瘦素簡介

瘦素 http://upload.wikimedia.org/wikipedia/common

瘦素，源於希臘語leptos，意思是“瘦”，於 1994 年被發現是調節攝食行為和能量消耗的第一個因素。它只由 167 個氨基酸組成，是一種小的蛋白質，在脂肪細胞 (脂肪細胞) 中產生，並透過血液遷移到大腦，最終作用於弓狀核 (下丘腦) 的神經受體，從而抑制食慾。瘦素基本上向大腦傳達身體的脂肪儲備已滿足，因此食物攝入和脂肪合成應減少，而脂肪酸的β氧化應增加以用於能量消耗和熱量。

它最初是在實驗室小鼠中作為肥胖 (OB) 基因的產物而發現的。攜帶兩個缺陷複製 (來自父母雙方的各一個，ob/ob) 的小鼠在瘦素產生方面存在缺陷。他們的行為和生理似乎處於持續的飢餓狀態，血清皮質醇水平升高，無法保持溫暖，生長異常，不育以及食慾不受控制。結果，它們變得非常肥胖，體重幾乎是正常小鼠的三倍。為了控制任何其他可能存在的因素，這些小鼠被注射了瘦素，結果證實它們減輕了體重，運動量增加，並且產熱增加。以下是一張圖片和一篇關於人類的後續文章。 [1] 最初，瘦素激發了人們對防止肥胖的可能性，但後來發現肥胖者很少有瘦素基因缺陷，因此該系統可能演變為在嚴重的營養缺乏時期調整動物的活動和新陳代謝，而不是限制體重。

大腦機制：在飽腹感中的作用

在下丘腦的弓狀核中，有兩種型別的調節進食和新陳代謝的神經元，即促食慾神經元和抑制食慾神經元。促食慾神經元透過產生和釋放神經肽 Y (NPY) 來刺激食慾。NPY 還釋放第二種促食慾物質：阿古提相關蛋白 (AGRP)。這些 (分泌 NPY) 神經元投射到室旁核 (PVN)，最終將刺激控制自主神經系統 (ANS) 的腦幹核，從而減少：胰島素分泌、脂肪酸分解和體溫。NPY 神經元還投射到外側下丘腦，將抑制其分泌肽類神經遞質，黑色素濃縮激素 (MCH) 和食慾素。這些激素通常會刺激食慾，降低代謝率。在飢餓期間，血液中的 NPY 水平會升高，就像在 ob/ob 小鼠中一樣，這種升高的濃度會向大腦發出持續進食的訊號。NPY 和 AGRP 非常有效；注射這些神經肽會導致動物狼吞虎嚥地進食，即使它們接受舌頭電擊也是如此。此外，AGRP 具有永續性，一次注射到大鼠的第三腦室中會導致六天的狂吃。瘦素的釋放會抑制 NPY 和 AGRP。抑制食慾神經元產生α-黑色素細胞刺激激素 (a-MSH)，它作為黑皮質素-4-受體 (MC-4R) 的激動劑，從而抑制進食。此外，該受體被 AGRP 拮抗，AGRP 會刺激進食。脂肪組織產生和釋放的瘦素量與脂肪細胞的數量和大小成正比。以下是一張控制進食的激素圖片。 [2]

該激素由 JAK-STAT 系統轉導，該系統也是干擾素和生長因子所使用的機制。當瘦素到達弓狀核時，它會在細胞外域與兩個瘦素受體單體結合並使其二聚化。然後，兩個單體都由 Janus 激酶 (JAK) 在細胞內域的酪氨酸殘基上磷酸化。磷酸化的酪氨酸殘基成為三個蛋白質的停靠位點，這些蛋白質是訊號轉導和轉錄啟用因子 (STATS 3、5 和 6，也稱為 fat-STATS)。然後，這些停靠的 STATS 由相同的 JAK 在 Tyr 殘基上磷酸化。之後，STATS 二聚化並移動到細胞核，在那裡它們將與特定的 DNA 序列結合以刺激基因的轉錄，例如前阿片黑素皮質激素 (POMC)，它是 a-MSH 的前體。

瘦素還刺激交感神經系統，透過使脂肪細胞線粒體中 ATP 合成與電子傳遞分離來提高血壓、心率和產熱。解偶聯蛋白 (UCP 或產熱素) 線上粒體內膜中產生一個孔，使質子能夠重新進入基質，繞過 ATP 合成酶複合體，因此不會產生 ATP，但脂肪細胞中脂肪酸的持續氧化會釋放能量作為熱量。瘦素透過釋放去甲腎上腺素到脂肪細胞上的 B3-腎上腺素能受體來刺激該蛋白質的合成。這些受體與 G 蛋白結合，並將繼續啟用腺苷酸環化酶，該酶將放大第二信使 cAMP，從而磷酸化許多下游目標，例如蛋白激酶 A (它將遷移到細胞核) 以增加 UCP 基因的表達。

同行評審文章

[5] 食物攝入的激素控制

摘要

對肥胖小鼠 (ob/ob) 和糖尿病小鼠 (db/db) 的研究在瘦素研究中起著重要作用。Ob/ob 小鼠在瘦素中存在功能喪失突變，瘦素在脂肪組織中產生。Db/db 表型有能力產生瘦素，但缺乏其受體。研究表明瘦素在身體在進食和飢餓狀態之間轉換時使用。

大腦的下丘腦有兩個對瘦素有反應的神經元細胞群。NPY/AgPR 神經元可以透過瘦素上調。這些神經元的缺失會導致食慾不振。POMC/CART 神經元被瘦素刺激。POMC 缺乏會導致暴食和肥胖，在食慾中發揮作用。在下丘腦弓狀核之外發現的瘦素受體對於維持正常體重和可能抵抗飲食誘發的肥胖至關重要。

瘦素透過改變弓狀神經元的突觸輸入對神經元生長和發育產生影響。它可能是下丘腦發育過程中的生長因子。對瘦素做出反應的能力似乎得以保留；因此，在生命後期進行瘦素給藥有效。

瘦素抵抗有幾種不同的機制。在這種情況下，即使受體完好無損且迴圈激素水平很高，瘦素給藥也不會導致體重減輕。它可能無法到達大腦中的受體，或者受體水平可能降低。

瘦素在多個層面受到調節，包括轉錄、翻譯、儲存、週轉和分泌。它透過胰島素和糖皮質激素上調，並透過任何增加脂肪細胞中 cAMP 水平的因素下調。

新詞語

暴食：食慾增加

食慾不振：食慾下降

弓狀核：大腦下丘腦中的一組神經元

下丘腦：大腦的一部分，接收和整合來自周圍組織的神經、代謝和體液訊號

聯體實驗：兩種動物的手術結合，允許血液交換

脂代謝障礙：代謝性疾病，其中選擇性地喪失身體脂肪，瘦素水平低

與新陳代謝的聯絡

多個調節水平：轉錄、翻譯、週轉和分泌；也與其他激素一起調節

細胞的進食和飢餓狀態改變瘦素的水平

[6] 晝夜節律模式分析揭示瘦素訊號通路中組織特異性選擇性轉錄

摘要

基因表達模式在整個白天隨著光照/黑暗迴圈、進食行為、睡眠模式和其他環境因素而變化。晝夜光照/黑暗迴圈在下丘腦中。周圍組織透過交感神經輸出進行控制。分析瘦素通路以觀察生物系統中的振盪。瘦素調節能量平衡，並在進食後使生物體有飽腹感。它在脂肪組織中表達並釋放到血液中。在瘦素頂峰之前，瘦素受體產量增加。瘦素訊號通路與瘦素受體表達同步，瘦素受體表達遵循振盪模式。在振盪模式中觀察到長或短的備選轉錄本。此外，如果短壽命轉錄本和長壽命轉錄本的平衡沒有保持，可能會導致瘦素抵抗。這些短壽命和長壽命轉錄本補償系統的振盪以保持轉錄本水平恆定。瘦素中的振盪模式在棕色和白色脂肪組織中是組織特異性的。

新詞語

晝夜節律：自然界中發生的每日節律

交感神經：神經系統的一部分，始終以低水平活躍，是戰鬥或逃跑反應的一部分

振盪：在兩種或多種狀態之間反覆變化

頂峰：節律的峰值

棕色脂肪組織：主要目的是產生體溫；含有高濃度的線粒體；存在於許多新生兒或冬眠動物中

白色脂肪組織：單個脂肪滴；占身體重量的很大一部分；具有各種激素的受體

與新陳代謝的聯絡

透過轉錄在生物系統中進行調節

光照和黑暗迴圈

細胞中的能量平衡

疾病

肝脂肪變性和高胰島素血癥

瘦素的輸注已被證明可以使肝脂肪變性和高胰島素血癥失去活力。這已透過減少肝臟甘油三酯的合成和改善胰島素敏感性在飲食誘導的脂代謝障礙模型小鼠中發現。

含有共軛亞油酸 (CLA) 的脂代謝障礙模型飲食已被證明會導致小鼠肝臟的顯著體重增加。儘管如此，初始和最終體重之間沒有顯著變化，食物攝入也沒有顯著變化。瘦素輸注已被證明可以微不足道地減輕飲食誘導的脂代謝障礙模型小鼠的肝腫大。在脂代謝障礙模型小鼠中，腰部皮下和腹部（常年、附睪和網膜）白色脂肪組織 (WAT) 顯著減少，瘦素輸注對 WAT 權重沒有顯著影響。

在飼餵脂代謝障礙模型飲食的小鼠中，脂肪酸合成酶 (FAS) 和蘋果酸酶 (ME) 的活性在肝臟中增加。然而，瘦素的輸注未能改變這些脂肪生成酶的活性。發現脂代謝障礙模型飲食會提高膜結合形式的 Mg2+ 依賴性磷脂醯酸磷酸水解酶 (PAP) 的活性，磷脂醯酸磷酸水解酶是甘油三酯 (TG) 從頭合成的最主要酶。當施用瘦素治療時，這種酶的活性受到顯著抑制。

已知脂聯素和瘦素從脂肪組織分泌，並具有多種生理功能，包括胰島素敏感性調節。因此，脂肪組織水平低導致的脂肪細胞因子分泌缺乏已被歸因於脂代謝障礙。這種脂代謝障礙的特徵將是嚴重的胰島素抵抗，導致高胰島素血癥和肝脂肪變性。肝脂肪變性和高胰島素血癥已被證明可透過瘦素缺乏來緩解。然而，瘦素輸注對脂聯素水平沒有明顯影響。

飼餵脂代謝障礙模型飲食的小鼠經歷了胰島素介導的降糖作用受損。然而，小鼠中的瘦素輸注導致胰島素抵抗的緩解。這表明透過胰島素抵抗的緩解來減弱肝脂肪變性和高胰島素血癥，並且是瘦素治療的結果。

文章連結

http://www.lipidworld.com/content/7/1/8#IDAESI0J

參考文獻

Carlson, Neil R. 行為生理學，第 8 版。 波士頓：艾倫與培根公司，2004 年

Nelson, David L. 和 Cox, Micheal M. Lehninger 生物化學原理，第 4 版。 紐約：W. H. Freeman and Company，2005 年。

文章和網頁供審查和包含

代謝組學/激素/瘦素