遺傳諮詢手冊/他莫昔芬 - 選擇性雌激素受體調節劑 (SERMS)

他莫昔芬 - 選擇性雌激素受體調節劑 (SERMS)

乳腺癌風險降低劑

為什麼雌激素很重要

雌激素是一種性類固醇激素，對許多生理過程至關重要
- 影響生殖系統的生長、分化和功能
- 維持骨密度並預防骨質疏鬆症
- 被認為具有心臟保護作用，主要透過其對血脂的影響
- 透過大腦中的作用調節生殖行為
雌激素的作用是透過與稱為雌激素受體 (ER) 的核蛋白結合而介導的
- 結合啟用受體二聚化，根據其他組織特異性輔助因子啟用或抑制轉錄
  - ER 介導的轉錄透過至少 2 個稱為 AF-1 和 AF-2 的反式啟用域被刺激（AF-1 是激素獨立的，而 AF-2 是激素依賴的）
- 有兩種型別的雌激素受體：ER-α 和 ER-β
  - ER-β 在乳腺癌中的確切作用尚不清楚
  - ER-α 的作用已明確定義
    - 最大轉錄啟用需要 AF-1 和 AF-2
雌激素對乳腺導管上皮的長期刺激可能導致乳腺癌的發生和發展
- 1895 年，蘇格蘭格拉斯哥的喬治·比茨醫生首次證明了激素治療在轉移性乳腺癌治療中的作用
  - 他在一名 33 歲的晚期癌症女性患者身上進行了雙側卵巢切除術，該患者在死於複發性疾病前存活了 4 年
- 如果患者的腫瘤對 ER 和 PR（孕酮）均呈陽性，大約 50%-70% 的女性會從激素治療中獲益
- 如果患者的腫瘤對這兩種型別均呈陰性，只有 11% 的女性會獲益

什麼是選擇性雌激素受體調節劑 (SERM)？

SERMS 在某些組織中具有雌激素激動劑作用，而在其他組織中具有拮抗劑作用
- SERMS 與 ERs 競爭性結合；AF-2 未被啟用，但 AF-1 保持活性，並且受體二聚化和核定位發生
- SERMS 可以在某些輔助蛋白存在的情況下啟動轉錄，並導致某些雌激素反應基因的表達
- 效果取決於組織和基因
  - 理想情況下，我們希望在乳房和子宮內膜中具有抗雌激素作用，而在脂質譜、中樞神經系統、骨骼、陰道和心血管系統中具有雌激素作用。
    - 正是中樞神經系統和陰道中的抗雌激素作用會導致更年期副作用
三類 SERMS
- 三苯乙烯衍生物，如他莫昔芬
- 其他非甾體化合物，如雷洛昔芬
- 具有更完全抗雌激素活性的類固醇化合物

他莫昔芬 (諾瓦迪斯; 阿斯利康製藥)

歷史和背景
- 合成於 1960 年代
- 第一個被批准用於預防任何癌症的化療藥物
- 1977 年由 FDA 批准用於治療晚期乳腺癌
  - 已證明對絕經前和絕經後轉移性乳腺癌患者的治療有效，以及在乳房切除術、腋窩淋巴結清掃術和乳房照射後絕經後患者的輔助治療
  - 作為預防性治療，以降低高風險患者患乳腺癌的發生率，並降低患對側乳腺癌的風險
  - 對 ER+、PR+ 和絕經後患者最有效
  - 批准劑量為每天 20 毫克，持續 5 年
    - 服用他莫昔芬超過 5 年並不認為比 5 年治療更有效
  - 還用於治療患有乳腺癌的男性
- 1998 年獲批，用於降低高風險女性患乳腺癌的發生率
  - 大約 1/3 的 ER+ 癌症對他莫昔芬有抵抗力
他莫昔芬的雌激素作用
- 在乳房、中樞神經系統和陰道粘膜中具有抗雌激素作用
- 在肝臟（降低膽固醇）、骨骼和子宮內膜中具有正雌激素作用
- 獲得性他莫昔芬耐藥是乳腺癌治療失敗的原因
  - 獲得性他莫昔芬耐藥的機制尚不清楚
  - 小鼠研究表明，他莫昔芬耐藥腫瘤在體內仍然依賴雌激素，但耐藥性與他莫昔芬刺激腫瘤生長的能力有關
    - 在腫瘤中也觀察到他莫昔芬代謝的改變
臨床前研究
- 降低了齧齒動物乳腺腫瘤的發生率，但增加了肝腫瘤的風險。人類的肝癌沒有增加。
臨床試驗：3 項將他莫昔芬作為化療預防劑的隨機對照試驗
- 國家外科輔助腸道和乳腺癌專案 (NSABP)：乳腺癌預防試驗 (BCPT)
  - 一項具有里程碑意義的試驗，由於結果令人鼓舞，該試驗被獨立安全監測委員會提前停止
  - 一項在 13,388 名有發展浸潤性乳腺癌風險的健康女性中進行的，將他莫昔芬（每天 20 毫克，持續 5 年）與安慰劑進行比較的試驗
    - 一項隨機、前瞻性、雙盲研究，於 1992 年 6 月 1 日開始
    - 招募於 1997 年 9 月 30 日結束
    - 研究於 1998 年 3 月 24 日終止，並公佈了結果
  - 資格標準
    - 年齡 60 歲或以上
    - 或 35-59 歲，使用 Gail 模型預測的 5 年患乳腺癌的風險為 1.66%
    - 或 35 歲以上，診斷為小葉原位癌
  - 結果
    - 在中位隨訪時間為 54.6 個月的情況下，他莫昔芬將患浸潤性乳腺癌的總體風險降低了 49%，將患非浸潤性乳腺癌的風險降低了 50%
風險降低細分
- 49 歲或以下的女性降低了 44%
- 50-59 歲的女性降低了 51%
- 60 歲或以上的女性降低了 55%
- 有 LCIS 病史的女性降低了 56%
- 患有非典型增生症的女性降低了 86%
  - - 乳腺癌的降低僅限於 ER+ 乳腺癌的降低。ER- 腫瘤的發生率沒有差異
ER+ 腫瘤的發生率降低了 69%
- - - 96% 的參與者是白人
    - 在試驗中，他莫昔芬治療組和安慰劑組之間的死亡率沒有差異
對 55 項試驗中 30,000 名患有 ER+ 或未知腫瘤狀態的女性進行的薈萃分析表明，在 5 年的隨訪期間，死亡率降低了 26%
- 皇家馬斯登他莫昔芬乳腺癌預防研究
  - 從 1986 年到 1996 年，2494 名女性被隨機分配接受他莫昔芬（每天 20 毫克）或安慰劑，持續 8 年
  - 資格
    - 年齡在 30 至 70 歲之間，至少有一名 50 歲以下的直系親屬患有乳腺癌
    - 或一名直系親屬患有雙側乳腺癌
    - 或一名受影響的直系親屬（無論年齡）加上另一名受影響的直系或旁系親屬
    - 或乳腺良性活檢，且有一名直系親屬患有乳腺癌
  - 允許使用激素替代療法
    - 研究中 41% 的女性接受了 HRT，這是一個潛在的混雜因素
  - 結果
    - 在 70 個月的隨訪中，乳腺癌的發生率沒有差異
- 義大利子宮切除術婦女乳腺癌預防隨機對照試驗
  - 1992 年，這項他莫昔芬（每天 20 毫克，持續 5 年）與安慰劑比較的試驗開始進行
  - 1997 年結束，招募了 5408 名患有低風險或正常風險乳腺癌的女性
    - 目標是招募 20,000 名女性
    - 一半招募的女性已經進行了卵巢切除術，眾所周知，卵巢切除術可以降低患乳腺癌的風險，因此只有 3986 人可供評估
  - 資格：年齡在 35-70 歲之間，做過子宮切除術的健康女性
  - 結果：在中位隨訪時間為 46 個月的情況下，治療組和對照組的乳腺癌病例數沒有差異。
- 我們如何解釋這 3 項試驗之間的差異？
  - 這些研究在設計、招募人群和資格標準方面存在差異
  - 兩項歐洲研究的乳腺癌病例數加起來不到 NSABP 的一半
  - 義大利試驗的脫落率很高
  - 皇家馬斯登研究的突變攜帶者數量可能很多，因為資格標準
  - BCPT 是規模最大的試驗，不允許 HRT：HRT 對他莫昔芬化療預防潛在效果的影響尚不清楚
  - 可能存在依從性差異
他莫昔芬的益處
- 由於骨丟失速度減慢，骨折減少
- 血膽固醇降低
他莫昔芬的風險
- 與更年期發作類似的副作用
  - 潮熱、陰道分泌物、乾燥或瘙癢以及月經不調
  - 頭痛、疲勞、噁心和/或嘔吐以及皮疹
- 嚴重副作用
  - 子宮內膜癌（NSABP 試驗中他莫昔芬組的風險比 = 2.53）
    - NSABP 試驗中沒有發生子宮內膜癌死亡
    - 所有子宮內膜癌均為 I 期
  - 深靜脈血栓形成（NSABP 試驗中高出 1.6 倍）
  - 肺栓塞（NSABP 試驗中高出 3 倍）
  - 中風
  - 白內障發展
  - 大多數嚴重不良事件發生在 50 歲以上的女性身上

其他 SERMS

雷洛昔芬 (伊維斯塔; 禮來公司)
- 背景
  - 非甾體化合物；苯並噻吩衍生物
  - 與雌二醇具有相同親和力地結合到 ER
  - 與他莫昔芬不同，不會刺激子宮組織
    - 在某些基因的啟動子區域已鑑定出雷洛昔芬反應元件，這可能有助於其某些功能差異
  - 對骨骼、脂質代謝和血液凝固具有雌激素作用
- MORE（雷洛昔芬評估的多重結果）研究
  - 研究設計
    - 7704 名絕經後骨質疏鬆症女性接受隨訪，中位隨訪時間為 40 個月
服用雌激素或有乳腺癌史的女性被排除在外
- - - 雷洛昔芬（每天 60 毫克或 120 毫克）與安慰劑的隨機雙盲研究
  - 結果
    - 主要終點是雷洛昔芬降低了骨質疏鬆症進展的風險，如透過保持骨礦物質密度、減少骨轉換和降低椎體骨折發生率所見
1997 年在美國獲准用於預防骨質疏鬆症
- - - 雷洛昔芬還降低了絕經後骨質疏鬆症女性在 3 年治療期間發生浸潤性乳腺癌的發生率，降低了 76%
雷洛昔芬的兩種劑量對風險降低的效果相似，並且僅限於 ER+ 腫瘤
在分配到雷洛昔芬的 5129 名女性中確認了 13 例乳腺癌，而在分配到安慰劑的 2576 名女性中確認了 27 例（RR=0.24）
雷洛昔芬將 ER+ 乳腺癌的風險降低了 90%
- - - 雷洛昔芬增加了靜脈血栓栓塞性疾病的風險（RR=3.1），但沒有增加子宮內膜癌的風險。
- 他莫昔芬和雷洛昔芬 (STAR) 試驗
  - 一項大型、多機構、隨機、雙盲研究，於 1999 年 6 月開始，用於預防絕經後女性的乳腺癌
  - 將對 22,000 名患有乳腺癌風險增加的絕經後女性進行隨機分組，接受他莫昔芬（每天 20 毫克）或雷洛昔芬（每天 60 毫克）治療 5 年
    - 女性必須是絕經後且至少 35 歲
    - 風險增加定義為僅透過區域性切除術治療的 LCIS 或至少 1.66% 的預計 5 年發生浸潤性乳腺癌的可能性
  - 旨在觀察雷洛昔芬在降低患有發展該病風險的女性患乳腺癌的機率方面是否比他莫昔芬更有效或更無效
  - STAR 試驗資訊
    - NCI (800) 422-6237 或 cancertrials.nci.nih.gov
    - NSABP www.nsabp.pitt.edu
    - 預計最終分析時間為 2006 年
- NCI 正在進行一項試點試驗，以評估雷洛昔芬在高風險絕經前女性中進行 2 年治療的安全性。
託瑞米芬 (法雷斯頓：先靈葆雅)
- 與他莫昔芬非常相似；也是三苯乙烯；僅相差一個氯原子
- 首次合成於 1981 年；首次臨床試驗於 1982 年進行
- 已經進行了比較他莫昔芬和託瑞米芬的試驗
  - 應答率相似
    - 進展的中位時間和總生存期沒有顯著差異
  - 一些研究發現他莫昔芬治療組的不良反應發生率略高，但這些差異在統計學上並不顯著
  - 沒有臨床資料表明它會導致子宮內膜癌，儘管它可能掩蓋已有的子宮內膜腫瘤
- 1997 年在美國獲准用於治療 ER+ 晚期乳腺癌的絕經後女性的一線治療。

BRCA1/2 突變攜帶者的化學預防

他莫昔芬在突變攜帶者中的有效性是否與其他患有乳腺癌風險增加的女性一樣？
- BRCA1 腫瘤的風險似乎與雌激素相關的風險因素相關，卵巢切除術降低了遺傳性乳腺癌的風險，這表明他莫昔芬可能有效
- 在 10 項研究中，發現 83% 的 BRCA1 乳腺腫瘤為 ER-，而 76% 的 BRCA2 乳腺腫瘤為 ER+
- 如果化學預防至少需要 10 年才能產生效果，那麼將需要為 30 多歲的女性開發新的化學預防藥物，因為乳腺癌風險曲線在 40 到 50 歲之間最為陡峭。
瑪麗-克萊爾·金的 NSABP 試驗報告 (2001)
- 主要結局指標是比較接受他莫昔芬和安慰劑的 BRCA1/2 突變攜帶者之間的乳腺癌發生率
- 設計和方法
  - 在預期識別 BRCA1/2 的情況下，從 NSABP 試驗的參與者中儲存了外周白細胞
  - 對 288 例乳腺癌病例進行了 BRCA1/2 的基因組分析
    - 識別出 19 名攜帶者
    - 8 名 BRCA1 突變攜帶者中有 5 名服用過他莫昔芬
RR=1.67；95% 置信區間，0.32-10.7
- - - 11 名 BRCA2 突變攜帶者中有 3 名服用過他莫昔芬
RR=0.38；95% 置信區間，0.06-1.56
- - 檢測中等保護效果的能力很低
- 結果在統計學上不顯著
  - 他莫昔芬將 BRCA2 突變攜帶者患乳腺癌的風險降低了 62%，但沒有降低 BRCA1 突變攜帶者患乳腺癌的風險
    - 必須考慮到他莫昔芬的使用始於 35 歲或以上
    - 尚不清楚在他莫昔芬使用年齡較小的情況下是否會降低 BRCA1 突變攜帶者患乳腺癌的發生率。
- 金得出結論，對於尚未患有乳腺癌的女性，BRCA1 和 BRCA2 的基因型對他莫昔芬在降低原發性乳腺癌發生率方面預期的效果有重大影響
史蒂文·納羅德的病例對照研究 (2000)
- 結果與 NSABP 試驗的結果形成對比，但樣本量更大
- 該研究的目的是觀察他莫昔芬是否能預防 BRCA1/2 突變攜帶者發生對側乳腺癌，因為已知它能在普通人群中做到這一點
- 研究設計
  - 在一項匹配的病例對照研究中，比較了 209 名雙側乳腺癌和 BRCA1/2 突變的女性（病例）和 384 名單側乳腺癌和 BRCA1/2 突變的女性（對照）。
- 結果
  - 209 名雙側病例中有 10.5% 報告使用他莫昔芬，384 名單側對照組中有 21.1% 報告使用他莫昔芬
  - 他莫昔芬能預防 BRCA1 和 BRCA2 突變攜帶者發生對側乳腺癌
  - 在使用他莫昔芬 2-4 年的女性中，對側乳腺癌的風險降低了 75%

化學預防的未來

開發具有更良好毒性特徵的激素活性藥物
- 目前正在研究 SERMS、芳香酶抑制劑和新型激素避孕方法
  - 稱為 ERD 的抗雌激素藥物是雌激素受體下調劑，透過減少細胞上的活性雌激素受體的數量或降低其對雌激素的反應性來發揮作用
    - 2002 年 4 月 25 日，FDA 批准了一種名為法斯洛德 (氟維司群) 的 ERD，用於治療他莫昔芬不再有效的晚期 ER+ 疾病的絕經後女性
以每月一次的肌肉注射方式給藥
副作用
- 噁心、嘔吐、便秘、腹瀉、頭痛和潮熱
  - 芳香酶抑制劑
    - 它們降低體內產生的雌激素量，而不是阻斷雌激素“開啟”癌細胞的能力
    - 在絕經後婦女中，雄激素透過芳香酶轉化為雌激素
    - 芳香酶抑制劑阻斷這種轉化，通常用於已經嘗試過其他抗雌激素療法的女性
    - 示例
阿瑞美達 (阿那曲唑)
費馬拉 (來曲唑)
阿羅瑪辛 (依西美坦)
開發用於預防 ER- 乳腺癌的藥物
- 大約 1/3 的浸潤性癌症是 ER-
- 50 歲以下的女性發生 ER- 腫瘤的可能性是 50 歲以上女性的兩倍多
- 大多數癌前乳腺上皮細胞是在致癌過程的後期從雌激素依賴性表型轉變為雌激素非依賴性表型，還是從頭開始？
確定表徵正常乳腺上皮細胞透過癌前病變和惡性腫瘤進展的精確分子變化
- 然後可以尋找藥物來逆轉這些變化或阻止惡性轉化發生
開發乳腺癌風險和進展的生物標誌物
- 生物標誌物可用於改進短期風險評估
- 可用於預測對特定類別預防藥物的反應

參考文獻

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筆記

本大綱中的資訊最後更新於 2002 年。