上的表現約為相等
• I型是由基因的一個複製失活引起的，導致膠原蛋白產量不足
• 更嚴重的OI形式通常是由基因中的結構突變引起的，導致膠原蛋白纖維變得不穩定
• I型膠原蛋白是骨的主要成分
• 患者成纖維細胞顯示分泌到基質中的I型膠原蛋白減少
• 由於成分的比例對於骨的礦化很重要，因此缺乏足夠的I型膠原蛋白會導致基質沉積不良
• 突變型I型膠原蛋白代謝的組織特異性差異可以解釋為什麼主要影響骨骼

發病率

(Marini JC和Chernoff EJ)

• 介於1/20,000到1/30,000之間
• 如果在美國所有診斷出患病的兒童都在出生後一年內，那麼發病率為1/20,000
• 在性別、種族或族裔群體中沒有偏好分佈。
• 脆骨病目前尚無治癒方法。

臨床特徵

(在型別內和型別之間差異很大)(根據目前的分類，有四種類型，但個體可能無法清晰地歸入一個類別)

• I型
  • 最輕微的OI型別
  • 骨骼易於骨折，尤其是在青春期之前（產後發生的骨折通常沒有骨骼畸形）
  • 正常或接近正常的體型
  • 關節鬆弛（過度伸展）
  • 鞏膜呈藍色
  • 三角形臉
  • 脊柱彎曲
  • 牙齒可能脆（牙本質發育不全）
  • 20多歲或30多歲時出現聽力損失
• II型
  • 最嚴重的形式
  • 通常是胎兒死亡或圍產期死亡
  • 多次骨折和嚴重的骨骼畸形
  • 身長和體重SGA
  • 頭大
  • 通常鞏膜呈藍灰色
  • 骨化明顯減少
  • 肺發育不全
• III型（進行性畸形形式）
  • 骨骼易於骨折 - 出生時出現骨折
  • 骨骼畸形有時很嚴重
  • 身材矮小
  • 鞏膜呈藍色（認為是由於結締組織差異導致的光散射差異）隨著年齡的增長會變白
  • 關節鬆弛和肌肉發育不良
  • 桶狀胸
  • 三角形臉
  • 相對性巨頭畸形
  • 智力正常
  • 大多數人嚴重的身體殘疾
  • 脊柱彎曲
  • 有時會出現呼吸問題
  • 牙齒可能脆
  • 可能出現聽力損失
• IV型
  • 嚴重程度介於I型和III型之間
  • 骨骼易於骨折，大多數在青春期之前
  • 輕度至中度骨骼畸形
  • 中度骨質疏鬆和長骨的造型異常
  • 身高低於平均水平（中等程度的矮小）
  • 鞏膜正常（但有些病例報道鞏膜呈藍色，似乎比I型更適合這種型別）
  • 有脊柱彎曲的傾向
  • 桶狀胸
  • 三角形臉
  • 牙齒可能脆
  • 可能出現聽力損失

管理

• 聽力損失
• I型OI的特徵，也出現在III型和IV型中
• 混合性感覺神經性聾和傳導性聾
• 助聽器對傳導性聽力損失的幫助大於感覺神經性聽力損失
• 當助聽器不再足夠時，轉診到有OI經驗的中心
• 對於嚴重聽力損失的OI患者，行鐙骨切除術的治療效果良好，但不是常規治療，因為它不會緩解感覺神經性聾
• 牙科
• 可能需要正畸治療錯頜
• 牙本質發育不全的其他牙科注意事項
• 心血管
• 主動脈根部擴張（所有受影響個體的12%，III型的28%）
• 沒有標準的評估方案
• 偶見主動脈瓣和二尖瓣反流
• 呼吸系統
• 肺功能評估由心臟病學或肺病學專家在幼年時進行（4-6 歲），如果正常，每 2-3 年重新評估一次。

自然史

• II型
  • 出生時或出生後不久因呼吸問題而導致死亡的情況十分常見
  • 度過圍產期的倖存者通常死於肺炎或呼吸衰竭
  • 一些患者存活了幾個月或幾年，但骨骼非常疏鬆，沒有哈弗斯系統或層板骨的跡象。
• I型
  • 由於是輕微形式，因此很少在出生時被診斷出來。
• 三型
  • 常導致出生時骨折，並且可能在子宮內發生骨折
  • 與長壽相容，但許多人在嬰兒期死於呼吸困難，或在兒童期死於肺炎。
  • 早期干預和康復改善了預後

發育和行為

• 精細運動發育延遲輕微
• 粗大運動發育延遲顯著
• 智力和語言不受影響

診斷/檢查

• 可以根據骨折、臨床特徵和家族史進行診斷。
• 膠原蛋白檢測
  • 研究產生 I 型膠原蛋白的細胞
  • 活檢 1/8 到 1/16 英寸的皮膚
  • 放射性標記並在凝膠上執行
  • 在 OI 患者中，還存在遷移速度更慢的條帶——異常的膠原蛋白分子。
  • 無法識別 10-15% 的輕微 OI 患者
  • 可能無法區分 OI 的型別
  • 通常在進行分子檢測之前使用。
• 分子檢測
  • DNA 測序
  • 大多數家庭具有獨特的突變
  • 無法識別約 5% 的 OI 患者的突變。
• 產前診斷
  • 超聲波檢查通常可以檢測到嚴重 OI 患者的骨折、彎曲或其他骨骼畸形（輕度形式可能無法檢測到）
    • II 型 OI 早在妊娠 15 周時即可識別
    • III 型 OI 在 20 周後才可靠（肢體短小可能要到那時才會顯現）
    • 超聲檢查結果可能包括
  • 絨毛膜絨毛取樣
    • 分析細胞以檢測異常膠原蛋白
    • 如果已在家庭中識別出突變，則進行 DNA 突變檢測
  • 羊膜穿刺術
    • 可以識別基因突變（僅在已識別出突變時有用）

管理和治療方案

• 目前尚無治癒方法。
• 骨折管理
  • 通常用輕型石膏、夾板或支具進行短期固定，以便儘快恢復運動。
• 物理治療
  • 一旦發現肌肉無力，就應立即開始
  • 目標是讓患者能夠獨立完成生活功能
  • 游泳、水療和步行是安全的鍛鍊方式，可以保持骨骼和肌肉質量。
• 鋼棒手術
  • 將金屬棒插入長骨以控制骨折並改善畸形。
  • 兩種型別的鋼棒
    • 非可伸縮型多功能，但兒童長大後必須更換
    • 可伸縮型鋼棒隨著兒童成長而伸長，但僅適用於較長的骨骼
  • 非常厚
  • 必須牢固地固定在兩端
  • 嚴重脊柱側彎的脊柱鋼棒固定術
  • 如果骨骼足夠堅固以支撐鋼棒
• 雙膦酸鹽藥物
  • 目前用於治療骨質疏鬆症和癌症引起的骨骼併發症
  • 蒙特利爾聖徒醫院的研究
  • 靜脈注射帕米膦酸鈉
  • 治療週期為連續 3 天進行 4 小時的輸液
  • 每 4-6 個月接受一個週期
  • 防止破骨細胞分解骨骼
  • 通常，成骨細胞會產生新的骨骼來替代被破骨細胞吸收的舊骨骼
  • 在 OI 中，由於骨骼不完美，破骨細胞會更快地吸收骨骼，而成骨細胞的效率降低（產生更少的骨骼），因為膠原蛋白異常
  • 減緩骨骼吸收可能增強骨骼
  • 研究包括 30 名嚴重 OI 患者
  • 結果表明骨密度增加、骨骼疼痛減少、活動能力增強以及骨折發生率降低。
  • 唯一的副作用是在第一次治療的第二天，87% 的兒童出現輕度發燒——此後不再發生。
  • 這是一項小型研究，沒有對照組，也沒有包括輕度 OI 患者
• 生長激素（仍在研究中）
  • 對三型和四型患者的管理可顯著提高約一半患者的線性生長速度（四型患者佔大多數反應者）。
  • 一型患者通常也對 GH 有反應。
  • GH 還會增加肌肉質量和力量。
  • GH 不會加重骨骼畸形，但由於與快速骨骼增益相關的全身重塑率增加，血液中骨骼更新的所有成分的水平都會升高。

OI 患者的健康建議

• 安全鍛鍊
• 營養飲食
• 鈣有助於維持骨密度
• 維生素 C 有助於癒合
• 避免吸菸、過量飲酒或咖啡因以及類固醇藥物

照顧 OI 患者時的注意事項

• 不要拉扯或推壓肢體或將其彎曲到不自然的位置
• 不要從腋窩或腳踝處抱起嬰兒——將一隻手放在臀部下方，另一隻手放在肩膀和頭部下方
• 可以使用覆蓋有泡沫或枕頭的毯子來搬運嬰兒，但一定要抱住並觸控嬰兒。
• 讓嬰兒處於各種姿勢，以鍛鍊肌肉
• 在進行醫療操作時要小心
• 如果懷疑骨折，請儘量減少肢體的移動
• 尊重家人的意見或指示

鑑別診斷

OI 的一個重要鑑別診斷是兒童虐待，因為兩者都可能表現為不同癒合階段的多處骨折。鑑別兩者可能很困難，尤其是在沒有其他 OI 特徵的情況下。其他鑑別診斷包括佝僂病、軟骨病和其他罕見的骨骼綜合徵。

心理社會問題

• 家庭的態度取決於之前對 OI 的經驗。
• 對新診斷的父母來說，驚訝、震驚、憤怒、內疚、抑鬱和悲傷很常見。
  • 有患病孩子的家庭可能已經發展出應對策略和接受度。
  • 可能過度保護並溺愛患病的孩子
  • 對粗心對待孩子的醫護人員感到沮喪
  • 如果發生無法解釋的骨折並且懷疑兒童虐待，則會感到焦慮和沮喪。
• 患病者
  • 對學校、工作、社會環境的無法進入感到沮喪
  • 擔心身體外貌、性發育和同伴接受
  • 感到孤立、歧視和沮喪

資源

• 成骨不全基金會

804 West Diamond Avenue, Suite 210

Gaithersburg, MD 20878

(800) 947-0456

電子郵件：bonelink@oif.org

網際網路：www.oif.org

我的事實

• 大約 19 種膠原蛋白型別
• I 型膠原蛋白是最豐富的膠原蛋白型別，也是大多數結締組織、骨骼、肌腱、皮膚、牙本質、韌帶、筋膜和許多血管的主要成分。
• 由 3 條 α 鏈組成，形成三螺旋結構。

參考文獻

• Glauser HC, ed. Living with Osteogenesis Imperfecta: A Guidebook for Families (1994) Osteogenesis Imperfecta Foundation.
• 成骨不全基金會網站 (2002)。www.oif.org
• Taybi H 和 Lachman RS. 綜合徵、代謝紊亂和骨骼發育不良的放射學 (1990): Year Book Medical Publishers, Inc.
• 遺傳綜合徵的管理。Suzanne B. Cassidy 和 Judith E. Allanson 主編。第 17 章 骨骼發育不良。2001 年。

註釋

本大綱中的資訊最後更新於 2008 年。