遺傳諮詢手冊/苯丙酮尿症 (PKU)
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苯丙酮尿症 (PKU)
- 您對您來這裡的原因有什麼瞭解？
- 您是什麼時候第一次被告知異常檢查結果的？
- 您是否有任何具體的問題或疑慮？
- 概述訪問內容
- 我們將進行家族史調查
- 我們將討論 PKU 的遺傳基礎
- 醫學遺傳學家將收集一些病史並討論醫學管理
- 營養師也會拜訪您，討論有關飲食的具體事項
- 獲取基本的 3 代家譜
- 詢問智力障礙、妊娠損失、出生缺陷、學習障礙、慢性健康問題、幼年死亡的兒童以及 PKU 本身
與家人一起回顧的基本資訊
- PKU 是新生兒篩查中的一部分，每個州都使用足跟採血來獲取血樣
- PKU 可以透過保持嚴格的飲食來成功治療，以預防症狀
- 如果飲食沒有保持，特別是兒童時期，可能會出現嚴重的後果
- 智力障礙
- 小頭畸形
- 語言發育遲緩
- 癲癇發作
- 溼疹
- 行為異常
- 這是一種應該終身堅持的飲食。
- 目標是在兒童時期將 Phe 水平維持在 6 mg/dl 以下（一些代謝遺傳學家更傾向於將其維持在 5 mg/dl 以下）
- 對於患有 PKU 的女性來說，在懷孕前和懷孕期間保持飲食尤為重要，因為高 Phe 會損害胎兒的生長發育。
- Phe 是一種必需氨基酸，是蛋白質的組成部分之一
- 當嬰兒體內 Phe 含量過高時，可能有以下兩種潛在解釋
- 苯丙氨酸羥化酶 (PAH) 缺乏症 - （最常見的原因，98% 的情況下是這種解釋）
- （顯示圖表）這種肝臟酶通常將苯丙氨酸轉化為另一種氨基酸酪氨酸
- 有時，告訴身體如何製造 PAH 的基因會發生改變，因此它不能正常工作或根本不能工作
- 當這種情況發生時，途徑可能會被阻斷，一些副產品會積累起來，並導致未控制飲食的患者身上出現的症狀
- 無法制造或迴圈利用幫助 PAH 完成工作所需的輔酶。
- 這很罕見，約佔 Phe 水平升高患者的 2%。
- 但是，在測試結果出來之前，不能完全排除這種可能性，測試結果將表明這是否是一種解釋。
- 由於這種輔酶也參與我們體內其他重要反應，因此它通常更嚴重，有時被稱為非典型 PKU
- 四氫生物蝶呤 (BH4)，苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸羥化反應中的輔酶。
- BH4 合成缺陷是由鳥苷三磷酸環化水解酶 (GTPCH) 缺乏症或 6-丙酮醯四氫蝶呤合酶 (PTPS) 缺乏症造成的。
- BH4 迴圈利用受損是由二氫蝶呤還原酶 (DHPR) 缺乏症或蝶呤-4a 碳胺脫水酶 (PCD) 缺乏症引起的。
- 所有由 BH4 缺乏症引起的 HPA 都是以常染色體隱性遺傳方式遺傳的。
- 它們約佔 HPA 患者的 2%。BH4 還參與兒茶酚胺和 5-羥色胺的生物合成。
- GTPCH、PTPS 和 DHPR 缺乏症的典型（嚴重）形式具有以下可變但常見的症狀
- 智力障礙
- 抽搐
- 肌張力和姿勢異常
- 嗜睡
- 易怒
- 異常運動
- 無感染的反覆性高熱
- 唾液分泌過多
- 吞嚥困難
- PTPS 和 DHPR 缺乏症中常見小頭畸形
- 血漿苯丙氨酸水平可能會有所不同
- 輕度 BH4 缺乏症沒有臨床症狀
- PCD 缺乏症，有時被稱為“原蝶呤尿症”，與良性暫時性高苯丙氨酸血癥有關。
- 治療需要使血 Phe 濃度正常化，並透過 BH4 補充或飲食調整、神經遞質前體替代療法以及 DHPR 缺乏症中的葉酸補充劑來恢復 BH4 依賴性的酪氨酸和色氨酸羥化作用
（當由 PAH 改變引起時）基於未治療時的 Phe 水平
- 經典 PKU
- 由於 PAH 活性完全或接近完全缺乏
- 未治療狀態下血漿 Phe 濃度高於 20 mg/dl
- 必須透過飲食治療，否則大腦會受損
- 非 PKU 高苯丙氨酸血癥（也稱為良性高苯丙氨酸血癥）
- 當患者食用正常飲食時，血漿 Phe 濃度始終高於正常水平，但不足以導致認知發展受損
- 不需要透過飲食治療
- 變異型 PKU（中等水平，需要一些治療）
- PKU 和良性高苯丙氨酸血癥之間的中等水平
- 許多代謝遺傳學家選擇用改良飲食治療這些患者，該飲食可能不如經典 PKU 患者的飲食那麼嚴格
（無論它是由於 PAH 基因還是輔酶 BH4 問題引起的，都是以 AR 方式遺傳的）
- 常染色體是指 PAH 基因位於性染色體以外的染色體上
- 隱性是指一個人要表現出臨床症狀，必須從父母雙方各遺傳一個改變的基因複製
- 我們假設你和你的伴侶（丈夫）都是攜帶者，沒有症狀，因為你們各自都帶有一個功能正常的基因複製
- 兩個攜帶者每次懷孕有四分之一（或 25%）的機率生下患有 PKU 的嬰兒（繪製 AR 遺傳圖），有 50% 的機率生下與父母一樣的攜帶者孩子，有 25% 的機率生下擁有兩個功能正常基因複製的孩子
- 白人種群和猶他州活產嬰兒中每 15,000 人中約有 1 人（該人群的攜帶者頻率約為六十分之一）
- 大多數文獻仍然引用白人和東亞人群活產嬰兒中每 10,000 人中約有 1 人（六十分之一的攜帶者率）。
- 人群之間差異很大
- 土耳其人每 2,600 人中約有 1 人
- 愛爾蘭人每 4,500 人中約有 1 人
- 日本人口每 143,000 人中約有 1 人
- 芬蘭人和阿什肯納茲猶太人人口每 200,000 人中約有 1 人
- 獲得診斷和如此多的資訊可能會讓人感到不知所措
- 請放心，我們不希望他們記住所有內容，這就是為什麼我們將寄出一封信，解釋我們討論的許多內容
- 父母最初甚至可能不知道做了什麼檢查或它的含義很常見
- 擔心他們是否能夠執行飲食限制
- 害怕未知
- 提供有關 PKU 野餐的資訊，並有機會與其他家庭見面，看看從出生開始就堅持飲食的 PKU 兒童與其他兒童看起來和行為上沒有區別
- 向他們保證，這是可以管理的，但不要給他們的印象是超級容易，因為它確實需要一些特殊的計劃、時間和努力
- 向他們保證，我們每個人都攜帶功能失常的基因，但我們並不總是知道它們是什麼，除非我們碰巧找到了一個擁有相同改變基因的伴侶（估計有 4-6 個）
- 解釋說我們在這裡幫助他們，他們可以致電營養師（Sharon）諮詢有關飲食方面的問題或疑慮，也可以致電我們諮詢有關 PKU 遺傳學方面的問題
分子遺傳檢測
- 主要用於遺傳諮詢目的，以確定高危親屬的攜帶者狀態並進行產前檢查
- 在 PAH 基因中已經發現了 380 多種不同的致病突變
- 這些突變的分子診斷是可能的，但在美國和加拿大，僅在有限的臨床基礎上提供
- 使用各種方法的DNA分析鑑定和確認突變
- 如果無法進行突變分析或在家庭中未發現致病突變，可以考慮對患有PAH缺乏症孩子的夫婦進行連鎖分析。
- 目前尚無其他表型與PAH基因的突變相關。
- 分子檢測過去僅提供給有陽性家族史的高風險家庭成員。
- 現在，分子檢測可以提供給無血緣關係的配偶，檢測率達98%。
- 不建議用於人群篩查檢測攜帶者。
- 可以使用三種方法
- 分析血漿Phe濃度和Phe/Tyr比率（此測試必須考慮晝夜節律變化和女性月經週期的變化；在懷孕期間不準確。）在考慮這些變化的情況下，雜合子錯誤分類的機率小於或等於0.01。
- 如果已知家庭中致病PAH突變，則進行DNA分析。
- 使用PAH基因中的標記進行連鎖分析。
- 產前檢測（在確定先證者基因型後）可以透過羊膜穿刺和絨毛膜絨毛取樣檢測對PAH缺乏症有25%風險的胎兒。
- 也已使用連鎖研究進行過。
如果出現問題，則使用其餘大綱，但其中大部分內容將由團隊的其他成員討論。
- 每個PKU患者的病情不同，嚴重程度也不同。
- 似乎還有一些其他因素可能影響表型（修飾基因和環境）。
- 嚴重程度的差異與位於染色體位點12q22-q24的苯丙氨酸羥化酶基因中500多種突變型別有一定相關性。
- 如果堅持飲食，智力通常在正常範圍內，但仍略低於預期（基於兄弟姐妹和父母的智商），但它主要與維持的Phe水平和開始治療的年齡相關。
- 未治療的患者通常會出現
- 腦電圖（EEG）異常
- 癲癇
- 神經系統疾病
- 黴臭味
- 不同程度的智力障礙
- 其他可能的症狀包括
- 溼疹發生率增加
- 手和眼瞼震顫
- 記憶問題
- 焦慮和抑鬱症發生率增加
- 社交障礙，如廣場恐懼症
- 運動功能下降，如手眼協調
- 平均每年失去1個智商點（不遵循飲食）。
- 未治療或治療過晚的PKU患者的行為問題包括
- 多動症
- 攻擊性
- 情緒消極
- 運動和注意力障礙
- 自殘
- 在美國所有州和許多其他國家使用足跟血篩查進行。
- 篩查始於1960年代中期，但具體時間可能早於或晚於此，具體取決於州和醫院。
- 猶他州在1965年開始對PKU進行全州篩查，並在1979年增加了半乳糖血症篩查。
- 幾乎100%的病例都能檢測到PKU。
- 過去使用古氏試驗，該試驗透過檢測是否能培養出對Phe有營養需求的細菌來檢測高Phe的存在。
- 猶他州使用Delphia方法，這是一種熒光測定法，是半定量的。
- 一些州現在使用質譜法（比古氏試驗具有更高的準確性和更低的假陽性率）。
- 在美國，每年有數百名嬰兒被診斷出患有PKU並接受飲食治療。
- 最初的陽性結果並不一定意味著孩子會患上PKU。
- 假陽性高Phe濃度（高苯丙氨酸血癥）可能是由於
- 血斑太厚（使用古氏試驗時）
- 樣本製備不當
- 以下因素的組合：肝臟發育不成熟、蛋白質超負荷（在餵食牛奶的嬰兒中）和苯丙氨酸羥化酶缺乏症雜合子。
- 如果第一次篩查失敗，將進行第二次篩查。
- 如果第二次篩查結果呈陽性，將進行進一步的定量檢測以確認Phe水平。
- 確診高Phe血癥後，必須進行進一步的檢測以區分患有PAH缺乏症的嬰兒和約2%的患有高苯丙氨酸血癥但四氫生物蝶呤（BH4）合成或迴圈受損的嬰兒。
- 確診後，嬰兒應立即接受治療。
- 醫學管理是終身堅持低Phe飲食。
- 只需要適當的Phe量，因為人體需要一些Phe來合成蛋白質。
- 出生時未被診斷出患有PKU且已遭受不可逆腦損傷的成年人，如果開始限制苯丙氨酸飲食，仍然可以明顯獲益（行為改善）。
- 不是典型的素食或純素飲食。
- 用低Phe配方奶粉代替蛋白質，通常以粉末形式混合在水中。
- 不包括所有肉類、魚類、家禽、乳製品、雞蛋、豆類（鷹嘴豆）、堅果和種子。
- 飲食包括澱粉類食物、水果、蔬菜、特殊的低蛋白產品和不含蛋白質的食物。
- PKU飲食中的澱粉類食物提供足夠的苯丙氨酸。
- 如怡口®、甜蜜素®、甘露醇®或阿斯巴甜®等人工甜味劑由苯丙氨酸和天冬氨酸製成，應避免使用。
- 必須仔細監測飲食，以確保生長和營養狀況不受影響，並且不會造成苯丙氨酸或酪氨酸缺乏。
- 必須根據生長、疾病、活動等進行調整。
- 在營養師的指導下，應儘快開始限制Phe飲食和使用無Phe醫療配方奶粉。
- 必須監測酪氨酸和總氨基酸的攝入量。
- 應將無Phe配方奶粉的攝入量均勻分佈在一天的24小時內，以最大程度地減少血液氨基酸濃度的波動。
- 避免長時間血液Phe濃度過低，這對大腦發育也有害。
- 應定期監測血液Phe濃度，以評估控制情況。
- 監測建議可能會有所不同，但根據NIH共識，水平應保持在6mg/dl以下。
- 嬰兒期通常每週或每兩週檢測一次，隨著孩子長大，檢測頻率降低。
- 青少年和成人的治療建議各不相同。
- 總的來說，對“終身飲食治療”的支援度正在增加。
- 放棄限制Phe飲食的成年人往往注意力集中時間縮短，資訊處理能力下降，運動反應時間變慢。
- 他們還會出現腦電活動頻率分佈的變化、肌肉張力增加和震顫、骨礦物質含量下降以及精神健康障礙。
- 對於12歲以上患者應達到的血漿Phe濃度仍存在爭議。
- 普遍共識是，Phe濃度越接近推薦的正常值，個人的整體健康狀況就越好。
- 血漿Phe濃度始終低於（10mg/dl）的非PKU HPA患者，其發生智力、神經和神經心理障礙的風險並不高於沒有PAH缺乏症的個體。
- 一些專家認為，這類患者不需要進行飲食治療。
- 然而，其他人對不進行治療的合理性存在爭議，如果水平高於5-6mg/dl，他們會進行治療。
- 胎兒在出生前可能會因母親高Phe水平的影響而受到嚴重損害。
- 孕婦的血液Phe水平以1:3的比例傳遞給胎兒。
- 如果母親在受孕前和整個孕期嚴格遵循低苯丙氨酸飲食，很有可能生出正常、健康的孩子。
- 計劃懷孕的PAH缺乏症女性應在受孕前開始限制Phe飲食，並在嘗試受孕前將血漿Phe濃度維持在2到6mg/dl之間（理想情況下應維持數月），但確切的理想水平取決於診所。（在猶他大學，Nichola更傾向於將它們控制在2-4 mg/dl之間）。
- 受孕後，應為她們提供持續的營養指導，並每週或每兩週測量血漿Phe濃度，因為孕期對Phe和蛋白質的需求會發生很大變化。
- 胎兒患有先天性心臟病、宮內和出生後生長遲緩、小頭畸形和智力障礙的可能性取決於母親HPA的嚴重程度和其飲食限制的有效性。
- 如果未保持飲食，對胎兒的潛在後果
- 智力障礙
- 學習能力和生長緩慢
- 對短期記憶的影響
- 出生體重過低
- 小頭畸形
- 先天性心臟病
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- NCBI 基因與疾病網頁
- 網址： www.ncbi.nlm.nih.gov/disease/Phenylketo.html
- PAH/PKU 知識庫
- 網址： www.mcgill.ca/pahdb
- 苯丙酮尿症：篩查和管理。NIH 共識宣告 2000 年 10 月 16-18 日；17(3):1-27 [3394 參考文獻]
- http://www.pkuadults.com/PKU 針對苯丙酮尿症患者的資訊
- www.pkunews.org 國家苯丙酮尿症新聞
- http://www.yourgenesyourhealth.org/ygyh/mason/ygyh.html?syndrome=pku 具有患者資訊和動畫的網站，非常詳細
- www.geneclinics.org 上的基因診所
本提綱中的資訊最後更新於 2002 年。