代謝組學/代謝物/脂類/類固醇/膽固醇
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膽固醇是一種類脂物質，存在於人體的血液和細胞（特別是磷脂雙層）中。它用於生成細胞膜，製造激素，並執行其他多種功能。它可以透過飲食獲取，也可以透過人體內的代謝過程產生。過量的膽固醇會導致高膽固醇血癥（高膽固醇）——這是一種嚴重的冠心病、肥胖、動脈粥樣硬化、中風和其他醫療疾病的風險因素。
高密度脂蛋白：這些是脂蛋白（脂肪和蛋白質的組合），它們以這種形式可在血液中運輸。高密度脂蛋白將膽固醇從身體組織運輸到肝臟，以便將其清除（透過膽汁）。因此，高密度脂蛋白膽固醇被稱為“好”膽固醇。高密度脂蛋白膽固醇水平越高，患冠心病的風險就越低。每增加 1 mg/dl 高密度脂蛋白膽固醇，冠心病風險就會降低 2% 至 4%。一般來說，提高高密度脂蛋白膽固醇水平的最初步驟涉及生活方式的改變。規律的有氧運動、減輕體重（脂肪）和戒菸會提高高密度脂蛋白膽固醇水平。適度飲酒（例如每天一杯）也會提高高密度脂蛋白膽固醇水平。一些常用的升高高密度脂蛋白膽固醇的藥物包括煙酸、洛伐他汀、雌激素，有時還有他汀類藥物。
低密度脂蛋白 - 被稱為“壞”膽固醇，因為低密度脂蛋白膽固醇水平升高被認為與冠心病風險增加相關。但研究表明，只有氧化型低密度脂蛋白會引起上皮細胞炎症，導致上皮細胞分泌類似粘附分子的物質。這促進了斑塊的形成，斑塊不僅包含低密度脂蛋白，還包含鈣沉積和其他死細胞。因此，只有氧化型低密度脂蛋白會造成膽固醇沉積在動脈壁上，導致形成一種稱為膽固醇斑塊的堅硬、厚實的物質。隨著時間的推移，膽固醇斑塊會導致動脈壁增厚和動脈狹窄，這一過程被稱為動脈粥樣硬化。
低密度脂蛋白受體通常受反饋系統的調節，這些反饋系統依賴於細胞內膽固醇水平。研究人員已經證明，細胞因子透過破壞膽固醇介導的低密度脂蛋白受體反饋調節，導致未修飾的低密度脂蛋白在周圍細胞中積累。這些研究人員還研究了透過低密度脂蛋白受體進行的膽固醇外源性攝取的調節及其潛在機制。實驗是在人類肝細胞系（HepG2）細胞中進行的，在生理和炎症條件下進行。
採用酶法測定法測量細胞內總膽固醇 (TC)、遊離膽固醇 (FC) 和膽固醇酯 (CE) 濃度。利用即時定量 PCR，在從細胞中分離的總細胞 RNA 中檢測到低密度脂蛋白受體、固醇調節元件結合蛋白 (SREBP)-2 和 SREBP 裂解啟用蛋白 (SCAP) mRNA 水平。蛋白質印跡用於分析低密度脂蛋白受體和 SREBP-2 的表達。使用具有抗人 SCAP 和抗高爾基體抗體雙重染色的共聚焦顯微鏡來檢查 SCAP-SREBP 複合物從內質網 (ER) 到高爾基體的易位。
實驗結果表明，在生理條件下，低密度脂蛋白濃度增加會導致細胞內膽固醇水平升高，進而減少 HepG2 細胞中低密度脂蛋白受體 mRNA 的存在和蛋白質表達。相比之下，白細胞介素 1β (IL-1β) 水平的升高也導致細胞內膽固醇水平升高，同時存在低密度脂蛋白。這是由於 HepG2 中蛋白質和低密度脂蛋白受體 mRNA 表達增加的結果。此外，在這些生理條件下，低密度脂蛋白被確定為降低 SREBP 和 SCAP mRNA 水平。在高低密度脂蛋白濃度下不受影響的情況下，SCAP-SREBP 從 ER 到高爾基體的易位增強是透過 IL-1β 暴露實現的。這種暴露是 SREBP-2 過度表達以及 HepG2 中 SCAP-SREBP 複合物正常分佈破壞的結果。
IL-1β 透過增強 SCAP-SREBP 複合物從 ER 到高爾基體的易位，明顯地破壞了膽固醇介導的低密度脂蛋白受體反饋調節。這導致 SREBP-2 介導的低密度脂蛋白受體表達增加，而無論低密度脂蛋白濃度如何。結果，低密度脂蛋白受體通路導致肝細胞在炎症應激下積累低密度脂蛋白膽固醇。
參考資料
http://www.cmj.org/Periodical/paperlist.asp?id=LW20071217574113104650&linkintype=pubmed
雖然很容易認為膽固醇只來自你的飲食，但令人驚訝的是，膳食膽固醇僅佔你體內膽固醇的 15%——其餘部分來自肝臟和細胞功能（內源性膽固醇）。儘管你血液中的膽固醇水平主要來自你的身體——但可以透過飲食中高膽固醇和飽和脂肪的攝入來增加。
食物中的膽固醇被腸道吸收並送入血液迴圈。在那裡，膽固醇被包裹在蛋白質外殼中。這種膽固醇-蛋白質外殼複合物被稱為乳糜微粒。飯後，肝臟會從血液迴圈中去除乳糜微粒。飯間，肝臟會製造並分泌膽固醇回血液迴圈中。
• 來源包括：飽和脂肪、肉類、家禽、魚類、海鮮和乳製品
膽固醇在內質網（ER）中合成。因此，新形成的膽固醇首先進入非筏膜，但似乎在高爾基體中被整合到筏中。從高爾基體，形成的筏被髮送到細胞表面，並分佈到細胞表面。由於上皮細胞頂端膜中筏脂類的摩爾分數很高，因此預測這些膜筏構成連線相，並允許筏蛋白在整個膜上自由擴散。另一種膽固醇轉運機制存在於腎上腺和性腺細胞中，利用膽固醇作為合成類固醇激素的前體。膽固醇透過胞質溶膠轉運到線粒體（不太可能存在與線粒體連線的囊泡途徑）。另一種已被提出的機制涉及 ER 和線粒體之間的膜-膜接觸。這種細胞器間轉運已在磷脂轉運中觀察到，也可能適用於膽固醇轉運。參與將膽固醇跨越線粒體外膜和內膜穿梭的關鍵蛋白是類固醇生成急性調節蛋白（StAR）。它的結構最近被確定，並且它有一個膽固醇結合口袋。
此圖是細胞膽固醇分佈、加工和轉運的示意圖。膽固醇在內質網（ER）中合成。一部分膽固醇透過高爾基複合體 (1) 和反式高爾基網路 (TGN) 轉運到質膜，在那裡它被分配到筏 (2，紅色) 或非筏 (3，藍色) 微域。然而，大多數膽固醇繞過高爾基體，直接 (4) 到達細胞表面。膽固醇可以透過內吞作用，利用網格蛋白包被小泡 (5) 或其他途徑，包括小窩 (6) 從質膜進入細胞。透過內吞作用進入胞質溶膠的筏可以位於專門用於分選和再迴圈的內體中。從這些內吞迴圈中，膽固醇可以被再迴圈到表面 (7) 或轉運回 ER (8)。此外，來自高爾基複合體 (9) 的某些途徑將膽固醇再迴圈回 ER。膽固醇透過網格蛋白包被的凹陷 (10) 在 LDL 中被內吞作用，並轉運到分選內體 (SE; 11)。從那裡，它可以透過快速途徑 (12) 或利用再迴圈內體 (RE; 13, 14) 的較慢途徑被再迴圈到表面。膽固醇也被轉運到晚期內吞結構 [15, 晚期內體 (LE) 和溶酶體 (LY)]，這些結構可以相互融合 (16)。分選、再迴圈和晚期內體與胞吐途徑 (17 到 19) 相互作用，從而在內吞和胞吐途徑之間交換膽固醇。LDL 中的膽固醇酯在從內吞細胞器釋放之前被水解，但返回 ER 的膽固醇可能會重新酯化。膽固醇酯 (CE) 沉積在胞質脂滴 (20) 中。膽固醇可以在這些胞質脂滴 (21) 中從酯水解中被動員。膽固醇和膽固醇酯也可以在迴圈脂蛋白和質膜之間直接交換。膽固醇可以從細胞中釋放 - 從非筏域 (24) 和筏域 (25) 中釋放，筏域的釋放可能涉及小窩 (26)。
膽固醇可以透過涉及解吸 (膽固醇從脂蛋白轉移到質膜雙層的胞外小葉) 或受體介導的攝取的機制從迴圈中的脂蛋白中攝取。最瞭解的，從數量上來說也是最重要的過程是涉及低密度脂蛋白 (LDL) 及其 LDL 受體的過程。LDL 從分選內體中釋放出來，而 LDL 受體被再迴圈到細胞表面。膽固醇酯從 LDL 中水解，而遊離膽固醇不斷迴圈到質膜。從晚期內體或溶酶體 (存在於大多數細胞胞質中的膜結合細胞器；它們包含在細胞內消化中起作用的各種水解酶) 中排出 LDL-膽固醇的主要機制涉及一種特定蛋白 - NPC1 蛋白。這種蛋白在尼曼-匹克 C 型病中存在缺陷，這種疾病中膽固醇和其他脂類在源自溶酶體的囊泡中積聚。NPC1 蛋白僅在晚期內吞結構中被發現；然而，它的主要功能和途徑尚未確定。NPC1 蛋白是一種多跨膜蛋白，包含一個甾醇感應域。該域中的突變會導致蛋白質失活。在調節膽固醇合成的膜蛋白中也可以發現類似的域。膽固醇結合是該甾醇感應域的可能活性。NPC1 蛋白也可以透過促進甾醇轉運到高爾基體或其他目的地，從降解性內體中去除膽固醇。
細胞膽固醇不斷透過釋放膽固醇到迴圈脂蛋白中而損失。這種損失可能非常快，每分鐘高達總膽固醇的 0.1%。從質膜的釋放可以透過細胞表面膽固醇解吸到脂蛋白中進行。肝臟和腸道透過合成和分泌脂蛋白，將膽固醇主要以酯的形式釋放到迴圈中。另一種膽固醇清除機制是膜脫落，這是一個釋放可能富含筏脂類的膜囊泡的過程。研究表明，筏膽固醇被環糊精和 HDL 提取的速度更慢。因此，非筏膽固醇最有可能成為外流的來源。透過對坦格爾病的研究，已經確定了一種可能參與膽固醇外流的蛋白質。坦格爾病是一種由 ATP 結合盒轉運蛋白 ABCA1 (以前稱為 ABC1) 功能喪失引起的遺傳病。這種缺陷導致 HDL 由於細胞膽固醇外流降低而導致的分解代謝增加。細胞膽固醇水平的升高會導致膽固醇酯在胞質脂滴中積聚增加。ABCA1 的一個推測功能可能是促進膽固醇從胞質到胞外雙層的易位 - 促進外流。它也可能參與將膽固醇從高爾基體轉運到細胞表面 (可能涉及筏)。這種轉運蛋白可能透過調節脂質不對稱性來幫助形成轉運載體。ABCA1 蛋白已被確定存在於質膜和高爾基複合體中。
最近的科學進展表明，膽固醇透過主要維持鞘脂筏處於功能狀態來完成其許多功能。然而，筏如何促進膽固醇代謝和轉運仍然存在爭議。細胞膽固醇水平透過生物合成、從細胞中外流和脂蛋白膽固醇的流入來精確控制。膽固醇穩態的調節改變了人們的觀點，並可能加深人們對由膽固醇過量引起的疾病（例如動脈粥樣硬化）的理解。細胞也持續地將膽固醇損失到外部迴圈中。合成、流入和外流的調節使整體膽固醇水平得到控制。然而，膽固醇穩態 (及其維持) 的必要性尚不清楚。膽固醇被認為只是增加了質膜的剛性 - 降低了滲透性並增加了脂質雙層的耐久性。膽固醇也被認為調節雙層的厚度 - 促進高爾基體後蛋白質分選。膽固醇的活性現在隨著其在脂筏中的作用的引入而得到了擴充套件。
脂筏是由脂質雙層胞外側的膽固醇和鞘脂 (鞘磷脂和糖鞘脂) 構成的物理實體。膽固醇佔據鞘脂飽和烴鏈之間的空間，從而使鞘脂分子的堆積更加緊密。這種關聯可能是由甾醇的 3'-OH 基團與鞘脂神經醯胺骨架的醯胺功能之間的氫鍵加強的。
從筏中去除膽固醇 (例如，透過環糊精處理) 會使筏蛋白與脂類分離。筏的平均大小一直難以確定，但最近使用光學力顯微鏡進行的研究表明，質膜筏通常保持約 50 nm 的直徑，這意味著約 3500 個鞘磷脂分子。由於筏的尺寸很小，可以假設每個筏中可能不超過 10 到 30 個蛋白質。筏的大小取決於膜中鞘脂和膽固醇的濃度。如果筏脂類的濃度增加並超過臨界值，筏將破壞膜的連線相和液態無序相。這種變化可能在調節生理條件下和在脂質儲存疾病和動脈粥樣硬化等疾病的發病機理中調節膜性質方面發揮作用。脂筏是動態組裝體，在將脂類和蛋白質分選和分配到細胞表面方面具有功能。在細胞表面，它們在訊號轉導和建立細胞表面極性方面發揮著重要作用。為了這些功能，不僅要調節膽固醇的總細胞水平，還要調節其分佈，這一點至關重要。
這張圖片顯示了一個脂筏模型。液態有序相內的脂類以紅色顯示，液態無序相內的脂類以藍色顯示。膽固醇分子以橙色表示，優先排列在液態有序相中。
•飲食：有兩種因素與血膽固醇升高有關
1.飽和脂肪（在含有和不含膽固醇的食物中） - 它們包括含有高水平氫化植物油（反式脂肪）（棕櫚油和椰子油）、鱷梨和類似的植物來源的高脂肪食物
2.高膽固醇食物 - 只有動物來源的食物實際上含有膽固醇 - 最常見的罪魁禍首包括雞蛋、紅肉、豬油和蝦
•年齡：通常隨著年齡的增長，由於長期積累膽固醇的生活方式，血膽固醇水平會升高。
•體重：超重的人更容易患高膽固醇血癥。此外，當額外體重集中在腹部區域（與腿和臀部相反）時，似乎與高膽固醇有關。
•性別：趨勢表明，在 50 歲之前，男性往往比女性擁有更高的 LDL 水平和更低的 HDL 水平。在 50 歲之後，女性的 LDL 膽固醇水平通常會升高（認為是由於絕經後雌激素的下降）。
•遺傳：許多人可能天生就膽固醇高。此外，一些輕微的遺傳缺陷會導致 LDL 產生增加和清除能力降低。
•疾病：某些疾病，如糖尿病，會降低 HDL 水平，增加甘油三酯並加速動脈粥樣硬化的發展。高血壓（高血壓）也會增加血膽固醇水平並加速動脈粥樣硬化。
•生活方式：某些生活方式選擇和環境會提高膽固醇水平，包括吸菸、缺乏運動和壓力。
•中心性肥胖：研究表明，中心性肥胖是導致高膽固醇血癥發展的主要風險因素之一。中心性肥胖的人由於脂肪沉積過多，僅由於攝入的卡路里過多而導致實際需求。
• 動脈粥樣硬化
• 慢性心臟病
• 糖尿病
• 高膽固醇血癥
• 肥胖
• 中風
1. Gordon，傑裡博士。“膽固醇是如何工作的。” 如何運作：值得知道。 2008 年 2 月 21 日。<http://health.howstuffworks. com/cholesterol2.htm>。
摘要：該網站概述了膽固醇。它將膽固醇的特定型別分類：血液與膳食、好與壞，並提供對每種型別如何受到影響的解釋。頁面中的連結還提供有關膽固醇影響身體機制的一般資訊，甚至提供動畫。涵蓋了膽固醇過量的測試和相關狀況，還討論了諸如治療、診斷和影響因素等主題，並用簡單的術語解釋，以便非科學人員也能理解。
術語：• 抑制劑 - HMG-CoA 還原酶抑制劑 • 纖維酸類藥物 - 一類降低甘油三酯並可能提高 HDL 水平的藥物。 • 動脈粥樣硬化 - 一種疾病，其中脂肪物質沉積在供應心臟氧氣和營養物質的動脈壁上
聯絡：該網站仍然相關，因為它從更宏觀的角度看待膽固醇。該網站沒有專注於特定分子及其行為方式以及如何對其進行調節，而是探討了膽固醇對人類的總體影響，並提供了需要了解的資訊。
2. 格里芬，R. 摩根。“高膽固醇治療 - 奏效的方法。” WebMD：更好的資訊。更好的健康。 2007 年 1 月 25 日。2008 年 2 月 21 日。<http://www.webmd.com/cholesterol-management /features/high-cholesterol-treatment-what-works?page=4>。
摘要：這是一個更通用的資訊網站，它用通俗易懂的語言討論了針對高膽固醇患者的可用治療方法和生活方式改變的可能性。雖然與我們在課堂上學習的內容相比，這些解釋相當簡化，但它確實提供了一些很好的治療方法，並簡要描述了它們在生理上的作用。
術語：• 膽汁酸螯合劑 - 藥物會粘附在腸道中攝入的膽固醇分子上，並阻止其吸收。 • 植物甾醇 - 是植物蠟提取物的通用術語。它被用作膳食補充劑來降低 LDL 膽固醇，提高 HDL 膽固醇，並有助於預防動脈粥樣硬化。
聯絡：它與課程相關，再次是因為它提供了關於機制功能的描述，儘管這些描述比較簡單。它採取了一種更整體的健康方法，而不是生物化學的分子水平，但成功地表達了膽固醇對健康的 중요性.
3. “高膽固醇血癥。” 美國衛生與公眾服務部：國家心臟、肺和血液研究所：疾病和狀況索引。 2006 年 2 月。2008 年 2 月 23 日。< http://www.nhlbi.nih.gov/health/dci/Diseases/Hbc/ HBC_WhatIs.html>。
摘要：該網站概述了膽固醇。頁面中的連結還討論了 LDL 和 HDL 測試以及正常量 - 它討論了諸如治療、診斷和影響因素等主題，並用簡單的術語解釋，以便非科學人員也能理解。
術語：• 冠心病 - 一種由脂肪斑塊在供應心臟氧氣和營養物質的動脈壁中積聚而導致的疾病。 • 絞痛 - 指身體某處的疼痛性收縮或緊繃。 • 高脂血症 - 血脂和/或脂蛋白水平升高或異常
聯絡：膽固醇是一種脂類；生物化學的主題。雖然該網站沒有深入探討涉及膽固醇的生化過程或功能（除了與膽固醇過量相關的負面健康影響之外），但它仍然相關，因為它從更宏觀的角度看待膽固醇。該網站沒有專注於特定分子及其行為方式以及如何對其進行調節，而是探討了膽固醇對人類的總體影響。
4. 李博士，丹尼斯和庫利克博士，丹尼爾。“降低你的膽固醇心臟病預防系列”。 MedicineNet.com：我們將醫生的知識帶給您。 2008 年 2 月 20 日。<http://www.medicinenet.com/cholesterol/ article.htm>。
摘要：該網站/文章是一個非常好的資料庫，並提供了與膽固醇相關的幾個主要主題的深入概述（主要與健康相關）。它探討了疾病、治療、膽固醇的型別，並使用了許多特定術語 - 儘管避免了對機制的詳細解釋。對於任何試圖獲取任何資訊的人來說，這將是一個非常好的來源 - 它既簡單又詳細。
術語：• 膽汁酸螯合劑 - 結合腸道中的膽汁酸，導致更多膽汁酸隨糞便排出；它們會降低 LDL 膽固醇水平。 • 阿託伐他汀 - 一種降低血液中膽固醇水平的藥物 • 乳糜微粒 - 由蛋白質和脂類組成的小球，它們存在於血液和淋巴液中，在那裡它們將脂肪從腸道進入點的埠運輸到肝臟和脂肪組織。 • 煙酸 - 煙酸。它是 B 族維生素複合物中的一種。飲食中缺乏煙酸會導致糙皮病，它具有治療高膽固醇血癥的藥物用途。
連線：它與課程相關，因為它提供了有關這種特定代謝物的深入資訊，並詳細介紹了它被運輸的形式（乳糜微粒）。它還討論了某些生活方式改變和藥物在降低 LDL 膽固醇和提高 HDL 膽固醇方面的生理功能。
5. 西蒙斯，凱伊和伊科寧，埃琳娜。“細胞如何處理膽固醇。” 《科學》雜誌。 編號 5497（2000 年 12 月 1 日）。 2008 年 2 月 20 日。<http://www.sciencemag.org/cgi/content/full/ 290/5497/1721>。
摘要：本文深入解釋了膽固醇被利用、儲存、內吞、轉運等機制。這是一篇很好的綜述文章，因為它具有非常高的特異性，並且詳細描述了所有重要的蛋白質、途徑和相關功能的輔因子。它專門提供了有關膽固醇如何從細胞中流出和流入、如何在脂筏中被利用以維持細胞剛性以及如何成為類固醇激素的前體的見解。
術語：• 普遍存在 - 同時存在或似乎無處不在。 • 聚結 - 結合在一起形成一個整體。 • 窖蛋白 - 一類蛋白質，它們形成寡聚體，並與細胞膜某些區域的膽固醇和鞘脂結合，形成小窩。 • 鞘脂 - 一類從氨基醇鞘氨醇衍生的脂類，它們通常存在於神經組織中，並在訊號傳遞和細胞識別中發揮重要作用。 • 新生 - 開始存在或發展
聯絡：它與課程相關，因為它將膽固醇置於幾個不同功能和系統的角度。它討論了涉及膽固醇的系統是如何被調節的，以及膽固醇水平的功能或穩態的變化如何導致毒性和某些疾病。
6. “什麼是膽固醇？” 美國心臟協會。 2007 年 8 月 27 日。2008 年 2 月 20 日。<http://www.americanheart.org/presenter.jhtml?identifier=3046103>。
摘要：該網站討論了膽固醇，它與健康相關的誤解、它的生理功能以及獲得膽固醇的來源。
連線：雖然膽固醇是重要的生物化學分子，用作類固醇激素的前體和細胞膜（脂筏）的組成新增劑，但它有著更廣泛的應用，通常與人類健康相關。本文探討了這一更廣泛的問題，將膽固醇在細胞和分子水平上的功能與整個生物體聯絡起來。
7. “什麼是高膽固醇？” 健康歐扎斯。2010年6月22日 <http://healthy-ojas.com/cholesterol/cholesterol-details.html>.
摘要：本網站提供有關高膽固醇的資訊，幫助患有高膽固醇的人降低膽固醇水平，並幫助其他人避免高膽固醇。
連線：膽固醇來自希臘語“chole”——意為膽汁，“stereos”——意為固體，以及化學字尾“ol”——意為醇。研究表明，只有氧化型低密度脂蛋白會引發上皮細胞炎症，導致上皮細胞分泌粘附性分子。這促進了斑塊的形成，斑塊不僅含有低密度脂蛋白，還含有鈣沉積物和其他死細胞。