遺傳諮詢手冊/蛋白S缺乏症
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蛋白S缺乏症
（妊娠丟失）
- 介紹
- 您對為什麼被轉診進行遺傳諮詢有什麼理解嗎？
- 您有任何想討論的問題或疑慮嗎？
- 解決直接問題
- 解釋我們將詳細瞭解您的妊娠和家族史
- 然後我們將回答您的問題，並更多地討論蛋白S缺乏症，包括它是如何遺傳的，以及它如何增加妊娠丟失的風險，以及多次妊娠丟失的其他原因
- 誰是轉診醫生
- 您懷孕過幾次？
- 確認流產的時間並使用同理心
- 您認為您為什麼會流產？
- 有時流產的女性會擔心這可能是由於她們在懷孕期間做了或沒做的事情
- 他們告訴您有關流產的事情嗎？
- 他們做了什麼型別的測試來找到流產的原因？
- 您在懷孕期間生病了嗎？
- 您喝酒、吸菸或吸毒嗎？
- 懷孕期間的任何藥物
- 您服用過產前維生素嗎？
- 您是否擔心在懷孕期間可能接觸到任何東西？
- 除了蛋白S缺乏症引起的疾病外，您是否還有其他慢性健康問題？
- 您能描述一下您第一次發現自己患有蛋白S缺乏症的情況嗎？
- 您是否遇到過與蛋白S缺乏症相關的併發症？
- 瞭解家族史，看看您的家族中是否存在與您的妊娠丟失史有關或無關的遺傳性疾病
- 其他家庭成員的流產
- 不孕不育
- 智力障礙/學習障礙
- 出生缺陷（心臟缺陷、唇顎裂、脊柱裂）
- 慢性疾病，如糖尿病或心臟病
- 其他患有蛋白S缺乏症的人
- 家族中是否有其他血液凝固問題
- 鐮狀細胞性貧血
- 具體詢問有關血液凝固症狀，見下文
- 近親結婚
- 您是如何處理妊娠丟失的？
- 家人或朋友是否支援您？
- 您未來的計劃是什麼樣的？
- 您目前在家裡工作嗎？
- 您是否與圍產期失喪支援小組聯絡？
- 您想與支援小組聯絡嗎？
- 您的保險是否涵蓋已進行的檢測？
- 還有其他問題或疑慮嗎？
- 一種參與阻止血液凝固過程的蛋白質
- （蛋白S是一種維生素K依賴性抗凝血蛋白）
- （主要功能是作為輔助因子，促進活化蛋白C（APC）對其底物活化因子V（FVa）和活化因子VIII（FVIIIa）的作用）
- （通常與蛋白C形成複合物以抑制凝血）
- 蛋白S不足可能會導致靜脈血液凝固問題（靜脈血栓栓塞或肺栓塞，但似乎不會增加動脈血栓形成的風險）
- 還與流產風險增加相關（研究主要集中在第二和第三孕期的流產）
- 遺傳風險因素
- 由指導身體如何製造蛋白S的兩個基因副本之一的突變引起（位於3號染色體上，在蛋白S假基因附近的3p11.1-q11.2位點）
- 討論基因和AD遺傳
- 不完全外顯率（一些患有蛋白S缺乏症的人仍然完全健康且無症狀，並且可能存在其他風險因素也會導致某些人出現血液凝固）
- VTE發生在蛋白S缺乏症雜合子患者的60-80%。其餘患者無症狀，一些雜合子個體從未發生VTE。
- 偶爾一個人會遺傳兩個突變的副本
- 這會導致紫癜性壞疽（以小血管血栓形成伴皮膚和皮下壞死為特徵，並出現在生命早期，通常在新生兒期或生命第一年內）
- 血栓形成的獲得性風險因素
- 年齡 - 40歲前年輕人1/10,000，老年人1/1,000
- 惡性腫瘤 - 腫瘤細胞增加凝血活性，化療藥物也是如此
- 抗磷脂抗體 - 可能與狼瘡或其他自身免疫性疾病相關，並且使風險增加9倍
- 手術或重大創傷 - 在沒有預防性治療的情況下，全髖關節或膝關節置換手術的風險可能高達45-70%，並且風險在接下來的幾周內持續增加
- 懷孕 - RR為10，從1/10,000增加到1/1,000
- HRT和口服避孕藥 - 風險取決於雌激素含量和孕激素型別，一些研究表明風險增加2-3倍
- 獲得性血栓形成
- 通常是由於肝病引起的
- 維生素K
- 系統性紅斑狼瘡
- 蛋白S水平在懷孕期間下降，可能會降至異常低的實驗室範圍，但懷孕期間的低蛋白S水平本身不會引起血栓形成
- 懷孕會導致蛋白S檢測結果錯誤地偏低，尤其是功能性檢測。此外，懷孕會增加蛋白S缺乏症雜合子患者的血栓形成風險
- 由於致畸作用，患有血栓形成病史並服用華法林的女性患者在懷孕期間不應繼續服用華法林
- 蛋白S缺乏症患者應在懷孕期間開始使用肝素，並在產後4-6周繼續使用
- 一項病例對照研究表明，攜帶血栓形成風險因素的胎兒可能存在低出生體重的發生率增加，但僅當胎兒攜帶多種血栓形成風險因素或血栓形成風險因素純合子時具有統計學意義
- 患有先兆子癇/子癇和子宮內生長遲緩的女性患蛋白S缺乏症的可能性高於對照組，但樣本量太小，無法評估關聯強度
- 2002年2月發表在《圍產期醫學》雜誌上的文章指出，並非所有研究都發現了遺傳性血栓形成與不良妊娠結局之間的關聯。其侷限性在於缺乏設計良好的研究，因此沒有明確的證據來確定何時進行檢測、對誰進行檢測以及檢測什麼
- 一項對232例經歷死胎（妊娠>22周）的女性和464例對照組進行的法國病例對照研究（病例為轉診患者，這可能會增加偏差，因為84%的病例經歷過不止一次死胎）
- 獨立地，蛋白S缺乏症和萊頓因子V與死胎相關聯
- 單獨的 MTHFR 基因突變頻率並沒有增加
- 然而，對於 MTHFR 基因突變純合子，加上另一個血栓形成風險因素，並且沒有補充葉酸的情況下，死產的風險為 100% (28/28)
- 這項研究還證實，那些具有評估的風險因素和死產的孕婦，在仔細評估胎盤時，幾乎總是會出現母體血管標誌物。
- 一項在以色列進行的研究（2002 年 5 月）表明，在 40 名原因不明的 27 周後宮內胎兒死亡的女性中，與 80 名健康女性相比，蛋白 S 缺乏症的發生率顯著更高 (OR 3.2, 2.4-4.1 CI)。樣本存在偏差，可能不能代表其他種族女性。
- 在美國進行的一項前瞻性研究，參與者包括 145 例患有特發性妊娠丟失的患者和 145 例匹配的對照組。
- 研究組中 66% 的人存在一個或多個血栓形成缺陷，而對照組中為 28%。
- 21% 的妊娠丟失女性存在合併血栓形成缺陷，而對照組中為 5.5%。
- 血栓形成症患者妊娠晚期流產更常見。
- 對於 MTHFR 基因突變純合子，以及任何其他易感因素（蛋白 S 缺乏症、蛋白 C 缺乏症、抗凝血酶 III 缺乏症、血栓形成性凝血酶原突變、第 V 因子萊頓突變或抗磷脂抗體）的個體，從孕前開始服用高劑量葉酸可能具有保護作用。
- 對於那些經歷過一次或多次死產，並且被發現存在血栓形成性突變（不包括單獨的 MTHFR 純合子）的患者，使用肝素和低劑量阿司匹林可能是合適的。
- 雜合子中蛋白 S 缺乏/降低，總蛋白正常。
- 蛋白 S 抗原檢測
- 功能性蛋白 S
- 功能性蛋白 S 檢測方法難以執行，間接，並基於 APC 生成及其功能的血液凝固時間延長。
- 其他一些因素會改變檢測結果的解釋，例如，在患有第 V 因子萊頓基因缺陷的患者和一些孕婦中，觀察到蛋白 S 功能檢測結果值虛假偏低。
- 基於 9000 名血液捐獻者，每 700 人中就有 1 人患有蛋白 S 缺乏症。
- 不清楚缺乏症是否因種族而異，但總體而言，亞洲人血栓栓塞疾病的發生率較低。
- 男性與女性比例沒有明顯差異。
- 與蛋白 S 缺乏症相關的症狀包括與深靜脈血栓形成 (DVT)、血栓性靜脈炎或肺栓塞相關的症狀。
- 下肢靜脈血栓形成：下肢腫脹和不適是常見的症狀。偶爾也會出現發紅或變色，伴有或不伴有蜂窩組織炎。
- 有血栓形成家族史是一個重要的發現，這表明遺傳性血栓形成傾向。
- 早發性血栓形成（例如，通常 <40 歲）或複發性血栓形成也表明存在遺傳性血栓形成傾向（例如，蛋白 S 缺乏症）。
- 深靜脈血栓形成
- 最常見的表現是下肢靜脈血栓形成（約佔所有事件的 90%）。
- 血栓形成的淺靜脈通常表現為擴張、堅硬、不可壓縮（索狀），伴有或不伴有發紅或疼痛。
- 在一些病例中，可以觀察到淺靜脈血栓性靜脈炎，伴有或不伴有 DVT。
- DVT 的典型表現是三聯徵，包括小腿疼痛、水腫和足背屈痛（不到三分之一的 DVT 病例表現出這三種發現）。
- 醫生更常觀察到單側腿或小腿腫脹，伴有輕度或中度疼痛，這表明 DVT。
- 很少情況下，小腿不適無腫脹是 DVT 的唯一徵兆。
- DVT 的鑑別診斷包括肌肉拉傷和撕裂、癱瘓或固定肢體的被動性腫脹、貝克氏囊腫、蜂窩組織炎、膝關節外傷或損傷、淋巴管阻塞和血栓後綜合徵。
- 肺栓塞
- 一些患者可能會出現合併或孤立的肺栓塞，並可能出現呼吸困難、胸痛、暈厥或心悸。
- 典型的胸膜性胸痛、咳嗽或咯血表明存在累及胸膜的栓塞。
- 急性右心衰竭很少發生，與大塊栓塞有關。
- 右心室功能障礙的發現包括頸靜脈怒張、左胸骨旁隆起和第二心音肺動脈成分增強。
- 這些胸部發現也不能特異性地診斷肺栓塞。
- 建立妊娠比許多人意識到的要困難。
- 臨床上確認的妊娠丟失發生在約 15% 的妊娠中。
- 估計所有受孕中 40-60% 可能丟失，但其中大多數 (3/4) 估計是在臨床上確認之前丟失的。
- 大多數流產發生在妊娠 6-8 周，而排出發生在 10-12 周。
- 連續 3 次臨床流產後，下次妊娠流產的經驗風險為 20-55%。
- 似乎與血栓形成傾向有關。
- 染色體異常（第一孕期丟失最常見，佔 70%）。
- 平衡易位攜帶者（複發性丟失夫婦中佔 2.7-4.8%）。
- 三體和其他染色體異常。
- 激素原因
- 黃體期不足
- 孕酮不足
- 子宮內膜因素（子宮內膜蛋白表達）。
- 子宮異常
- 子宮隔
- 雙角子宮
- 子宮肌瘤或纖維瘤
- 宮內暴露於 DES
- 環境暴露
- 酒精（每週飲酒 2 次的女性比其他女性的 SA 顯著更高，但飲酒者也往往吸菸，可能存在混淆因素？）。
- 菸草（如果每天吸菸量 ≥ 半包，並且似乎與劑量相關）。
- 過量咖啡因攝入（適量攝入與 SA 無關）。
- 無論男女，化學溶劑暴露都可能增加風險。
- 免疫原因
- 自身免疫性疾病——估計多達 30% 的女性 SA 是由自身免疫性疾病引起的（女性會產生抗體，攻擊她自身的蛋白質以及她與胎兒共有的蛋白質）。
抗心磷脂抗體——一組抗磷脂抗體，可能與流產有關。抗心磷脂迴圈抗體和/或凝血參數異常，加上不良生殖結局、SLE 或自發性血栓形成（抗體可以與凝血所需的磷脂反應）。SLE——一種自身免疫性疾病，被認為與 SA 有關（抗染色質 IgG 可用於診斷 SLE，抗核抗體檢測可以提示許多人有 SLE 或其他自身免疫性疾病的風險）。
- 同種免疫原因——（對來自同一物種的另一個個體的組織的反應）。
- 糖尿病（控制或未發現的糖尿病不被認為會導致 SA）。
- 感染
- 沙眼衣原體引起子宮內膜的急性和慢性感染，這可能會干擾著床（複發性 SA 女性中衣原體抗體更多，但並非所有研究都證實了這一點）。
- 人型支原體和解脲支原體（關於其在流產中的重要性存在爭議）。
- 鉅細胞病毒，但這表明這種情況很少見，因果關係尚未得到證實。
- 單純皰疹病毒（其在 SA 中的重要性存在爭議）。
- HIV 不會增加無症狀女性的流產率。
- 心理因素——兩項研究表明，對於經歷 3 次或更多次 SA 的女性，在懷孕期間每週進行一次諮詢，可以顯著降低 SA。
- www.fvleiden.org（提供多種血栓形成資訊以及線上支援小組）
- 針對流產的支援小組（基督醫院有一個）
- 血栓形成與遺傳諮詢師。Liz Hellmann 演示，2002 年 2 月 5 日。
- 母胎醫學。Crese 和 Resnik。
- 免疫力可能是流產的關鍵。Carolyn Coulam 醫學博士和 Nancy P. Hemenway。1999 年。國際不孕不育資訊傳播委員會。
- 妊娠期間或新生兒期的流產：帶臨床病例分析的護理原則。J.R. Woods, Jr., MD 和 J.L. Esposito Woods, MBA 編輯。1997 年 Jannetti Publications, Inc Pitman NJ
本大綱中的資訊最後更新於 2002 年。