遺傳諮詢手冊/視網膜母細胞瘤
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視網膜母細胞瘤
- 一種罕見的，惡性的視網膜腫瘤（富含神經的，對光敏感的層，使我們能夠看到），發生在兒童中，通常在 3 歲之前
- 影響每 15,000 到 20,000 個活產嬰兒中的 1 個
- 佔所有兒童惡性腫瘤的約 2%
- 美國每年大約有 350 個新病例被診斷出來
- 影響所有種族的所有性別
- 單側 - 當腫瘤出現在一隻眼睛中時
- 50-70% 的病例
- 診斷平均年齡為 24 個月
- 雙側 - 當腫瘤出現在兩隻眼睛中時
- 30-50% 的病例
- 診斷平均年齡為 15 個月
- “三側” - 雙側 RB 加松果體瘤的發生
- 單灶 - 當只有一顆 RB 腫瘤存在時
- 多灶 - 當一隻眼睛中存在多個腫瘤時
- 90% 的患者沒有視網膜母細胞瘤家族史
- 大多數病例自發發生，沒有明顯原因（散發）
- 20% 的病例作為常染色體顯性遺傳
- 在一個 RB1 等位基因中攜帶癌症易感突變的雜合子患者被稱為具有種系突變，並且具有 RB 的遺傳易感性
- 臨床表現、家族史和突變分析的組合用於確定先證者是否具有種系（可遺傳）突變或 2 個體細胞突變
- 發生在具有基因的兩個複製中都具有癌症易感突變的細胞中
- “雙重打擊模型” - 如果一個孩子遺傳了易患視網膜母細胞瘤的基因，那麼必須發生第二個事件來改變另一個基因，導致視網膜母細胞瘤發生。第二事件的性質尚不清楚，但研究試圖確定哪些因素可以引發這種疾病的發生。
- 先證者的父母 -
- 細胞遺傳學可檢測到的 13 號染色體缺失或重排。建議：進行父母的細胞遺傳學研究，以確定父母是否攜帶平衡的染色體易位或重排
- 陽性家族史（即父母患有視網膜母細胞瘤或父母一方的近親患有視網膜母細胞瘤）。結論：父母具有 RB1 癌症易感種系突變
- 陰性家族史。建議：由瞭解視網膜母細胞瘤、視網膜瘤和視網膜母細胞瘤相關眼病的眼科醫生檢查表觀無症狀的父母。如果檢測到這種病變，則父母具有 RB1 癌症易感種系突變
- 存在種系 RB1 癌症易感突變。建議：對父母雙方血液樣本進行分子遺傳學檢測。
- 如果在父母一方發現種系突變，則該父母有患非眼部第二原發腫瘤的風險，並且有將突變傳遞給其他後代的風險。
- 如果在父母雙方都沒有發現種系 RB1 突變，則存在兩種可能性：1) 指數病例具有從頭 RB1 種系突變（90-94% 的可能性）；或 2) 父母一方對 RB1 癌症易感突變具有嵌合性（包括種系）（6-10% 的可能性）。
- RB1 癌症易感突變的嵌合性。建議：無需對父母進行分子遺傳學檢測。
- 先證者的同胞 - 同胞患病風險取決於指數病例父母的遺傳狀態。
- 如果父母被確定為具有種系 RB1 癌症易感突變，無論是透過陽性家族史、發現視網膜母細胞瘤相關眼病的眼部檢查，還是透過揭示存在癌症易感 RB1 突變的分子遺傳學檢測，則指數病例每個同胞遺傳癌症易感 RB1 突變的風險為 50%（或更低，如果攜帶者父母是突變嵌合體）。鑑於大多數 RB1 癌症易感突變的穿透率約為 99%，因此這些個人患視網膜母細胞瘤的實際風險約為 50%（或更低，如果攜帶者父母是突變嵌合體）。（注意：在罕見的“家族性低外顯率視網膜母細胞瘤”家族中，腫瘤發生風險低於 40%）
- 如果父母雙方都沒有指數病例中發現的癌症易感 RB1 突變，則父母一方的種系嵌合性是可能的，並且每個同胞患視網膜母細胞瘤的風險為 3-5%
- 如果指數病例對 RB1 癌症易感突變具有嵌合性，則假設該突變是作為受精後事件發生的，並且父母雙方都沒有 RB1 種系突變。同胞的風險不會增加。
- 如果分子遺傳學檢測不可用或沒有資訊，則可以使用基於腫瘤表現（即單灶或多灶）和家族史的經驗風險。同胞患病風險低，但並非可以忽略，這反映了父母一方可能存在低外顯率的種系 RB1 突變或父母一方存在（包括種系）的 RB1 突變的體細胞嵌合性。
- 先證者的後代 -
- 如果指數病例具有散發性雙側 RB，則必須假設種系 RB1 癌症易感突變，每個後代的風險接近 50%。
- 如果指數病例具有散發性單側多灶 RB，則後代的復發風險較低。（注意：在罕見的“家族性低外顯率視網膜母細胞瘤”家族中，腫瘤發生風險低於 40%）。
- 對於具有單灶性疾病和陰性家族史的指數病例，後代的風險很低（約 1%），但並非可以忽略，這反映了可能存在低外顯率的種系 RB1 突變或突變嵌合性。
- 13q14 染色體
- 細胞遺傳學分析（至少 30 箇中期相的 600-650 條帶）檢測到約 5% 的單側 RB 患者和 7.5% 的雙側 RB 患者的缺失或重排 - 也可能導致 DD 和麵部畸形
- 細胞遺傳學研究正常？10% 的病例有陽性家族史和單側或雙側 RB；30% 的病例有陰性家族史和多灶 RB；60% 的病例有陰性家族史和單灶 RB
- 嵌合性異常出現在約 1% 的患者中
- RB1 基因
- 正常基因產物：RB1 基因編碼一種普遍表達的核蛋白，參與細胞週期調節（G1 到 S 的轉變）。RB 蛋白在進入 S 期之前被細胞週期蛋白依賴性激酶 (cdk) 系統的成員磷酸化。磷酸化後，口袋域的結合活性喪失，導致細胞蛋白的釋放
- 80% 的患者在 RB1 基因的編碼區有點突變；15% 的患者有 RB1 基因的部分缺失；5% 的患者未知（沒有發現突變）
- 隱性癌基因 - 似乎可以阻止視網膜母細胞瘤的基因
- 兩種癌基因 - 它們的存在或缺失都可能導致癌症。兩者都是正常基因的突變體/不完整版本，這些基因通常調節細胞生長。一種是顯性的，會導致不受控制的細胞生長（癌症）。另一種是隱性的，通常限制或阻止細胞生長。當它們丟失時，細胞可以瘋狂增殖，導致癌症。
- 不完全（90%；包括所有雙側病例和約 15% 的單側病例）
- 高達 10% 的基因攜帶者不會發展腫瘤，但可能會將基因傳遞下去
- 白瞳症（白色瞳孔反射或“貓眼反射”）——在晶狀體後的瞳孔區域出現明顯的白色腫塊
- 斜視
- 眼睛可能會發紅和疼痛
- 不常見：青光眼（眼球內壓升高）、眶蜂窩織炎、葡萄膜炎、血腫、玻璃體出血
- 一些視網膜腫瘤（視網膜母細胞瘤、視網膜瘤）可能會自發停止生長，導致視網膜病變和瘢痕
- 診斷 -
- 對眼部眼底進行散瞳後的臨床眼底鏡檢查
腫瘤在視網膜上表現為灰黃色隆起（“腫瘤種子”——腫瘤的早期跡象可能在眼球的玻璃體內可見）
- 影像學檢查可用於支援診斷並分期腫瘤
- 超聲波、CT掃描或MRI可以檢測腫瘤中的鈣化
- 探針可用於識別具有遺傳易感性的新生兒，以便儘早診斷
- 影像學檢查可用於支援診斷並分期腫瘤
- 分子 - 用於RB患者，其細胞遺傳學檢查結果正常，用於預測親屬的風險
- 對白細胞DNA和腫瘤細胞中RB1基因進行突變分析
- 40%的患者具有異常的RB1基因
- 可以檢測到80%患有遺傳性RB患者的種系突變
- 多個實驗室提供檢測服務，包括視網膜母細胞瘤解決方案、賓夕法尼亞大學、佛蒙特州等。
- 檢測結果取決於腫瘤是單灶性還是多灶性，家族史是陽性還是陰性，以及方法的敏感性
- 如果在先證者中鑑定出種系突變，則可以使用RB1突變分析來確定高危兄弟姐妹和後代的狀況
- 在某些家庭中，可以使用連鎖分析（微衛星標記）進行間接檢測
- 產前 - 如果已知RB1突變或連鎖分析資訊豐富，則可以透過絨毛膜絨毛取樣或羊膜穿刺術在子宮內檢測RB1突變
- 篩查 - ASCO將RB列為1級疾病（遺傳檢測被認為是高危家庭成員標準管理的一部分）。因此，對無症狀的高危兒童進行檢測，以便早期識別，提高診斷確定性，並減少對未遺傳突變成員的昂貴篩查程式的需求。
- 10個孩子中有9個被成功治癒（目標是保護視力和生命）
- 眼球摘除術 - 摘除腫瘤和眼球，部分切除視神經
- 雙側？摘除受累更嚴重的眼睛，另一隻用其他方式治療
- 光凝術
- 冷凍治療
- 放射治療
- 全身化療
- 每3個月進行一次眼科隨訪檢查
- 進行骨轉移的放射學檢查
- 對脊髓液和骨髓進行惡性細胞檢查
- 早期診斷和治療可以降低發病率並延長壽命
- 患有遺傳性RB的患者患其他（非眼部）腫瘤的風險增加，包括腦部松果體瘤，通常是致命的
- 可能患骨肉瘤（罕見的骨癌）的風險增加 - 兩種疾病都與相同的基因有關，軟組織肉瘤或黑色素瘤
- 散發性先天性疾病，如持續性增生性原發性玻璃體和科茨病
- 遺傳性疾病，如結節性硬化症、諾里病、色素失禁和家族性滲出性玻璃體視網膜病
- 犬蛔蟲感染眼部
- www.geneclinics.org
- www.retinoblastoma.com
- NORD
- 視網膜母細胞瘤遺傳學
本大綱中的資訊最後更新於 2001 年。