遺傳諮詢手冊/普拉德-威利綜合徵 - 產前

普拉德-威利綜合徵 - 產前

簡介

• 討論轉診的原因。
• 徵求關於普拉德-威利綜合徵的先前知識。
• 徵求關於產前診斷的先前知識。
• 評估擔憂並設定本次諮詢的目標。
• 概述諮詢會議的主題。

客戶和伴侶資訊

• 討論獲取妊娠、個人和家族史的重要性。
  • 解釋它是識別其他潛在風險因素的一種方法。
  • 舉例說明：癲癇藥物、糖尿病等。
• 回顧妊娠史
  • 妊娠情況如何？
  • G1P1？ 有過死產嗎？ 自然流產或人工流產？
  • 懷孕是計劃的嗎？ 如果是，懷孕花了多長時間？
  • 末次月經？ 預產期？
  • 有出血嗎？
  • 懷孕期間有患病嗎？
    • 感染、感冒、皮疹、發燒？
  • 有慢性疾病嗎？
  • 懷孕期間有接觸過什麼嗎？
    • X 光、吸菸、酒精、娛樂性藥物？
  • 藥物
    • 目前？
    • 懷孕早期？
• 個人背景
  • 職業？
  • 您有宗教信仰嗎？
  • 心理社會評估
    • 財務、保險方面的擔憂？
    • 支援系統？
  • 關於父親的資訊
    • 姓名、年齡、職業？
    • 有接觸過什麼嗎？
    • 有慢性疾病嗎？

病史

• 構建家譜
  • 異常的流產、死產、嬰兒死亡次數？
  • 以前的孩子有染色體異常、唐氏綜合徵、出生缺陷、智力障礙嗎？
  • 血緣關係？ 民族？ 其他擔憂/風險因素？

什麼是普拉德-威利綜合徵？

• 一種複雜的、多系統的智力障礙疾病
• 當引入高解析度染色體分析時，第一個被識別的微缺失綜合徵
• 現在已知是最常見的微缺失綜合徵之一
• 也是最常見的已知遺傳性肥胖形式之一
• 由 15q 近端染色體的幾種不同的遺傳改變引起

病因和發病率

• 歷史
  • 普拉德-威利綜合徵於 1956 年首次被描述。
• 普拉德-威利綜合徵的基礎
  • 由 15q11-q13 染色體上正常活躍的父系遺傳基因的表達缺失引起
  • 母系遺傳的基因通常由於基因印記而處於失活狀態
    • 印記是一種現象，一些基因的修飾方式不同，取決於它們繼承的親代性別
  • 有 3 種方式會導致 P-W 綜合徵。
    • 父系貢獻的 15 號染色體上的小缺失
      • 這在 75% 的患者中可見
      • 通常缺失為 4-Mb 或更小
    • 15 號染色體單親二體 (UPD)
      • 繼承了 2 條母系 15 號染色體，但沒有父系 15 號染色體
    • 印記過程中的缺陷
      • 在大約 1% 的患者中可見
      • 印記中心有非常小的缺失或其他異常
      • 所有研究過的 P-W 綜合徵復發的家庭都存在印記突變。
  • 導致表型的實際基因缺陷尚未確定
  • 三分之一的 P-W 患者表現出色素減退，這是由於與酪氨酸酶陽性白化病相關的基因缺失
• 發病率
  • 1/10,000 - 15,000
  • 發生在所有性別和種族中
  • 在許多情況下，診斷經常被延遲或錯過

臨床特徵和自然史

• 新生兒肌張力低下和生長遲緩
  • 肌張力低下在產前發作，幾乎普遍存在
  • 導致胎兒活動減少、胎兒體位異常頻繁以及分娩時的困難
  • 低喚醒狀態與吸吮能力差和缺乏餵食喚醒有關
  • 肌張力低下逐漸改善
  • 運動里程碑延遲
    • 平均坐立年齡為 12 個月
    • 平均行走年齡為 24 個月
  • 建議對所有有持續性肌張力低下的新生兒進行 P-W 檢測
• 發育遲緩和輕度認知障礙
  • 語言發育延遲
    • 言語通常發音不清，帶有鼻音和/或含糊不清的特徵
  • 大多數患者智力輕度低下
    • 平均智商在 60 到 70 分以下
  • 大約 40% 的人智力處於邊緣智力低下或低常態智力水平
  • 20% 的人智力中度低下
• 特徵性的面部外觀
  • 額部寬度狹窄
  • 杏仁狀的眼裂
  • 鼻樑窄
  • 下垂的嘴巴，上唇薄
• 兒童期早期發作的肥胖
  • 暴飲暴食通常在 2 到 4 歲之間開始，導致嚴重的肥胖
  • 下丘腦異常導致缺乏飽腹感
  • 由於肌張力低下和活動減少，卡路里需求量降低
  • 常見的覓食行為，包括囤積食物或四處覓食，以及偷竊食物或金錢購買食物
  • 嘔吐閾值高，可能加劇食用變質食物
  • 肥胖主要集中在身體的中央部位，四肢相對不受影響
  • 肥胖是 P-W 綜合徵的主要致病和致死原因
• 性腺功能減退，生殖器發育不全
  • 性腺功能減退在產前發作，終生持續
  • 生殖器發育不全在出生時就已明顯
  • 青春期發育異常
  • 男性和女性的性行為都不常見，生育率很低
• 輕度身材矮小
  • 如果在兒童時期不明顯，幾乎總是在第二個十年期的後半段出現
  • 男性平均身高為 155 釐米，女性平均身高為 148 釐米
  • 非洲裔美國人往往更高
• 特徵性的行為特徵
  • 在兒童期早期變得明顯
  • 脾氣暴躁、固執、控制慾強和操控行為
  • 強迫症特徵
  • 難以改變路線
  • 撒謊、偷竊和攻擊行為
  • 真正的精神病在大約 5-10% 的年輕人成年後出現
• 睡眠障礙
  • 即使在沒有肥胖的情況下，白天過度嗜睡和快速眼動睡眠期間的氧氣脫飽和也是常見的
  • 這些是常見的，即使在沒有肥胖的情況下也是如此

遺傳

• P-W 綜合徵是由以下幾種遺傳機制導致的 15 號染色體 q11-q13 區間父系來源 PWS/AS 區表達缺失：
• PWS/AS 區缺失
  • 約 70% 的患者透過這種遺傳機制患有 P-W 綜合徵。
  • 患兒同胞的風險低於 1%。
  • 大多數情況是 de novo 缺失。
  • 一小部分病例是由於易位伴隨缺失導致的。
  • 如果父母一方擁有平衡染色體易位，復發風險可能高達 25%。
• 單親二體
  • 約 25% 的患者透過這種遺傳機制患有 P-W 綜合徵。
  • 患兒同胞的風險低於 1%。
• 印記缺陷
  • 約 5% 的患者透過這種遺傳機制患有 P-W 綜合徵。
  • 患兒同胞的風險高達 50%。
  • 健康父母可能會攜帶這種印記缺陷。
  • 但復發風險可能更低，因為印記缺陷可能是 de novo 突變。
• 15q11-q13 區內平衡染色體易位或異常
  • 約 1% 的患者透過這種遺傳機制患有 P-W 綜合徵。
  • 所有這些病例都是 de novo 產生的。
  • 患兒同胞的風險低於 1%。
  • 如果發現家族性病例，理論上遺傳平衡易位的風險可能高達 25%。

診斷

• 遺傳檢測
  • 分子遺傳檢測
    • 檢測親本特異性甲基化印記可以檢測出超過 99% 的病例，並且具有高度特異性。
    • 甲基化特異性檢測對所有兒童的診斷確認都很重要。
    • 可以使用甲基化敏感探針（SNRPN 或 PW71B）進行 Southern Blot 雜交，或使用親本特異性 PCR 引物來確定甲基化異常。
    • 如果甲基化模式僅表現出母系遺傳特徵，則診斷得以確認。
    • DNA 甲基化檢測可以檢測出所有由缺失、UPD 和印記缺陷引起的病例。
    • 一旦確診，需要進行進一步的測試來分類突變。
      • 可以使用 FISH 分析檢測缺失。
      • 可以使用資訊豐富的微衛星標記檢測 UPD。
      • 如果患者的親本特異性甲基化印記出現異常，但沒有缺失或 UPD 的證據，則推測存在印記缺陷。
  • 細胞遺傳學分析
    • 1% 的患者會檢測到染色體重排，導致 15q11-q13 帶缺失。
    • 可以使用 650 帶水平的高解析度染色體研究和 FISH 檢測缺失。
• 臨床診斷
  • 1993 年制定了診斷標準共識。
  • 主要標準
    • 新生兒和嬰兒肌張力低下，吸吮無力。
    • 嬰兒期餵食困難和/或生長遲緩。
    • 1-6 歲之間快速體重增加，導致中心性肥胖。
    • 暴食症。
    • 特徵性面部特徵。
    • 性腺功能減退。
      • 生殖器發育不良。
      • 青春期發育不完全和延遲。
      • 不育。
    • 發育遲緩或輕度至中度智力障礙或多種學習障礙。
  • 次要標準
    • 胎兒運動減少，嬰兒嗜睡。
    • 典型行為問題。
    • 睡眠障礙/睡眠呼吸暫停。
    • 15 歲時身高低於家庭平均水平。
    • 色素減退。
    • 身高年齡手掌和足部偏小。
    • 手掌狹窄，尺側緣直。
    • 內斜視，近視。
    • 唾液濃稠粘稠。
    • 言語表達障礙。
    • 摳皮膚。
  • 支援性發現
    • 痛閾高。
    • 嘔吐減少。
    • 脊柱側彎和/或後凸。
    • 早發性腎上腺性發育。
    • 骨質疏鬆症。
    • 拼拼圖技巧非凡。
    • 肌電圖等神經肌肉檢查正常，如肌肉活檢。

鑑別診斷

• 嬰兒期肌張力低下
  • 新生兒敗血症
  • 中樞神經系統抑制
  • 先天性肌強直性營養不良
  • 多種肌病和神經病
• 發育遲緩/智力障礙、肥胖和性腺功能減退
  • 阿爾布賴特遺傳性骨營養不良
  • 巴德-比德爾綜合徵
  • 科恩綜合徵
  • 博傑森-福斯曼-萊曼綜合徵
  • 部分脆性 X 綜合徵患者
  • 可能存在 6q 或 1p 缺失

管理

• 嬰兒期
  • 特殊餵食技巧，包括使用特殊奶嘴或胃管餵食，以確保營養充足。
  • 物理治療可以改善肌肉力量，促進里程碑的達成。
  • 嬰兒期應開始進行斜視篩查。
• 兒童期
  • 肥胖
    • 體重監測和營養諮詢至關重要。
    • 在過度體重增加開始之前，應實施低熱量、均衡的飲食，並配合定期運動和嚴格監督，以最大程度地減少偷食行為。
    • 能量需求應很少超過每天 1000 到 1200 千卡。
  • 應評估學習障礙，並制定教育計劃。
  • 通常需要進行語言治療。
  • 生長激素替代治療
    • 使身高正常化並增加瘦體重。
    • 如果生長速度減緩或身高低於第 3 百分位數，建議進行生長激素評估。
  • 行為障礙
    • 通常伴隨著過度體重增加。
    • 應實施堅定的限制性措施。
    • 選擇性血清素再攝取抑制劑已幫助許多患者控制行為。
  • 性激素替代治療存在爭議。
    • 產生足夠的第二性徵。
    • 睪酮替代治療可能有助於解決男性行為問題。
    • 雌激素替代治療可能會增加女性中風和骨質疏鬆症的風險。
  • 應常規進行脊柱側彎篩查。
• 成年期
  • 肥胖
    • 成年人發病率和死亡率的主要原因。
    • 會導致併發症。
      • 心肺功能受損。
      • II 型糖尿病。
      • 血栓性靜脈炎。
      • 慢性水腫。
    • 如果避免肥胖，預期壽命可能接近正常。
  • 精神和行為障礙可能需要住院治療和藥物治療。
    • 精神病
    • 躁狂抑鬱症
    • 強迫症
  • 專門為 P-W 綜合徵患者設立的集體之家取得了成功。

心理社會問題

• 由於症狀和嚴重程度差異很大，導致不確定性。
  • 不確定性可能會使目標設定和未來規劃變得困難。
• 孤獨感、孤獨感和絕望感。
• 對疾病缺乏瞭解導致的沮喪感。
• 應對慢性疼痛和疲勞。
• 應對慢性、罕見、進展性疾病的負擔。
• 由於脾臟或肝臟腫大或生長遲緩導致的體型和自尊問題。
• 將基因遺傳給孩子產生的內疚感。
• 家庭動態變化
  • 婚姻中的壓力
  • 兄弟姐妹關係
  • 家庭成員可能會感到內疚或怨恨。
• 對終身管理需求的沮喪和挫敗感。
• 對診斷的震驚、恐懼和否認。

提供資源

• 普拉德-威利綜合徵協會
  • (800) 926-4797
  • www.pwsausa.org
• 普拉德-威利基金會
  • (800) 253-7993
  • PWSAUSA@aol.com
• 美國“三月行軍”組織關於脊柱裂、羊膜穿刺術、葉酸和產婦血清篩查的資訊
  • www.modimes.org

1-888-MODIMES

參考文獻

• 美國罕見疾病組織
• 人類孟德爾遺傳線上資料庫（OMIM）
• GeneClinics基因綜述
• 與戈謝病共處：患者、父母、親屬和朋友指南
  • 手冊版權 1991，Genzyme 公司
• Charrow，J. 等人。“戈謝病：診斷、評估和監測的建議”。《內科檔案》；第 158 卷，第 1754 頁，1998 年 9 月 14 日。

註釋

此大綱中的資訊最後更新於 2002 年。