遺傳諮詢手冊/普拉德-威利綜合徵-2

普拉德-威利綜合徵

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定義

• 普拉德-威利綜合徵 (PWS) 是一種由遺傳自父親的 15 號染色體長臂缺失引起的疾病，其特徵是身體和智力發育異常。

歷史意義

• 第一個透過高解析度染色體分析識別的微缺失綜合徵
• 最常見的已知遺傳性肥胖形式
• 第一個被識別的基因組印記疾病
• 第一個被識別的由單親二體性導致的疾病

病因

• 15 號染色體長臂 q11-q13 缺失（約 75% 的病例）
  • 可以透過高解析度染色體分析或使用特定探針的 FISH 檢測到
  • 遺傳自父親的染色體被刪除（母體基因由於基因組印記而處於非活性狀態）
• 母體二體性 - 接受兩份來自母體的 15 號染色體，而沒有來自父親的 15 號染色體（約 24% 的病例）
• 缺失患者和母體二體性患者之間存在臨床差異。母體二體性患者不太可能具有典型的面部特徵，智商略高，行為問題也較輕。*
• 由於印記中心相關的問題，例如突變或缺失導致雙親遺傳和母體獨有的模式，印記過程發生缺陷（1% 的病例）
• 在所有普拉德-威利綜合徵復發病例中，都發生了印記突變。

分子遺傳學

• 導致表型變化的實際基因尚未確定。
• 已發現多個印記基因和非印記基因存在於缺失區域（稱為 PWS/AS 關鍵區域）。
• 非印記 P 基因的缺失，該基因編碼酪氨酸酶陽性白化病，與 33% 的 PWS 患者中出現的色素減退相關。
• SNRPN 是最具代表性的可能導致一些 PWS 特徵的基因
  • 這種核糖體相關蛋白透過控制基因剪接發揮作用，因此可能參與控制某些蛋白質的合成
  • 已知 SNRPN 在大腦中被印記
• SNURF 位於 SNRPN 上游，是一個推定的關鍵區域印記控制元件
• 在少數病例中已發現該基因的非常小的缺失
• 已從關鍵區域識別出許多其他基因，但這些基因的功能尚未闡明

相關風險

• PWS 患者通常有無明顯家族史
• 由缺失引起的 PWS 復發風險為 1% 或更低。
• 單親二體性是由非整倍體造成的，因此復發風險為 1% 或更低
• 在對檢測到印記突變的患者進行諮詢時，復發風險高達 50%，因為該突變可能是顯性的，並且發生在父系祖母的生殖系中。

發病率

• 約 1:10,000-15,000 活產嬰兒
• 兩性及所有種族均受影響
• 大多數受影響的個體是家族中唯一受影響的成員

診斷標準

• 這些標準是在診斷測試可用之前制定的，對於提示診斷和診斷測試的必要性仍然具有價值。
• 主要標準（每項 1 分）
  • 嬰兒期中樞性肌張力低下
  • 嬰兒期餵養問題和生長遲緩
  • 特徵性面部外觀
  • 幼兒期肥胖（2-3 歲）
  • 性腺機能減退伴生殖器發育不全
  • 發育遲緩和輕度認知障礙
  • 輕度身材矮小
  • 特徵性行為障礙
• 次要標準（每項 1/2 分）
  • 運動減少和嬰兒期嗜睡
  • 典型的行為問題
  • 睡眠呼吸暫停
  • 身材矮小
  • 色素減退
  • 與身高和年齡相比，手腳小
  • 內斜視，近視
  • 厚而粘稠的唾液
  • 語言發音缺陷
  • 摳皮膚
• 支援性標準（不計分）
  • 痛覺閾值高
  • 嘔吐減少
  • 體溫調節問題
  • 脊柱側彎
  • 早發性腎上腺皮質發育
  • 骨質疏鬆症
• 3 歲以下兒童有 5 分（至少 3 分來自主要標準）或 3 歲以上兒童有 8 分（至少 4 分來自主要標準）應懷疑診斷

臨床特徵

• 肌張力低下
  • 產前開始，幾乎 100% 的病例中出現
  • 導致胎兒活動減少和胎兒體位異常
  • 胎兒在分娩時通常處於臀位，因此分娩通常透過剖腹產進行。
  • 嬰兒通常吸吮反射較差，無法醒來進食，在許多情況下會導致生長遲緩
  • 嬰兒期嗜睡和哭聲微弱也與肌張力低下相關
  • 運動里程碑延遲，坐姿平均年齡約為 12 個月，行走年齡為 24 個月
  • 肌張力低下導致瘦體重減少，導致兒童體內脂肪與瘦體重的比例較高。
  • 肌張力低下逐漸改善，但患有 PWS 的成年人仍然存在輕度肌張力低下，肌張力和肌肉體積下降
  • 建議所有新生兒持續性肌張力低下者進行 PWS 檢測。
• 發育遲緩和智力
  • 90-100% 的病例中運動里程碑延遲（見上文）
  • 語言發育也延遲
    • 大多數患者的言語技能是強項，但...
    • 語言表達通常發音不清、鼻音和含糊不清。
  • 存在認知異常，大多數患者智力輕度低下，智商在 60 年代到 70 年代初期
  • 約 40% 患者有邊緣智力低下或智力正常低下
  • 約 20% 患者有中度智力低下
  • 學業成績低於認知能力
  • 強項是閱讀、長期記憶和視覺空間技能
  • 弱項是數學、順序處理和短期記憶
  • 患者通常在拼圖和字謎方面有非凡的技能。
• 性腺機能減退
  • 產前開始，終生持續
  • 出生時，生殖器發育不全明顯
  • 90-100% 的男性患者存在隱睪
  • 兩性中性行為很少見，生育能力很低（報道過一例）
• 幼兒期肥胖
  • 幼嬰中沒有發現明顯的肥胖
  • 肥胖通常由 1-6 歲之間的暴食症觸發，但早在 6 個月時就可能發生
  • 貪食症是由於下丘腦異常導致的，這種異常源於缺乏飽腹感。
  • 由於肌張力低下和相關的活動減少，患者的熱量需求降低。
  • 患有普拉德-威利綜合徵的患者通常會表現出覓食行為，並囤積和搜尋食物。
  • 患者經常會吃一些不吸引人的物質，例如垃圾、冷凍食品和寵物食品。
  • 患者的嘔吐活動減少。
  • 肥胖集中在身體中央。
    • 腹部
    • 臀部
    • 大腿
  • 肥胖是普拉德-威利綜合徵的主要致病和致死原因，如果能避免肥胖，患者的壽命幾乎可以接近正常水平。
  • 肥胖會導致以下併發症：
    • 心肺功能受損
    • II型糖尿病
    • 高血壓
    • 慢性腿部水腫
    • 睡眠呼吸暫停
• 大多數患者在出生時或隨著時間的推移會出現一些特徵性的面部特徵。
  • 雙側額徑較窄
  • 杏仁眼
  • 鼻樑窄
  • 嘴巴向下傾斜，上唇薄。
• 其他特徵性的身體特徵
  • 手小而窄，尺骨邊緣筆直
  • 腳短而寬，在10歲之前出現 *非裔美國人不太可能手腳小*。
  • 肩膀通常是傾斜的。
  • 色素減退表現為皮膚、頭髮和眼睛顏色較淺，大約三分之一的患者會出現這種症狀。
  • 脊柱側彎和/或駝背很常見（大約 40-80% 的病例）。
  • 由於缺乏青春期生長突增，幾乎所有患者在第二個十年的後半段都會出現身材矮小（90-95% 的患者）。
  • 60-70% 的病例會出現斜視。
• 70-90% 的病例會出現行為模式。
  • 在幼兒期就會出現一些特徵性的行為模式，包括脾氣暴躁、固執、控制和操縱行為、強迫症以及難以改變日常習慣。
  • 說謊、偷竊和攻擊行為也很常見。
  • 這些行為問題會影響成年人的生活質量。
• 其他
  • 唾液濃稠粘稠
    • 易患齲齒
    • 會導致發音問題
  • 痛覺閾值高
  • 摳皮膚
  • 睡眠障礙，尤其是白天嗜睡
  • 骨質疏鬆症，常見但研究不足

診斷檢測

• 甲基化分析
  • PCR 檢測可以檢測出普拉德-威利綜合徵的所有三種病因。
  • 所有三種病因都會導致普拉德-威利綜合徵的基因發生甲基化。
  • 甲基化的 DNA 與未甲基化的 DNA 被限制性內切酶切割的方式不同。
  • 可以檢測到 DNA 大小差異。
  • 該檢測方法可用於產前和產後檢測。
• 使用 SNRPN FISH 探針進行染色體分析
• 僅進行高解析度染色體分析不足以判斷，因為可能會出現假陽性和假陰性結果。
• 可以使用患者及其父母的 15 號染色體的微衛星重複序列來識別單親二體性；如果在孩子體內沒有發現父親體記憶體在的這些重複序列的任何變異，那麼 15 號染色體的所有遺傳資訊都來自母親。
• FISH 檢測結果正常，而甲基化分析結果異常，表明可能存在印記中心錯誤。

管理和治療方案

普拉德-威利綜合徵的干預和管理會顯著影響患者的健康、功能能力和生活。

• 嬰兒期生長遲緩-
  • 由於肌張力低下，母乳餵養通常會受到抑制，因此需要採用特殊的餵養技巧。
• 身材矮小-
  • 生長激素已被證明可以增加身高和肌肉張力。
  • 青少年患者的治療效果良好。
• 發育和行為-
  • 密切監測嬰兒和幼兒的發育和行為。
  • 應對患者進行發育評估，並儘快為他們提供早期干預服務。
  • 在整個學齡階段都應進行教育干預。大多數兒童需要接受特殊教育課程、語言治療以及物理/職業治療。
  • 在家庭和學校應採取具體且一致的限制措施。大多數患者需要每天的日常活動保持一致，並應提前做好準備以應對日常活動或活動的改變。
  • 有嚴重行為問題的患者可能會對心理治療有反應。通常需要使用藥物來治療精神問題。
• 肥胖-
  • 避免肥胖非常重要，但很難實現。
  • 在患者的整個生命週期中，密切監測體重百分位數和身高體重比至關重要。
  • 體重嚴重超標的患者應進行糖化血紅蛋白水平評估。
  • 降低熱量攝入，每天不超過 1000-1200 千卡。
  • 每天服用維生素和鈣（每日推薦量的 100%）。
  • 將食物鎖起來，家裡只存放健康的低熱量食物至關重要。
  • 讓患有普拉德-威利綜合徵的患者的老師和僱主參與到食物監控中。
  • 定期鍛鍊非常重要；應儘早制定鍛鍊計劃。
• 肌張力低下-
  • 物理治療是合適的。
  • 如果肌張力低下持續存在，應評估是否患有甲狀腺功能減退症。
• 性腺功能減退症（內分泌）-
  • 注射 hCG 可以刺激睪丸下降。
  • 男性注射睪酮或女性注射雌激素，以改善第二性徵。
• 眼科-
  • 進行檢查以監測斜視、近視和遠視。
• 牙科-
  • 強調良好的口腔衛生。
  • 必要時可以使用增加唾液分泌的產品。
• 肌肉骨骼-
  • 應像普通人群一樣監測和治療脊柱側彎。
  • 應確保鈣和維生素 D 水平。
• 皮膚科-
  • 應檢查皮膚，監測是否有因抓撓而造成的傷口。
  • 保持傷口溼潤並覆蓋。
  • 可能需要採用行為矯正技術。

心理社會問題

• 父母通常必須全天候監測患有普拉德-威利綜合徵的兒童，以控制肥胖等症狀；這對父母來說非常累人。
• 父親經常會感到內疚，責怪自己導致了這種綜合徵的發生。
• 諮詢師應該詢問父母如何應對這種情況，以及他們如何處理這種情況。

參考資料

• Jones KL (1997). Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. Philadelphia: W.B. Saunders Company.
• Allanson JE, Cassidy SB (2001). Management of Genetic Syndromes. New York: Wiley-Liss, Inc.
• Jorde LB, Carey JC, Bamshad MJ, White RL (1999). Medical Genetics. 2nd ed. Philadelphia: Mosby.

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網路參考資料

• www.geneclinics.org

備註

本提綱中的資訊最後更新於 2002 年。