遺傳諮詢手冊/骨肉瘤和李-弗勞梅尼綜合徵

骨肉瘤和李-弗勞梅尼綜合徵

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議程概述
- 徵集病史
- 回顧家族史
- 討論遺傳學、檢測、治療和管理

骨肉瘤背景

最常見的骨癌型別
- 發生在骨骼中的骨樣組織中
- 最常見於膝蓋、大腿和上臂
- 常見於 10-25 歲的患者
  - 約佔兒童腫瘤的 5%
  - 50% 發生在膝蓋周圍的骨骼中
  - 只有約 30% 的區域性腫瘤患者在無復發的情況下存活
骨癌症狀
- 疼痛是最常見的症狀
- 其他症狀取決於腫瘤的位置和大小
  - 關節內或關節附近的腫瘤可能會導致腫脹或壓痛
  - 會影響正常的運動能力
- 可能會削弱骨骼，使骨折更容易發生
- 一般症狀包括疲勞、發燒、體重減輕和貧血
診斷
- 鹼性磷酸酶測定
  - 血液檢測以確定酶水平
  - 當骨組織細胞活躍時，血液中會發現大量的鹼性磷酸酶
    - 在兒童生長期間
    - 在骨折癒合期間
    - 當腫瘤導致異常骨組織的產生時
- X 光片可以顯示腫瘤的位置、大小和形狀
- 如果 X 光片顯示腫瘤可能是癌性的，則可能需要骨掃描、CT、MRI 或血管造影
- 需要活檢來確定腫瘤是否為癌症
  - 穿刺活檢 - 在骨骼中打一個小孔，用針狀器械從腫瘤中取出組織樣本
  - 切取活檢 - 切開腫瘤並取出組織樣本
- 骨肉瘤沒有分期系統，因此使用一般術語
  - 區域性
  - 轉移 - 最常見於肺部或其他骨骼（20% 的患者）
  - 復發 - 最常見於肺部（手術後 5 年生存率為 20-40%）
治療
- 取決於癌症的型別、大小、位置和階段
- 手術
  - 在某些情況下，需要截肢
  - 術前或術後化療提高了肢體保留手術的成功率
  - 可能只切除骨骼的癌變部分，並用假體替代
- 化療和放射治療可單獨使用或聯合使用
  - 腫瘤通常對放射治療有抵抗力
  - 化療後壞死程度預示著預後
- 各種手術、放射治療和化療的臨床試驗
骨癌的風險因素
- 兒童或青少年因其他疾病接受放射治療或化療
- 患有佩吉特病的成年人患骨肉瘤的風險增加
- 遺傳因素

李-弗勞梅尼綜合徵概述

癌症易感綜合徵
- 與軟組織肉瘤、乳腺癌、白血病、骨肉瘤、黑色素瘤以及結腸癌、胰腺癌、腎上腺皮質癌和腦癌有關
- 增加患癌風險
臨床診斷，並提供基因檢測

遺傳病因

在超過 50% 的病例中，由於 17p13 上 TP53 基因的突變導致編碼 TP53 蛋白的基因發生突變
- 腫瘤抑制基因，綽號“基因守護者”
- 在 DNA 損傷後充當檢查點控制，透過延遲細胞週期程序，直到受損的 DNA 被修復或細胞發生凋亡
  - 啟用下游基因以修復 DNA
  - 訊號分子確認損傷並繼續進行凋亡
- 透過介導 RB 通路阻止細胞週期
CHEK2 基因位於 22q12.1 也與李-弗勞梅尼綜合徵有關
- 迄今為止，僅在少數家庭中報道過
- 推定的腫瘤抑制基因
  - 位於 TP53 通路中
  - 響應 DNA 損傷而啟用的檢查點基因之一，透過磷酸化 p53 來啟用
- 尚不清楚癌症風險是否與 TP53 突變引起的癌症風險不同
- 該基因的突變似乎在骨肉瘤中最常見
常染色體顯性遺傳
- 受影響個體的後代有 50% 的機率遺傳突變
- 大多數被診斷的個體都有受影響的父母
- 從頭突變率未知
全球報告的家庭少於 400 個
TP53 突變與惡性腫瘤的關聯
- 不到 1% 的所有乳腺癌
- 兒童腦腫瘤的 2-10%
- 兒童腎上腺皮質癌的 50-100%
- 骨肉瘤的 2-3%
- 橫紋肌肉瘤的 9%
- 在年輕年齡發生的多個原發腫瘤的 7-20%
外顯率
- 可能高達 90%
- 大約 25% 的癌症發生在 18 歲之前
- 大約 50% 的個體在 40 歲之前患有惡性腫瘤
- 大約 90% 的個體在 70 歲之前患有惡性腫瘤
- 不同的研究給出了不同的數字 - 可能存在遺傳異質性

臨床特徵

易患多種型別的腫瘤
- 骨肉瘤（23/151）
- 軟組織肉瘤（32/151）
- 絕經前乳腺癌（36/151）
- 腦腫瘤 - 神經母細胞瘤常見（14/151）
- 腎上腺皮質腫瘤（4/151）
- 白血病 - 尤其是急性白血病（9/151）
也與其他癌症發生率過高有關
- 黑色素瘤
- 胃癌
- 結腸癌
- 胰腺癌
- 食管癌
- 在年輕年齡診斷的性腺生殖細胞腫瘤
- 威爾姆斯瘤
由於乳腺癌的發生率高，成年女性的患癌風險高於男性
也增加了患多種原發性癌症的風險
- 高達 50% 的人可能發展為第二種癌症
- 4% 的人發展為第三種癌症
- 2% 的人發展為四種癌症
- 兒童癌症倖存者患另一種原發性癌症的風險最大
- 輻射暴露似乎增加了患第二種癌症的風險
基因型-表型相關性
- R337H 突變與兒童腎上腺皮質癌的發展有關，作為低外顯率等位基因
- 在一系列患有乳腺癌的患者中，第 6 個內含子中的 13964gc 突變作為低外顯率等位基因

診斷

臨床診斷標準（LFS）
- 患者在 45 歲之前被診斷出患有肉瘤
- 一級親屬在 45 歲之前患有各種癌症
- 三名家庭成員為一級或二級親屬，在 45 歲之前患有癌症或在任何年齡患有肉瘤
李-弗勞梅尼樣綜合徵（LFL）
- 分享一些，但不是全部 LFS 特徵
- Birch 的定義
  - 患者在 45 歲之前被診斷出患有各種兒童癌症或肉瘤、腦腫瘤或腎上腺皮質腫瘤
  - 一級或二級親屬在任何年齡患有典型的 LFS 癌症
  - 另外一級或二級親屬在 60 歲之前患有各種癌症
- Eele 的定義
  - 兩位一級或二級親屬患有 LFS 相關的惡性腫瘤
  - 可能發生在任何年齡
分子遺傳檢測
- 在約 70% 的 LFS 患者和 8-22% 的 LFL 家庭中識別出 TP53 基因的突變
- DNA 測序
  - 臨床上可用
  - 在約 75% 的家庭中識別出突變
  - 約 80% 的可識別突變位於外顯子 5-8 中，因此檢測通常僅限於這些外顯子
  - 全基因測序和蛋白質功能對於新的錯義突變通常僅在研究基礎上提供
- 晶片式 DNA 測序
  - 僅在研究基礎上提供
  - 檢測到大多數已識別的常見單鹼基對突變
  - 敏感性為 90-98%，具體取決於測序了多少編碼區
- 一旦在家庭中確定了突變，就可以測試無症狀的個體
  - 無法預測發病年齡、嚴重程度、癌症型別或進展速度
  - 缺乏經證實的監測或預防，因此不適合管理，但可能對生殖、財務和職業規劃或心理安慰有用
  - 由於沒有經證實的管理方案，檢測僅限於 18 歲及以上的個體
- 如果在家庭中確定了突變，產前檢測是可能的，但這需要仔細的遺傳諮詢
- 檢測的潛在風險
  - 可能不受保險覆蓋
  - 健康、人壽和殘疾保險覆蓋範圍的潛在問題
  - 可能的就業和教育歧視
  - 社會和家庭互動變化
  - 對其他有風險家庭成員的影響
  - 管理選項的限制
- 檢測的潛在益處
  - 解釋家族中癌症發生頻率
  - 明確如果個人對已知突變檢測為陰性，風險/緩解
  - 幫助做出有關醫療管理或生活決策的決定
- 臨床分子檢測
  - 希望之城
    - 編碼外顯子 2-11 和內含子連線區的測序
    - 點突變的敏感度估計大於 95%
    - 需要 6 毫升黃色或薰衣草色試管中的全血
    - 全面突變分析 - 450 美元，已知突變分析 250 美元
    - 週轉時間為 4 周
  - 賓夕法尼亞大學
    - 構象敏感凝膠電泳 (CSGE)
    - 顯示 2 個等位基因之間的差異，小至單鹼基替換、插入、缺失
    - 編碼序列的敏感度估計大於 95%
    - 週轉時間為 4 周
  - 費爾維尤分子診斷實驗室
    - 測序分析
    - 需要 15 毫升黃色試管中的血液
    - 週轉時間為 4-8 周

管理

除了乳腺癌篩查之外，還沒有顯示出任何其他監測可以降低發病率和死亡率
有風險的人應注意體徵和症狀
- 持續的疼痛和疾病
- 頭痛、骨痛、腹痛
對有風險兒童的監測
- 全面體檢
- 尿液分析
- 全血細胞計數
- 腹部超聲檢查
- 根據家族史進行額外的器官靶向監測
對有風險成人的監測
- 每年進行全面體檢，包括皮膚、神經系統、直腸，以及女性的巴氏塗片檢查
- 考慮每年進行頭部和腹部掃描
- 女性每半年進行一次臨床乳房檢查
- 每年進行乳腺 X 光檢查、乳腺超聲檢查或 MRI
  - 乳腺 X 光檢查存在爭議，因為對輻射的敏感度較高
  - 應從 25-30 歲開始篩查
- 根據家族史進行額外的器官靶向監測

鑑別診斷

遺傳性乳腺癌/卵巢癌綜合徵
視網膜母細胞瘤 - 常染色體顯性遺傳
- 由於 13q14 上的 RB1 基因突變引起
- RB1 蛋白是細胞生長的負調節因子
- 大約 90% 的視網膜母細胞瘤在 3 歲之前發生
- 使患骨肉瘤的風險增加 500 倍
Rothmund-Thomson 綜合徵 - 常染色體隱性遺傳
- 由於某些家族中 8q24.3 上的 RECQL4 基因突變引起
- 癌症風險增加，但未量化
- 臨床特徵包括
  - 皮膚萎縮，大理石樣色素沉著
  - 毛細血管擴張
  - 白內障
  - 骨肉瘤是最常報道的惡性腫瘤
韋爾納綜合徵 - 常染色體隱性遺傳
- 由於 8p12 上的 WRN (RECQL2) 基因突變引起
- 癌症風險為終身 10%
- 臨床特徵包括
  - 從 20 多歲和 30 多歲開始，有多種與衰老相關的疾病的投訴
    - 白內障、頭髮變灰或禿頂、肌肉質量下降、動脈硬化、硬皮病、內分泌功能衰竭和 NIDDM
    - 也可能出現青春期生長發育遲緩或畸形特徵
  - 患骨肉瘤、軟組織肉瘤、黑色素瘤、甲狀腺癌和血液系統惡性腫瘤的風險增加

參考文獻

Hillmann A 等人。 “骨肉瘤家族性發生：案例報告和文獻綜述”。J 癌症
Res Clin Oncol (2000) 126: 497-502。
“Li-Fraumeni 綜合徵”。基因評論。 http://www.genereviews.org
Lindor NM 等人。 “家族性癌症綜合徵簡明手冊”。美國國立癌症研究所雜誌 (1998) 90(14): 1039-1071。
“骨肉瘤/骨惡性纖維組織細胞瘤”。美國國立癌症研究所。 http://www.cancer.gov
施耐德，凱瑟琳。癌症諮詢：遺傳諮詢策略 (2002)。
www.lfsassociation.org

筆記

本大綱中的資訊最後更新於 2002 年 11 月。