醫學生理學/細胞生理學/DNA 和生殖
所有細胞都包含整個生物體的完整遺傳密碼，但存在幾種不同的細胞型別。這些差異取決於細胞表達哪些基因。在發育過程中，不同的細胞被“引導”到不同的功能，並排列成不同的模式。在成熟的生物體中，某些細胞型別，如造血細胞、大多數結締組織和上皮細胞，會定期分裂；其他細胞型別，如肝細胞，能夠分裂，但很少分裂；而其他細胞型別，如肌肉細胞和神經元，則不分裂，或者即使分裂，也很少分裂。細胞分裂受幾種稱為原癌基因的調節劑的調節，由於其在癌症研究中的重要性，這些調節劑是密集研究的主題。出於同樣的原因，自然細胞死亡 -凋亡 - 也是密集研究的主題。
真核生物中的細胞分裂與原核生物中的細胞分裂存在重要差異，這些差異被抗生素所利用。出於這個原因，以及大多數關於 DNA 複製的研究是在大腸桿菌中進行的事實，我們將簡要看一下原核生物中的細胞分裂。
正如我們在生物化學部分（核酸）中看到的那樣，DNA 由兩條反平行的核酸鏈組成，排列成雙螺旋結構（圖 3）。以下是關於 DNA 的形成和複製的回顧。有關完整的化學公式，請參閱生物化學部分。
鏈的骨架由脫氧核糖和磷酸分子組成，透過磷酸二酯鍵連線（圖 2）。
兩條鏈透過氫鍵連線在一起（圖 3）。這些連線總是存在於胸腺嘧啶和腺嘌呤核酸分子以及鳥嘌呤和胞嘧啶分子之間。
在真核細胞中，酶 DNA 聚合酶催化該反應。首先將核酸與親代鏈配對，然後形成磷酸二酯鍵。請注意，鳥嘌呤和胞嘧啶之間有三個氫鍵，而胸腺嘧啶和腺嘌呤之間只有兩個氫鍵。
在細胞分裂期間，從親代鏈轉錄出一條新的 DNA 鏈。酶 δ-DNA 聚合酶透過將匹配的核酸連線到暴露的 3' 羥基，催化該反應。該酶不會在每個核酸連線後分離並重新連線：它被稱為高度加工的。
人類二倍體細胞具有 22 對匹配的染色體和 2 條性染色體（圖 4）。一套來自父親，一套來自母親。基因沿每條染色體線性排列。單倍體細胞 - 精子或卵子 - 包含 23 條染色體。受精過程中兩個細胞的融合產生幹細胞，所有二倍體細胞都是從中產生的。在遺傳學中，基因是遺傳的基本單位，從生化或結構的角度來看，它是一段能夠製造單個蛋白質或 RNA 序列的 DNA 序列。
細胞包含約 60 億個核酸鹼基對，分成 46 條染色體。每條染色體中的 DNA 是一個約 3 到 7 釐米長的單分子。細胞中 DNA 的總長度約為 2 米。問題是，所有這些是如何包裝到一個細胞核中的。
染色體是透過將 DNA 包裹在一個由 4 種蛋白質（共 8 種）組成的雙重複合物（稱為組蛋白）周圍形成的。
圖 6. DNA 包裹在組蛋白周圍
這導致了超級螺旋的 DNA 鏈
在細胞生產的間期，這些鏈以染色質的形式存在；在前期，該鏈及其轉錄副本將在著絲粒處連線；而在中期，染色質將捲曲成其染色體形式。
下圖以圖形形式總結了該過程
當我們研究基因表達時，我們將詳細考慮基因。現在請注意，人類基因組包含約 35,000 個基因，包含在不同的染色體中。請注意，基因實際上有兩個定義。孟德爾定義 - 在人們甚至不知道 DNA 是遺傳的機制之前就已經創造出來了 - 將基因視為攜帶一個獨特的可遺傳性狀，以及生物化學中使用的定義 - 一段能夠創造一個有功能的蛋白質或有功能的 RNA 鏈的 DNA。
簡而言之，細胞分裂包括四個階段
- 細胞製造複製其 DNA 所需的物質
- 它複製其 DNA
- 它製造構建新細胞所需的物質
- 細胞分裂（有絲分裂）
以下是圖形說明
圖 10. 真核複製週期
請注意，複製週期中最明顯的階段——有絲分裂——實際上只是更大過程中的一個小小部分。最長的階段是G1 期，在此期間細胞製造所有蛋白質和 RNA 以產生新細胞和一組複製的 DNA。S 期，DNA 複製需要 6-8 小時，而有絲分裂前的最後階段，G2 期，會製造複製細胞所需的所有結構元素。
染色體的複製是透過兩條鏈分離實現的，每條鏈作為新 DNA 鏈的模板。因此，每條親本鏈充當新鏈的模板，新鏈以相反的方向執行以建立新的染色體。這種複製被稱為半保守複製，即親本鏈被儲存下來，每條鏈都與一條新合成的鏈配對。每條鏈的主幹由核酸的磷酸核糖部分透過磷酸二酯鍵連線在一起。連線到 5' 碳核糖原子的磷酸分子連線到 3' 碳核糖分子上的羥基分子。（圖 5）。這些碳原子也用於命名 DNA 鏈的方向，一端為 5'，另一端為 3'。
複製過程從 DNA 中形成許多“氣泡”開始，因為鏈分離。（圖 6）。氣泡的形成允許 DNA 分子中的多個位點進行復制，從而加快複製過程。在每個氣泡的末端都會形成一個“複製叉”。叉的一條鏈最靠近其 DNA 鏈的 5' 端，而另一條鏈最靠近其鏈的 3' 端。從 3' 到 5' 執行的 DNA 鏈（5' 最靠近複製叉）被稱為前導鏈，而以相反方向執行的 DNA 鏈被稱為後隨鏈。
圖 11. DNA 分子中形成氣泡。
叉的形成受兩個酶組的控制，即拓撲異構酶和解旋酶。解旋酶分解氫鍵並解開 DNA；拓撲異構酶透過斷裂然後重新連線磷酸二酯鍵來承受解旋帶來的壓力。在每個未配對鹼基的核酸處，會形成“單鏈結合蛋白”以防止鏈分裂或暴露的核酸被降解。（圖 7）
圖 12. 複製叉的形成
δ-DNA 聚合酶只能新增到現有鏈中，它不能啟動轉錄。啟動是透過使用稱為RNA 引物的 RNA 鏈來實現的。它連線到起始點的親本鏈。參與的酶有兩個——引物酶和α-DNA 聚合酶。引物酶連線大約 7-8 個核酸的引物，然後α-DNA 聚合酶開始連線核酸的過程。α-DNA 聚合酶的持續性遠不如 δ-DNA 聚合酶，因此一旦啟動完成，δ-DNA 聚合酶就會接管並簡單地將核酸新增到轉錄鏈的暴露的 3' 羥基中。
前導親本鏈，從 3' 到 5' 執行，可以從起始點連續轉錄，直到遇到鏈上的下一個“氣泡”——由引物鏈的存在標記。一旦 RNA 引物被應用，只需將核酸新增到轉錄鏈的暴露的 3' 羥基即可。δ-DNA 聚合酶不需要為每個核酸斷開和重新連線，而是保持連線，直到到達一段 RNA 引物。據說 δ-DNA 聚合酶的持續性很高，這加快了複製的速度
由引物酶和α-DNA 聚合酶催化的 RNA 引物鏈新增到親本鏈中。然後由δ-DNA 聚合酶催化連續新增核酸。隨著轉錄的進行，單鏈結合蛋白被移除。轉錄朝複製叉的方向進行.
後隨鏈不能連續轉錄，而必須分階段進行。一旦足夠長度的後隨親本鏈暴露，轉錄啟動就會像上面描述的那樣使用 RNA 引物開始。然後，轉錄以通常的方式進行，遠離複製叉，並持續進行，直到遇到下一個片段。因此，後隨鏈是片段化的——被稱為岡崎片段，以第一個描述它們的科學家命名。
岡崎片段是透過新增由引物酶和α-DNA 聚合酶催化的 RNA 引物鏈而形成的。然後由δ-DNA 聚合酶催化新增核酸，直到遇到先前新增的岡崎片段。隨著轉錄的進行，單鏈結合蛋白被移除。請注意轉錄是遠離複製叉進行的.
當遇到另一個岡崎片段時，RNA 引物在δ-DNA 聚合酶的幫助下被5' 外切核酸酶移除；其移除留下的空隙由修復 DNA 聚合酶填充；鏈透過 DNA 連線酶連線起來。下圖總結了這一過程。
RNA 引物被移除，岡崎片段之間的間隙使用修復 DNA 聚合酶填充，片段使用 DNA 連線酶連線.
當複製接近染色體末端時，後隨鏈會出現問題。DNA 聚合酶只能將核酸新增到鏈的 3' 端，因此當後隨鏈中形成最後一個岡崎片段時，無法以正常方式重建 RNA 引物。當 RNA 引物分解時，我們在親本鏈的 3' 端留下一個“突出端”，並且轉錄鏈會變短。下圖說明了這一點
如果沒有補救措施，這種狀況會導致每次細胞分裂時染色體縮短，並可能導致必需基因的丟失。如何補救這種情況？要找到答案，我們必須看看端粒。
(端粒是當前研究的熱門領域，因為它們在衰老和癌症中起著重要作用，以下描述僅是對該主題的概述。 ["參見維基百科文章端粒"])
端粒是真核染色體的末端。在人類中，它們由許多（在年輕人中，這可以達到數千個鹼基）TTAGGG 核酸序列及其互補序列的重複組成。這是防止染色體被突出端降解的第一個保護措施。脫落的 DNA 只是非功能性的端粒，即 TTAGGG 序列。但是，遲早端粒會被消耗殆盡，染色體將開始脫落重要的基因。當這種情況發生時，細胞通常會死亡。
為了克服這個問題，某些細胞表現出端粒酶活性。端粒酶是逆轉錄酶型酶和 RNA 鏈的組合，與端粒序列互補。端粒酶會在突出端的 3' 端誘導端粒 DNA 的形成，將核酸新增到 3' 羥基中。當添加了足夠的端粒後，就會新增引物，DNA 聚合酶會轉錄端粒鏈，類似於先前描述的岡崎片段的行動。片段透過連線酶連線起來。下圖顯示了這一過程。
1. 該酶使用自己的互補 RNA 鏈誘導端粒新增到 3' 突出端。
2. 當添加了足夠的端粒後，就會連線 RNA 引物，DNA 聚合酶會轉錄主要由端粒組成的現有 DNA 鏈。
3. 片段以通常的方式透過連線酶連線起來。
端粒酶在大多數細胞中不活躍，儘管它在幹細胞、生殖細胞、毛囊和 90% 的癌細胞中活躍。
端粒長度與衰老有關——老年人通常具有更短的端粒——而短端粒似乎與“心臟年齡”特別相關。其他因素也會影響端粒長度，這是目前正在進行的許多研究的主題。
端粒酶在90%的癌細胞中活躍，並且必須保持活躍才能賦予癌細胞“永生性”。那些沒有端粒酶活性的癌細胞可能採用了一種稱為端粒替代延長（ALT）的替代端粒延長過程，這是一種非保守端粒延長途徑，涉及姐妹染色單體之間端粒串聯重複序列的轉移。
至少發現了9種DNA聚合酶（加上3種原核生物）。它們都具有不同的功能，並且它們都協助DNA修復。
| Pol α | 與引物酶形成複合物，啟動複製。幫助啟動引物。 DNA修復 |
| Pol β | 專門用於DNA修復 |
| Pol γ | 線粒體中的DNA複製 |
| Pol δ | 透過前導鏈和滯後鏈（岡崎片段）上的連續DNA合成進行復制。 DNA修復 |
| Pol ε | DNA複製。在某些組織中取代δ-DNA聚合酶。 DNA修復 |
| Pol κ, η, ζ, ι | DNA修復（旁路聚合酶） |
表1. 真核生物DNA聚合酶。
DNA轉錄是一個複雜的過程，容易出錯。除此之外，還有許多誘變因素會導致DNA降解。如果沒有有效的修復機制，這些錯誤就會累積，細胞很快就會陷入困境！
δ-DNA聚合酶具有“修復”機制。當δ-DNA聚合酶新增核酸時，它會對它們進行稽核，以確保
- 匹配正確
- 核酸沒有發生突變。
如果有問題，它會暫停並糾正問題。因此，在複製鏈結束時，每106個鹼基對中只有大約一個錯誤。如果δ-DNA聚合酶的修復機制被阻斷，錯誤率約為103。
然而，還有其他DNA聚合酶在起作用，以稽核和修復DNA，這些聚合酶將錯誤率降低到109到1012之間。這真是令人驚歎的保真度！
存在幾種修復機制，但它們都遵循相同的基本模式
- 識別受損鏈的部分。
- 使用內切核酸酶或外切核酸酶切除受損部分
- 使用修復DNA聚合酶替換被切除的部分
- 使用DNA連線酶修復剩餘的“缺口”。
如下所示。
圖18. 受損DNA鏈的修復
有許多環境和其他因素會導致突變。以下是其中一些最常見的因素。導致突變的化學物質被稱為誘變劑。導致癌症的亞組被稱為致癌物。
最早被發現的化學致癌物之一是苯並芘，它是菸草煙霧的產物。苯並芘在細胞中被氧化，然後可以與核酸結合，導致DNA分子發生紊亂。
圖19. 與鳥嘌呤相連的氧化苯並芘分子
圖20. 連線到核酸上的苯並芘分子DNA模型
其他常見原因是輻射和紫外線。它們可以在細胞中產生羥基自由基，這些自由基可以與DNA發生反應，改變核酸或斷裂DNA鏈。
這些突變代表點突變。其他突變是由染色體材料的重排引起的。（見下文“遺傳重排”）。
圖22. 五種染色體突變型別
關於突變的更多資訊可以在維基百科文章"突變"中找到。
有絲分裂是細胞分裂的可見部分。（見圖10）。當有絲分裂開始時，所有以DNA複製和生成分裂所需元素的形式進行的“重活”都已經完成。
在有絲分裂開始時，複製的DNA以染色質的形式存在，在著絲粒處連線（見圖8:4），但尚未包裝成染色體形式。
前期早期。中心粒分裂，染色質開始凝聚。中心粒被微管和肌動蛋白鏈的生長推向細胞兩極，在光學顯微鏡下這些鏈呈現為“紡錘體”。中心粒周圍的星狀結構，即星體，也由微管和肌動蛋白鏈構成。
前期後期。染色質凝聚成染色體（見圖8和（上圖））。核膜消散，染色體與紡錘體連線。
中期。染色體排列在赤道板處。
後期。染色體在著絲粒處分裂，並開始沿著紡錘體“行走”到各自的兩極。
末期。核膜在染色體周圍重新形成；染色體解開形成染色質（見圖8:2）；細胞收縮；形成兩個新細胞。
細胞現在要麼重新進入細胞複製的G0期或G1期。
更多詳細資訊可以在"有絲分裂的維基百科條目"中找到。
減數分裂僅發生在生殖細胞中，併產生女性的卵子和男性的精子。在減數分裂過程中，遺傳物質被重新洗牌，染色體減少到單倍體數目。在受精過程中，卵子和精子結合，二倍體數目恢復。
當我們研究生殖生理時，我們將重新討論減數分裂，但我們也將在這裡研究它，看看在減數分裂I期的前期是如何發生遺傳重排的。
(發音為a-po-TOS-is，源於希臘語，意為花瓣脫落)