遺傳諮詢手冊/泰薩克斯病

泰薩克斯病

接診

• 用閒聊建立融洽關係
• 評估對轉診到遺傳科的理解
• 評估家屬的擔憂以及他們今天希望瞭解什麼
• 確定在場成員對泰薩克斯病的理解程度
• 討論預約期間要涵蓋的主題
• 詢問是否有人有任何問題

什麼是泰薩克斯病 (TSD)？

• 也稱為己糖胺酶 A 缺乏症
• 一種常見於阿什肯納齊猶太人群體的遺傳性疾病
• 己糖胺酶 A 是一種溶酶體酶，需要催化神經節苷脂分解代謝中的一個步驟。
• 己糖胺酶 A 的缺乏導致鞘脂代謝異常
• 一種特定的鞘脂，GM2 神經節苷脂在細胞中積累，尤其是在神經細胞和腦細胞中
• 嬰兒型疾病通常在 4 歲前死亡
• 也存在青少年型、慢性型和成人起病型的疾病
• 目前尚無特異性療法。

遺傳病因

• 以常染色體隱性方式遺傳
• HEXA 的染色體位點是 15q23-q24
• HEXA 基因的突變與泰薩克斯病表型相關

分子遺傳學

• HEXA 基因約 35 kb，有 14 個外顯子和 5' 和 3' UTR
• 正常基因產物是 β-己糖胺酶 α 鏈
  • 該基因編碼異二聚體蛋白 β-己糖胺酶 A (HEX A) 的 α 鏈
  • 該蛋白含有一個 α 鏈和一個 β 鏈；HEX A 和 HEX B 均顯示 GM2 神經節苷脂裂解活性，但 HEX A 的活性是 HEX B 的 8 倍
  • HEX B 的基因位於 5 號染色體上；該亞基負責大部分催化活性
• 已鑑定出 90 多種 HEXA 突變
  • 大多數與嬰兒型表型相關
  • 2 個無效突變導致阿什肯納齊猶太人群中 90-95% 的嬰兒型泰薩克斯病病例。
• 異常基因產物：突變導致許多影響，從加工或亞基組裝到催化活性缺陷

發病率和攜帶者頻率

• 阿什肯納齊猶太人活產兒中 1/3600。
• 阿什肯納齊猶太人攜帶者率為 1/25-30
• 加拿大法裔人群體的攜帶者率為 1/50
• 在非猶太人中，該病的發病率大約低 100 倍，攜帶者率為 1/250-1/300。
• 由於透過篩查計劃識別出的攜帶者的廣泛遺傳諮詢以及對高風險妊娠的監測，TSD 的發病率已降低了 90% 以上。

風險評估

• 如果父母雙方都是攜帶者，每次妊娠發生該病的風險為 25%
• 如果父母一方或雙方是攜帶者，每次妊娠生育攜帶者孩子的風險為 50%
• 當父母雙方都是攜帶者時，未受影響的孩子成為攜帶者的風險為 67%。

發病年齡和壽命

• 發病年齡為 3-6 個月
• 4 歲前死亡

臨床特徵

• 己糖胺酶 A 缺乏症的特徵是
  • 3-6 個月開始進行性無力和運動技能喪失
  • 注意力下降
  • 驚嚇反應增強
  • 在超過 90% 的病例中可見視網膜中央凹黃斑的櫻桃紅色斑點
  • 腱反射亢進伴持續性踝陣攣
• 這些體徵之後出現
  • 進行性神經退行性變
  • 癲癇發作
  • 失明，通常在生命第 8 個月結束時
  • 肢體痙攣
  • 頭圍增大，通常達到正常值以上 3 個標準差，是由於大腦增大而不是腦積水
  • 進行性吞嚥困難
  • 呼吸困難
• 青少年型、慢性型和成人起病型的發病年齡較晚，進展較慢，神經系統體徵變化更大

檢測

• 診斷（生化）
  • TSD 的診斷依賴於有症狀個體血清或白細胞中 HEX A 的缺失或幾乎缺失，同時 HEX B 同工酶的活性正常或升高
  • 如果 HEX A 活性無法檢測到 = 純合子，受影響
• 攜帶者（生化）
  • 在人群篩查中，使用合成底物測定血清或白細胞中 HEX A 的活性為雜合子識別提供了一種簡單、廉價且準確的方法
  • 血清用於非妊娠且未使用口服避孕藥的男性和女性
  • 白細胞用於檢測孕婦、使用口服避孕藥的女性以及血清活性水平處於不確定範圍內的任何個體。
  • 如果 HEX A 活性約為正常水平的 1/2 = 雜合子，攜帶者
• 分子遺傳學檢測
  • 用於識別受影響個體中的特定致病等位基因，並透過篩查計劃識別出 HEX A 活性明顯缺乏的個體中的假缺陷等位基因與致病等位基因進行區分
  • 大多數臨床實驗室都可以進行 6 種最常見突變的突變分析
    • 包括三個無效等位基因（非表達）+TATC1278、+1IVC12、+1IVS9，它們在純合狀態或複合雜合狀態下與 TSD 相關
    • G269S 等位基因，在純合狀態或與無效等位基因的複合雜合狀態下與成人起病型 TSD 相關
    • 以及兩個假缺陷等位基因 R247W 和 R249W，它們與神經系統疾病無關，但在測定 HEX A 活性時與合成底物的降解減少相關

• 假缺陷等位基因會降低 HEX A 對合成底物的活性，但不會降低其對天然底物 GM2神經節苷脂的活性。
• 由於所有檢測都使用人工底物，因此在區分真正的缺陷等位基因和假缺陷等位基因時會出現潛在問題。
• 透過對任何活性異常的個體進行基於 DNA 的檢測來識別致病突變，從而避免了這個問題。
• 產前診斷
  • 在以下情況下可用：
    • HEX A 酶檢測顯示父母雙方均為泰薩克斯病（TSD）的攜帶者，且分子遺傳學已排除父母雙方存在假缺陷等位基因的可能性。
    • 如果一方父母已知為雜合子，而另一方父母的酶活性不確定且未發現致病突變。
    • 以及如果母親為已知的攜帶者，而父親的狀態未知或無法進行檢測。
  • 可以透過檢測絨毛膜絨毛取樣 (CVS) 或羊膜穿刺術獲得的胎兒細胞中 HEX A 的活性來進行檢測。
  • 如果父母雙方的突變都已確定，則可以對胎兒 DNA（從透過 CVS 或羊膜穿刺術取出的胎兒細胞中提取）中的 HEXA 基因進行突變分析。

管理和治療

• TSD 的治療主要為支援性治療。
• 提供充足的營養和水分。
• 管理感染性疾病。
• 保護呼吸道。
• 使用抗驚厥藥物控制癲癇發作，根據發作的嚴重程度和型別調整劑量。
• 隨著患者病情加重，良好的腸道管理非常重要。
• 患有成人發病型 TSD 的老年患者可能需要抗抑鬱藥或抗精神病藥物治療。
• 酶和基因治療
  • 嘗試均未成功。
  • 輸液和骨髓移植均未見益處。
  • 目前，中樞神經系統酶替代療法正處於實驗階段。

鑑別診斷

• 啟用因子缺陷型 TSD
  • HEX A 和 HEX B 的酶活性均正常。
  • 由於降解 GM2 神經節苷脂所需的溶酶體糖蛋白“GM2 啟用因子”缺乏，導致 GM2 神經節苷脂積累。
  • 表型與 TSD 相同。
• 在患有戈謝病、GM1 神經節苷脂貯積症、半乳糖神經醯胺貯積症、尼曼-匹克 A 型和 Sandhoff 病的患者中，在生命的第一年可見黃斑中央凹處的櫻桃紅斑。
• 生命最初 6 個月內的神經系統退行性變化在許多疾病中可見，包括：克朗病、卡納萬病、亞歷山大病、嬰兒型戈謝病，以及神經醯胺脂褐質沉積症的嬰兒型和晚期嬰兒型。
• Sandhoff 病表現出與 TSD 相同的神經系統症狀，儘管在猶太嬰兒中很少見。
• 對於成人發病型，應考慮脊髓性肌萎縮症 3 型 (SMA3)、弗裡德賴希共濟失調、肌萎縮側索硬化症 (ALS) 和其他溶酶體貯積症。

心理社會問題

• 臨終關懷
• 毀滅性疾病
• 考慮終止妊娠
• 內疚感

預防

• 雜合子檢測
• 針對阿什肯納齊猶太人的群體篩查。
• 治療性終止妊娠

支援小組

• 美國國家泰薩克斯病及相關疾病協會

Beacon 街 2001 號，204 室

馬薩諸塞州布萊頓 02135

電話：1-800-906-8723

電子郵件：NTSAD-boston@worldnet.att.net

www.ntsad.org

• 美國猶太遺傳病基金會

公園大道 250 號，1000 室

紐約州紐約市 10177

電話：212-371-1030

電子郵件：NFJGD@aol.com

www.nfjgd.org

參考文獻

• Robinson A，Linden MG。（1993）。臨床遺傳學手冊。第 2 版。波士頓：布萊克韋爾科學出版公司
• Lyon G，Adams RD，Kolodny EH。（1996）。兒童遺傳代謝性疾病的神經學。第 2 版。紐約：麥格勞-希爾。
• Goodman，RM。（1979）。猶太人中的遺傳疾病。巴爾的摩：約翰霍普金斯大學出版社。

網路參考

• www.geneclinics.org

註釋

本提綱中的資訊最後更新於 2002 年。