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代謝組學/營養學/葉酸

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葉酸（也稱為維生素 B9[1] 或葉酸）以及葉酸（天然存在的形式），以及蝶醯穀氨酸|L-穀氨酸和蝶醯穀氨酸|L-穀氨酸，是水溶性 B 族維生素|維生素 B9 的化學式|形式。葉酸本身沒有生物活性，但其生物學重要性歸因於四氫葉酸和其他衍生物，在肝臟中轉化為二氫葉酸後。[2]

維生素 B9（包括葉酸和葉酸）是人體必需的營養素，對從核苷酸生物合成到同型半胱氨酸的甲基化|再甲基化的許多生理|機體功能至關重要。人體需要葉酸來合成 DNA、修復 DNA 和甲基化 DNA，以及作為葉酸參與的生物反應中的輔因子。[3] 它在快速細胞分裂和細胞生長|生長期間尤為重要。兒童和成人都需要葉酸來生成健康的紅細胞並預防貧血。[4] 葉酸和葉酸的名稱來自拉丁語單詞 Wiktionary:folium|folium（意思是“葉子”）。綠葉蔬菜是主要的來源，儘管在西方飲食中，強化穀物和麵包可能是更大的膳食來源。

缺乏飲食 (營養學)|膳食葉酸會導致葉酸缺乏症 (FD)。這會導致許多健康問題，最顯著的是發育中的胚胎神經管缺陷。葉酸水平低還會導致同型半胱氨酸積累，因為一碳代謝機制甲基化受到損害。[3] DNA 合成和修復受到損害，這可能導致癌症發展。[3] 然而，在缺血性心臟病患者中補充葉酸可能會導致癌症和全因死亡率增加。[5]

2003 年發表在《紐約時報》上的一篇觀點文章[6] 將微量營養素，尤其是葉酸，稱為“世界上最美味的食物”，因為缺乏葉酸和一些其他微量營養素會導致原本可預防的畸形和疾病，尤其是在胎兒發育中。在發展中國家的食物供應中新增葉酸和微量營養素將比任何其他單一行動對改善世界健康產生更大的影響。

膳食參考攝入量

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由於補充葉酸和食物中不同形式的葉酸之間的生物利用度差異，建立了膳食葉酸當量 (DFE) 體系。1 DFE 定義為 1 μg（微克）膳食葉酸或 0.6 μg 葉酸補充劑。

女性 孕婦 男性
RDA[7] 400 µg DFE 600 µg DFE 400 µg DFE
UL[7] 1000 µg DFE 1000 µg DFE 1000 µg DFE

食物和其他來源中的葉酸

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某些食物中葉酸含量很高

  • 綠葉蔬菜，如菠菜、蘆筍、蕪菁|蕪菁甘藍，
  • 豆類，如干豆、豌豆和扁豆
  • 肝臟（食物）|肝臟和肝臟製品也含有大量的葉酸。
  • 酵母，
  • 強化穀物產品（義大利麵、穀物、麵包），一些早餐穀物（即食和其他）強化了推薦膳食津貼 (RDA) 的 25% 到 100% 葉酸。
  • 葵花籽

中等量

  • 某些水果（橙汁、罐裝菠蘿汁、甜瓜、蜜瓜、葡萄柚汁、香蕉、覆盆子、葡萄柚、草莓）和蔬菜（甜菜、玉米、番茄汁、蔬菜汁、西蘭花、抱子甘藍、羅馬生菜、小白菜）[8]、啤酒。[9]

可以在 USDA 國家標準參考營養資料庫中找到葉酸和葉酸的精選食物來源表。[10] 許多國家將葉酸新增到穀物產品中，在這些國家，強化產品是人口葉酸攝入量的主要來源[11]。由於補充葉酸和食物中不同形式的葉酸之間的生物利用度差異，建立了膳食葉酸當量 (DFE) 體系。1 DFE 定義為 1 μg 膳食葉酸或 0.6 μg 葉酸補充劑。如果補充劑在空腹狀態下服用，則該值降至 0.5 μg 葉酸。[12]

食物中天然存在的葉酸易受高溫、紫外線的影響，並且可溶於水。[13] 它在酸性環境中熱不穩定，也可能發生氧化。[13]

一些代餐產品不符合 RDA 指定的葉酸要求。[14]

轉化為生物活性衍生物

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葉酸的所有生物學功能都是由四氫葉酸及其衍生物執行的。它們在人體內的生物利用度取決於肝臟中二氫葉酸還原酶的作用。這種作用在人類中異常緩慢，不到大鼠的2%。此外，與大鼠不同，人類這種酶的活性存在近5倍的差異。[2] 由於這種低活性，有人認為這限制了葉酸轉化為其生物活性形式的效率，“當葉酸的攝入量超過可耐受上限（成人為1毫克/天）時”。[2]

歷史

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在20世紀20年代，科學家認為葉酸缺乏和貧血是相同的疾病。[15] 1931年，研究員露西·威爾斯的一項關鍵觀察結果導致了葉酸作為預防妊娠期貧血所需營養素的確定。威爾斯博士證明，釀酒酵母可以逆轉貧血。葉酸被確認為20世紀30年代後期釀酒酵母中起矯正作用的物質，並於1941年首次從菠菜葉中分離和提取出來。[16] 鮑勃·斯托克斯塔德在1943年分離出了純淨的結晶形式，並能夠確定其化學結構，當時他正在美國氰胺公司勒德萊實驗室工作。[17] 這項歷史性的研究專案，即在1945年獲得純淨結晶形式的葉酸，是由一個被稱為“葉酸男孩”的團隊在勒德萊實驗室研究主管耶拉普拉加達·蘇巴勞博士的指導下完成的。[18] 這項研究隨後導致了抗葉酸氨蝶呤的合成，氨蝶呤是第一個抗癌藥物，其療效的臨床證明由S·法伯博士在1948年提供。在20世紀50年代和60年代，科學家開始發現葉酸的生化作用機制。[15] 1960年，專家首次將葉酸缺乏與神經管缺陷聯絡起來。[15] 20世紀90年代後期，美國科學家意識到，儘管葉酸存在於食物和補充劑中，但人們仍然難以滿足每日葉酸需求，因此美國實施了葉酸強化計劃。[15]

生物學作用

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圖片:Folat.svg|thumb|葉酸化學結構示意圖。

DNA和細胞分裂

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葉酸對於新細胞的產生和維持、DNA合成和RNA合成以及防止DNA發生改變從而預防癌症至關重要。[19] 它在快速細胞分裂和生長時期（如嬰兒期和妊娠期）尤為重要。葉酸是攜帶單碳基團進行甲基化反應和核酸合成的必需物質（最顯著的是胸腺嘧啶，但也包括嘌呤鹼基）。[20] 因此，葉酸缺乏會阻礙DNA合成和細胞分裂，對造血細胞和腫瘤的影響最大，因為它們快速分裂。RNA轉錄和隨後的蛋白質合成受葉酸缺乏的影響較小，因為mRNA可以被回收並再次使用（與DNA合成不同，DNA合成需要建立新的基因組副本）。由於葉酸缺乏限制了細胞分裂，紅細胞生成，紅細胞的產生受到阻礙，導致巨幼紅細胞性貧血，其特點是大型未成熟紅細胞。這種病理是由於持續阻礙正常DNA複製、DNA修復和細胞分裂而產生的，導致異常大的紅細胞（稱為巨幼紅細胞）以及具有豐富細胞質但核染色質凝集和斷裂的過度分段中性粒細胞。一些大型細胞，雖然未成熟（網狀紅細胞），但為了彌補貧血，從骨髓中過早釋放。[21] 成人和兒童都需要葉酸來製造正常的紅細胞和白細胞，並預防貧血。[22] 妊娠期婦女葉酸缺乏與神經管缺陷（NTD）有關，因此，許多發達國家已在穀物等食物中強制實施了葉酸強化。需要注意的是，NTD發生在妊娠早期（第一個月），因此女性在受孕時必須有充足的葉酸。葉酸是製造紅細胞和白細胞所必需的，葉酸缺乏會導致貧血，進而導致疲勞和虛弱以及注意力不集中。[23]

DNA鹼基和氨基酸生產的生物化學

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圖片:Folicacid-B12.png|thumb|右|葉酸代謝產生甲基-維生素B12

以一系列四氫葉酸（THF）化合物形式，葉酸衍生物是一系列單碳轉移反應的底物，並且也參與了從dUMP（2'-脫氧尿苷-5'-磷酸）合成dTMP（2'-脫氧胸腺嘧啶-5'-磷酸）。它是涉及維生素B12的重要反應的底物，它對DNA的合成至關重要，因此所有分裂細胞都需要它。[24]

導致四氫葉酸（FH4）形成的途徑從葉酸（F）被還原為二氫葉酸（DHF）（FH2）開始，然後被還原為THF。二氫葉酸還原酶催化最後一步。[25] 維生素B3（以NADPH的形式）是這兩個合成步驟的必要輔因子。

亞甲基-THF（CH2FH4）透過從三個碳供體之一（甲醛、絲氨酸或甘氨酸）新增亞甲基基團而從THF形成。甲基四氫葉酸（CH3-THF）可以透過使用NADPH還原亞甲基基團來從亞甲基-THF製成。重要的是要注意，維生素B12是甲基-THF的唯一受體。甲基-B12也只有一個受體，即高半胱氨酸，它透過高半胱氨酸甲基轉移酶催化的反應進行。這一點很重要，因為高半胱氨酸甲基轉移酶的缺陷或B12的缺乏會導致THF的甲基捕獲以及隨後的缺乏。[17] 因此，B12的缺乏會導致大量的甲基-THF無法參與反應，這將模仿葉酸缺乏。另一種形式的THF，甲醯-THF或亞葉酸，是由亞甲基-THF氧化形成的，或者是由甲酸向THF提供甲醯基而形成的。最後，組氨酸可以向THF提供一個碳原子，形成甲炔基-THF。

換句話說

葉酸 → 二氫葉酸 → 四氫葉酸 ↔ 亞甲基-THF → 甲基-THF

干擾葉酸反應的藥物概述

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許多藥物會干擾葉酸和THF的生物合成。其中包括：二氫葉酸還原酶抑制劑，如甲氧苄啶、乙胺嘧啶和甲氨蝶呤；磺胺類藥物（二氫喋呤合成酶反應中4-氨基苯甲酸的競爭性抑制劑）。

國家健康與營養調查（NHANES III 1988-91）和個人膳食攝入持續調查（1994-96 CSFII）表明，大多數成年人沒有攝入足夠的葉酸。[26][27] 然而，美國的葉酸強化計劃提高了常見食物（如穀物和穀物）中的葉酸含量，因此大多數成年人的飲食現在提供了推薦的葉酸當量。[28]

健康問題

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人類繁殖

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葉酸是可能懷孕的女性的重要營養素，因為女性在懷孕期間的葉酸血含量會下降，這是由於懷孕前半期母體紅細胞合成增加和懷孕後半期胎兒需求增加所致。[7] 懷孕的頭四個星期（大多數女性甚至沒有意識到自己懷孕）需要葉酸來促進大腦、頭骨和脊髓的正常發育。[8] 女性每天服用 0.4 毫克葉酸，可以降低發生神經管缺陷等嚴重出生缺陷的風險。[8] 在孕前期間，即女性懷孕前後的一段時間，充足的葉酸攝入有助於預防多種先天性畸形，包括神經管缺陷（這是葉酸缺乏導致的最顯著的出生缺陷）。[29] 神經管缺陷 (NTD) 會導致脊柱（脊柱裂）、頭骨和大腦（無腦畸形）的畸形。在受孕前和受孕後一個月內，除了健康飲食外，還補充葉酸，可以顯著降低神經管缺陷的風險。[30][31] 葉酸在懷孕期間的保護作用不僅僅是預防 NTD。補充葉酸已被證明可以降低先天性心臟缺陷、唇裂和顎裂[32]、肢體缺陷和泌尿道畸形的風險。[33] 建議可能懷孕的女性除了食用富含葉酸的食物外，還應食用強化葉酸的食物或服用補充劑，以降低某些嚴重出生缺陷的風險。在懷孕前的幾個月內攝入足夠的葉酸補充劑對於預防神經管缺陷至關重要。[34] 建議每天服用 400 微克合成葉酸，來源可以是強化食品和/或補充劑。孕婦葉酸當量的 RDA 為 600-800 微克，是未懷孕女性正常 RDA 400 微克的兩倍。[35]

Milunski 等人發表的一項研究表明，在整個懷孕期間服用葉酸補充劑的女性，可將嬰兒神經管缺陷的患病率大幅降低 3.9 倍。患病率從每 1000 例出生 3.5 例下降到 0.9 例。[36]

雖然建議計劃懷孕的女性每天服用 400 微克葉酸，但葉酸預防出生缺陷的機制和原因尚不清楚。[37] 推測胰島素樣生長因子 2 基因的甲基化存在差異，而這些 IGF2 的變化會導致子宮內生長發育改善。[37]

懷孕期間葉酸缺乏會增加早產、嬰兒出生體重過低和胎兒生長遲緩的風險。[38] 母親葉酸缺乏會增加血液中同型半胱氨酸的水平，這會導致流產和妊娠併發症，如胎盤早剝和先兆子癇。[38]

最近進行了一些研究來檢驗葉酸補充劑是否能降低兒童急性淋巴細胞白血病風險的假設，但到目前為止證據尚不充分。[39]

葉酸在一定程度上還能降低精子染色體缺陷的發生率，這對考慮生育孩子的男性來說可能很重要。[40] 即使每天服用超過 700 微克葉酸，也能看到益處，[40] 儘管這低於 1,000 微克/天的可耐受最高攝入量，但卻是推薦膳食量的 1.8 倍。

據估計，約 85% 的女性在懷孕前服用葉酸補充劑，但由於一些女性面臨社會經濟挑戰，只有 18% 的女性服用足夠的葉酸補充劑以滿足目前的葉酸需求。[41]

即使母親患病或正在服用藥物或吸菸，[42] 葉酸補充劑也能在一定程度上保護胎兒免受疾病侵害。

心臟病

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據估計，每年約有 13,500 人死於葉酸缺乏症對冠心病的影響，自實施葉酸強化規定以來，缺血性心臟病和中風的風險已降低了 15%。[43] 充足的葉酸、維生素 B12 或維生素 B6 濃度可以降低血液中同型半胱氨酸的水平，同型半胱氨酸是一種通常存在於血液中的氨基酸。有證據表明，同型半胱氨酸水平升高是心臟病和中風的獨立危險因素。[44] 證據表明，高水平的同型半胱氨酸可能損害冠狀動脈，或者更容易使稱為血小板的血凝細胞聚集在一起形成血塊。[span>45] 然而，目前尚無證據表明用維生素降低同型半胱氨酸可以降低患心臟病的風險。NORVIT 試驗表明，補充葉酸弊大於利。[46]

截至 2006 年，研究表明，服用葉酸降低同型半胱氨酸水平不會帶來臨床益處。其中一項研究表明，葉酸與 B12 合用甚至可能增加某些心血管風險。[47][48][49]

然而，2005 年的一項研究發現，每天服用 5 毫克葉酸，持續 3 周，與安慰劑相比，脈壓降低了 4.7 毫米汞柱，並得出結論[50]

葉酸是一種安全有效的補充劑，它針對大型動脈硬化，可能預防孤立性收縮期高血壓。

此外，由於新的研究結果，約翰霍普金斯醫學院的“心臟病專家”在 2008 年 3 月報告[51] 支援治療性葉酸，儘管他們提醒說，人們現在就開始自行服用高劑量葉酸還為時過早。

高同型半胱氨酸血癥是兒童心血管疾病和高血壓的預測指標，葉酸是一種安全有效的補充劑，因為它可以降低血清同型半胱氨酸水平以及收縮壓和舒張壓，從而預防兒童心血管疾病。[52]

葉酸補充劑可以改善血管內皮的完整性。[53] 懷孕前和懷孕期間服用葉酸補充劑可以降低嬰兒患心臟缺陷的風險。[span>54] 葉酸補充劑可以降低兒童患代謝綜合徵的風險。[span>55] 葉酸補充劑可能加重心血管疾病患者（如心絞痛和心肌梗死）的預後。[56]

中風

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葉酸似乎可以降低中風的風險。這些綜述僅表明，在一些人中，中風的風險似乎有所降低，但關於在目前的推薦每日攝入量之外補充葉酸以預防中風的明確建議尚未確定。[57] 觀察到的中風發生率降低與葉酸補充劑（每天 5 毫克）帶來的脈壓降低相一致，因為高血壓是中風的主要危險因素。葉酸補充劑價格低廉，使用起來相對安全，因此鼓勵中風或高同型半胱氨酸血癥患者每天服用包括葉酸在內的 B 族維生素。[58]

癌症

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葉酸缺乏會導致細胞內 S-腺苷甲硫氨酸 (SAM) 減少，從而抑制 DNA 中的胞嘧啶甲基化，啟用原癌基因，誘導惡性轉化，導致 DNA 前體失衡，將尿嘧啶錯誤摻入 DNA，並促進染色體斷裂；所有這些機制都會增加前列腺癌發生風險。[59]

葉酸與癌症之間的關係似乎很複雜。[60] 儘管理論上有人建議葉酸可能有助於預防癌症，[61] 但實際試驗發現補充葉酸會增加癌症發生率。[5]

一些調查表明，良好的葉酸水平可能與食道癌、胃癌和卵巢癌的風險降低有關，但葉酸對癌症的益處可能取決於服用時間和個體情況。此外，對於已經患有癌症或癌前病變的人來說，葉酸可能沒有幫助，甚至可能造成傷害。相反，有研究表明，過量的葉酸可能會促進腫瘤的發生。[62] 葉酸在癌症發展中發揮著雙重作用；低葉酸攝入量可以預防早期致癌，但高葉酸攝入量會促進晚期致癌。[63] 因此，公共衛生建議應謹慎，避免鼓勵過量攝入葉酸。[63]

富含葉酸的飲食與結直腸癌風險降低有關；一些研究表明，僅從食物中獲取的葉酸與從食物和補充劑中獲取的葉酸相比，其關聯性更強。[64] 而其他研究發現，補充劑中的葉酸由於生物利用度更高，因此更有效。[65] 2007 年的一項隨機對照試驗發現，補充葉酸並沒有降低結直腸腺瘤的風險，但實際上增加了晚期病變和腺瘤多發性的發生率。[66] 結直腸癌是與葉酸和一碳代謝相關的研究最多的癌症型別，大多數研究表明高葉酸攝入量與前列腺癌風險降低相關。[67] 然而，一項涉及 520,000 名男性、歷時 14 年的歐洲研究發現，補充葉酸使晚期結直腸癌的發生率提高了 67% 。[68]

2006 年一項對 81,922 名瑞典成年人的前瞻性研究發現，從食物中而不是從補充劑中獲取的葉酸含量高的飲食與胰腺癌風險降低有關。[69]

大多數流行病學研究表明，高葉酸飲食與乳腺癌風險降低相關，但結果並不完全一致：一項廣泛的癌症篩查試驗報告了高葉酸攝入量對乳腺癌風險可能存在有害影響，表明不應將常規葉酸補充劑作為乳腺癌預防措施。[70] 但 2007 年一項瑞典前瞻性研究發現，高葉酸攝入量與絕經後乳腺癌發病率降低有關。[71] 2008 年的一項研究表明，葉酸對女性整體浸潤性癌症或乳腺癌風險沒有顯著影響。[72] 葉酸攝入量可能對乳腺癌風險沒有影響，但可能對每天飲酒至少 15 克的女性有影響。[73] 每天葉酸攝入量超過 300 µg 的女性，其飲酒可能降低乳腺癌風險。[73]

在男性中，補充葉酸似乎使前列腺癌風險增加一倍。[74] 最近的一項臨床試驗表明，每天補充 1 毫克葉酸會增加前列腺癌的風險，而非維生素使用者之間的飲食和血漿葉酸水平實際上降低了前列腺癌的風險。[75] 高葉酸水平可能增加癌症的原因是葉酸在核苷酸合成中的作用（增殖的腫瘤細胞需要這種物質，而葉酸受體在癌症中會增加）。[76] 葉酸在 DNA 甲基化中的作用對前列腺癌至關重要。[77] 未代謝的葉酸與自然殺傷細胞細胞毒性的降低有關，從而降低了免疫系統抵抗惡性細胞的能力。[78] 然而，該研究還表明，膳食葉酸基線攝入量可能對前列腺癌有相反的影響。

抗癌藥物甲氨蝶呤旨在抑制葉酸代謝。葉酸可能會與抗癌藥物氟尿嘧啶發生意外相互作用。確切的相互作用機制尚不清楚。[79]

與其他動物相比，人類肝臟中的二氫葉酸還原酶活性較低，因此葉酸轉化為其活性衍生物的效率較低，這可能是因為該酶受到參與細胞增殖的轉錄因子（如 E2F-1）的控制。有研究表明，“人類體內低水平的 DHFR 以及其他受 E2F-1 控制的蛋白質可能是為了阻止癌症的發展而進化而來。如果是這樣，其他組織更新率較低的動物（可能與壽命長有關）也可能具有較低的 DHFR 活性。[2]

雖然葉酸與前列腺癌之間的關係尚不清楚，但已有自殺基因研究表明，葉酸對前列腺癌和鼻咽癌細胞具有靶向載體。[80] 當將葉酸結合的奈米粒子瘤內注射時，腫瘤細胞的生長會受到顯著抑制。[80] 其機制可能是由於干擾了轉染和細胞內間隙連線的通訊故障。[80]

一項對 29,133 名老年男性吸菸者的芬蘭研究表明，前列腺癌風險與血清葉酸水平無關。[3]

補充葉酸可防止 DNA 複製和修復過程中發生錯誤，例如將尿嘧啶插入 DNA 的錯誤。[81] 這是葉酸預防結直腸癌的一種可能機制。[81]

補充葉酸可刺激 PI3k/Akt 訊號通路，從而改善細胞存活率，但這可能對身體有利或有害，因為癌細胞可能利用該通路來存活。[82] 葉酸還可能降低 PTEN（一種腫瘤抑制基因）的水平，這使得這種關係更加有爭議。[82]

抗葉酸

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葉酸對快速分裂的細胞和組織很重要。[19] 癌細胞分裂迅速，干擾葉酸代謝的藥物被用來治療癌症。抗葉酸藥物甲氨蝶呤是一種常用於治療癌症的藥物，因為它能抑制從非活性二氫葉酸 (DHF) 生成活性形式的四氫葉酸 (THF)。不幸的是，甲氨蝶呤可能具有毒性。[83][84][85] 產生副作用，如消化道炎症，導致難以正常進食。此外，還報道了骨髓抑制（引起白細胞減少和血小板減少）、急性腎衰竭和肝衰竭。

亞葉酸，商品名為樂可維，是一種葉酸形式（甲醯四氫葉酸），可以幫助“挽救”或逆轉甲氨蝶呤的毒性作用。[86] 亞葉酸與葉酸不同。補充葉酸在癌症化療中作用有限。[87][88] 在接受甲氨蝶呤癌症化療的患者中，偶爾用葉酸代替亞葉酸會導致嚴重的不良反應。對於任何接受甲氨蝶呤治療的人來說，務必遵照醫囑使用葉酸或亞葉酸補充劑。在接受甲氨蝶呤治療的患者中補充亞葉酸是為了讓非快速分裂的細胞獲得足夠的葉酸以維持正常的細胞功能。快速分裂的細胞（癌細胞）會很快耗盡所提供的葉酸，因此不會抵消甲氨蝶呤的作用。低劑量甲氨蝶呤用於治療多種非癌性疾病，如類風溼性關節炎、紅斑狼瘡、硬皮病、銀屑病、哮喘、肉樣瘤病、原發性膽汁性膽管炎、多肌炎和炎症性腸病。[89] 低劑量甲氨蝶呤會耗盡葉酸儲存，並導致類似於葉酸缺乏症的副作用。高葉酸飲食和補充葉酸可能有助於減少低劑量甲氨蝶呤的毒性副作用，而不會降低其療效。[90][91] 任何因上述健康問題而服用低劑量甲氨蝶呤的人，都應諮詢醫生是否需要補充葉酸。

雖然葉酸作為抗癌藥物的作用已經確立，但其長期有效性會因細胞反應而下降。為應對 THF 減少，細胞開始轉錄更多 DHF 還原酶，這種酶可以將 DHF 還原為 THF。由於甲氨蝶呤是 DHF 還原酶的競爭性抑制劑，因此 DHF 還原酶濃度升高會克服藥物的抑制。

肥胖

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葉酸可增加脂肪細胞中的脂肪分解，可能在預防肥胖和2型糖尿病中發揮作用。[92] 該機制涉及腹部脂肪細胞中的β腎上腺素受體。[93] 葉酸補充劑可以減少肝臟和血液中膽固醇的積累；這可能是由於葉酸在將膽固醇摻入膽汁酸中的作用。[94] 事實上，葉酸補充劑已被證明可以增加膽汁酸的產生和流動。[95]

抑鬱症

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一些證據表明葉酸缺乏與抑鬱症有關。[96] 隨機對照試驗中的一些有限證據表明，在抗抑鬱藥（特別是選擇性 serotonin 再攝取抑制劑 - SSRI）中加入葉酸可能會有益處。[97] 約克大學和赫爾約克醫學院的研究發現抑鬱症與低葉酸水平之間存在聯絡。[98] 該團隊進行的一項研究涉及 15,315 名受試者。[99] 但是，目前證據可能過於有限，無法將其作為常規治療建議。葉酸補充劑會影響大腦中的去甲腎上腺素和 serotonin 受體，這可能是葉酸可能具有抗抑鬱作用的原因。[100]

記憶和精神敏捷度

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在一項針對 818 名 50 歲以上人群進行的為期 3 年的試驗中，每天服用 800 微克葉酸（是當前 RDA 的兩倍）的人群的短期記憶、精神敏捷度和言語流暢度都優於服用安慰劑的人群。該研究於 2007 年 1 月 20 日發表在《柳葉刀》雜誌上。[101]

精神分裂症

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葉酸缺乏可能會增加精神分裂症的風險，因為葉酸透過增加同型半胱氨酸水平也會增加白介素 6 和腫瘤壞死因子 α 水平，而這兩種細胞因子參與了精神分裂症的發生。[102] 精神分裂症發生的確切機制尚不清楚，但可能與 DNA 甲基化和單碳代謝有關，而這些正是葉酸在體內的確切作用，這也是葉酸缺乏與精神分裂症相關的解釋。[103]

過敏性疾病

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葉酸與過敏性疾病之間存在聯絡。[104] 在一項研究中，研究人員考察了 8083 名受試者的血清葉酸水平與過敏、喘息和哮喘標誌物的關係，結果發現血清葉酸水平與 IgE 水平、過敏和喘息呈劑量依賴性負相關。[105] 葉酸水平升高也與醫生診斷的哮喘風險降低有關。[106] 妊娠晚期葉酸補充劑與兒童哮喘風險增加、持續性哮喘風險增加以及幼兒呼吸功能較差有關。[107]

類風溼性關節炎

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每週補充 5-27 毫克葉酸已被證明對類風溼性關節炎具有保護作用。[108]

生育能力

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葉酸對於男性和女性的生育能力都是必不可少的。對於男性，葉酸有助於精子生成。對於女性，葉酸有助於卵母細胞成熟、著床、胎盤形成，以及葉酸對妊娠的一般影響。因此，為了避免亞生育，有必要透過飲食獲得足夠的葉酸。[109]

腎臟疾病

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葉酸補充劑可以降低兒童患腎臟疾病或損傷（如微量白蛋白尿）的風險。[110]

1型糖尿病

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1型糖尿病患者的血漿葉酸水平較低，可能從葉酸補充劑或葉酸強化食品中獲益。[111]

黃斑變性

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2009 年發表在《婦女抗氧化劑和葉酸心血管研究》雜誌上的一項子研究報告稱，使用含有葉酸、吡哆醇和氰鈷胺的營養補充劑可以將患老年性黃斑變性的風險降低 34%。[112]

骨骼健康

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有假設認為，葉酸缺乏會導致同型半胱氨酸水平升高，進而導致骨折、骨質疏鬆症風險增加以及 BMD 降低，但迄今為止的研究結果存在爭議。[113]

更年期

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葉酸補充劑有助於緩解絕經後婦女的潮熱。[100] 與雌激素激素替代療法類似，葉酸與大腦中的神經遞質（去甲腎上腺素、serotonin）相互作用，從而減少潮熱。[100]

傳染病

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葉酸缺乏與在哥倫比亞等瘧疾流行地區導致惡性瘧疾的貧血有關。[114]

帕金森病 (PD) 骨質流失

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葉酸降低同型半胱氨酸 (Hcy) 水平，進而預防服用左旋多巴（一種用於治療帕金森病的精神活性藥物）的帕金森病 (PD) 患者的骨質流失。[115] 骨骼健康改善包括腰椎、股骨總長和股骨幹 BMD 增加。[116]

葉酸補充劑和掩蓋維生素 B12 缺乏

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維生素 B12|維生素 B12 與葉酸之間的相互作用一直令人擔憂。[117] 葉酸補充劑可以糾正與維生素 B12 缺乏相關的貧血。[需要引用] 不幸的是，葉酸並不能糾正由維生素 B12 缺乏導致的神經系統變化。如果維生素 B12 缺乏得不到治療，理論上可能會發生永久性神經損傷。因此，補充葉酸的攝入量不應超過每天 1000 千克|微克（1000 µg = 1 mg），以防止葉酸掩蓋維生素 B12 缺乏的症狀。事實上，迄今為止，關於這種掩蓋現象實際發生的證據很少，並且沒有證據表明加拿大或美國強化葉酸已導致維生素 B12 缺乏症或其後果的流行率增加。[118]

然而，最近的一項研究表明，高葉酸或葉酸水平與低 B12 水平相結合，與老年人的顯著認知障礙有關。[119]

無論如何，老年人瞭解葉酸和維生素 B12 之間的關係非常重要，因為他們患維生素 B12 缺乏症的風險更高。50 歲或以上的患者應在服用含有葉酸的補充劑之前，請醫生檢查他們的維生素 B12 水平。[120]

過量葉酸的健康風險

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葉酸中毒的風險很低，因為葉酸是一種水溶性維生素，會透過尿液定期排出體外。[121] 美國國家科學院建立了葉酸的耐受上限攝入量 (UL)，成年男性和女性為 1 mg，18 歲以下的孕婦和哺乳期婦女為 800 µg。補充葉酸不應超過 UL，以防止葉酸掩蓋維生素 B12 缺乏的症狀。[122]

研究表明，高水平的葉酸會干擾一些瘧疾|抗瘧疾治療。[123]

2007 年，塔夫茨大學進行的一項涉及 10,000 名患者的研究得出結論，過量的葉酸會加劇 B12 缺乏症的影響，事實上可能會影響 B12 的吸收。[124]

阿德萊德大學的一項研究得出結論，在妊娠晚期服用葉酸補充劑會使嬰兒患兒童哮喘的風險增加 30%，但研究人員強調，他們的發現並不與在妊娠頭三個月補充葉酸的建議相矛盾，因為在妊娠頭三個月沒有發現額外的風險。[125]

老年人群體

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食物強化葉酸對老年人群體既有益處也有風險。[126] 由強化導致的葉酸攝入量增加可以改善葉酸和同型半胱氨酸水平，但也可能掩蓋維生素 B12 缺乏的症狀。[126] 一項對 747 名年齡在 67 至 96 歲之間的受試者進行的 B 族維生素和同型半胱氨酸狀況測量研究表明，飲食中強化 140 µg/100 g 穀物產品的葉酸可以降低同型半胱氨酸水平和心臟病風險。[126] 然而，加拿大的食品供應強化了 150 µg/100 g 穀物，老年人群中很多人還服用包含 400 µg 葉酸成分的補充劑。因此，重要的是不要超過推薦的 DRI。

葉酸缺乏症

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葉酸缺乏症可能導致舌炎、腹瀉、抑鬱、意識模糊、貧血以及胎兒神經管缺陷和腦缺陷（懷孕期間）。[127] 葉酸缺乏症透過分析 CBC 和血漿維生素 B12 和葉酸水平來診斷。[127] CBC 可能表明巨幼紅細胞性貧血，但這可能是維生素 B12 缺乏症的徵兆。[127] 血清葉酸水平低於 3 µg/L 表明缺乏。[127] 血清葉酸水平反映葉酸狀況，但紅細胞葉酸水平在攝入後更好地反映組織儲存。[127] 紅細胞葉酸水平低於 140 µg/L 表明葉酸狀況不足。[127] 同型半胱氨酸水平升高表明組織葉酸缺乏，但同型半胱氨酸也受維生素 B12 和維生素 B6、腎臟功能和遺傳因素的影響。[127] 區分葉酸缺乏症與維生素 B12 缺乏症的一種方法是檢測甲基丙二酸水平。[127] MMA 水平正常表明葉酸缺乏，MMA 水平升高表明維生素 B12 缺乏。[127] 葉酸缺乏症用每天 400 至 1000 µg 的補充口服葉酸治療。[127] 即使缺乏是由吸收不良引起的，這種治療在補充組織方面也非常成功。[127] 患有巨幼紅細胞性貧血的患者在接受葉酸治療之前需要檢測維生素 B12 缺乏症，因為如果患者患有維生素 B12 缺乏症，補充葉酸可以消除貧血，但也會加重神經系統問題。[127] BMI 超過 50 的病態肥胖患者更容易出現葉酸缺乏。[128] 患有乳糜瀉的患者患葉酸缺乏症的可能性更高。[128] 鈷胺素缺乏症可能導致葉酸缺乏症，進而導致同型半胱氨酸水平升高，最終可能導致心血管疾病或出生缺陷。[129]

兒童服用鐵-葉酸補充劑的風險

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一些研究表明，5 歲以下兒童服用鐵-葉酸補充劑可能會導致瘧疾死亡率增加；這促使世界衛生組織改變了他們針對易受瘧疾感染地區的兒童（如印度）的鐵-葉酸補充政策。[130]

膳食強化

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Image:GrainProducts.jpg|right|thumb|在美國，許多穀物產品都強化了葉酸。

另請參見： 食物強化

自從發現葉酸不足與神經管缺陷 (NTD) 之間的聯絡後，世界各地的政府和衛生組織都對有意懷孕的女性提出了關於葉酸膳食補充劑|補充的建議。

這導致許多國家引入了強化，即在麵粉中新增葉酸，目的是讓每個人從相關的血葉酸水平升高中受益。這存在爭議，人們提出了關於個人自由的問題[需要引用]，以及葉酸強化對惡性貧血（維生素 B12 缺乏症）的掩蓋效應。然而，現在一些西方國家以及一些中東國家和印度尼西亞都在強化他們的麵粉。蒙古和一些蘇聯|前蘇聯共和國在廣泛自願強化方面處於領先地位；大約五個國家（包括摩洛哥，非洲第一個國家）已同意但尚未實施強化。迄今為止，還沒有任何歐盟|歐盟國家強制執行強化。[131]

透過基因工程改造乳酸乳球菌菌株，可以生產葉酸，使用齧齒動物耗竭-補充生物測定法，這些葉酸的生物利用度與目前用於食品強化使用的商業葉酸相當。[132] 這些經過基因改造的葉酸有可能幫助緩解飲食中葉酸缺乏的影響。[133] 血液學研究表明，新增乳酸乳球菌菌株後巨幼紅細胞性貧血有所改善；這再次表明，乳酸菌有可能透過作為必需的、生物利用度高的維生素來逆轉葉酸缺乏造成的某些損害。[134]

強化和血漿葉酸及同型半胱氨酸水平的影響

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一項研究表明，葉酸強化將顯著提高葉酸狀態，尤其是對於老年人。在研究組中，未服用維生素補充劑的受試者，從基線訪問到隨訪訪問，葉酸濃度從 4.6 ng/mL 增加到 10.0 ng/mL (11 到 23 nmol/L) (P<0.001)。低葉酸濃度（<3 ng/mL [7 nmol/L]）的患病率從 22.0% 降至 1.7% (P< 0.001)。在此期間，平均總同型半胱氨酸濃度從 10.1 µmol/L 降至 9.4 µmol/L (P<0.001)，而高同型半胱氨酸濃度（>13 µmol/L）的患病率從 18.7% 降至 9.8% (P<0.001)。為了進一步說明研究方法，對照組的葉酸或同型半胱氨酸濃度沒有統計學上的顯著變化。[135]

澳大利亞

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此前，澳大利亞曾就將葉酸新增到麵包和麵粉等產品中進行過爭論。[136]

澳大利亞和紐西蘭已透過澳大利亞紐西蘭食品標準局達成一項聯合強化協議。澳大利亞將於 2009 年 9 月 18 日開始強化所有面粉。[137] 雖然食品標準涵蓋澳大利亞和紐西蘭，但澳大利亞政府官員表示，紐西蘭將自行決定是否在紐西蘭實施，並將密切關注此事。[138]

每 100 克麵包要求新增 0.135 毫克葉酸。

加拿大

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2003 年，多倫多大學病童醫院的一個研究小組發表了研究結果，表明加拿大用葉酸強化麵粉已導致神經母細胞瘤（兒童早期非常危險的癌症）的顯著下降。[139] 2009 年，麥吉爾大學的進一步證據表明，嚴重先天性心臟病的出生患病率每年下降 6.2%。[140]

強化食品中使用的葉酸是一種稱為蝶醯單穀氨酸的合成形式。[141] 它處於氧化狀態，只含有一個結合的穀氨酸殘基。[141] 因此，葉酸透過與天然葉酸不同的載體系統進入，這可能會對葉酸結合蛋白及其轉運蛋白產生不同的影響。[142] 葉酸的生物利用度高於天然葉酸，並且可以迅速地從腸道中吸收[141]，因此在計算攝入量時，需要考慮膳食葉酸當量 (DFE)。天然葉酸等於 1 DFE，而 0.6 µg 葉酸等於 1 DFE。

1998 年，加拿大強制實施了葉酸食品強化，每 100 克強化麵粉和未煮熟的穀物新增 150 µg 葉酸。[143] 強化的目的是降低新生兒神經管缺陷的風險。[143] 對穀物進行強化非常重要，因為穀物是一種普遍食用的食物，而神經管在妊娠前四周內閉合，通常在許多女性甚至不知道自己懷孕之前就已經閉合。加拿大強化計劃已經取得成功，自推出以來，神經管缺陷減少了 19%。[144] 1993 年至 2002 年對 7 個省份進行的一項研究表明，在加拿大引入葉酸強化後，神經管缺陷的總體發生率降低了 46%。[145] 強化計劃估計可以將一個人的葉酸攝入量提高 70–130 µg/天，但實際上觀察到的增加量幾乎是這個數額的兩倍。[144] 造成這種情況的原因可能是，許多食物的強化程度超過了預測值的 160–175%。[144] 此外，許多老年人服用補充劑，這會增加他們每天 400 µg 的葉酸攝入量。這是一個令人擔憂的問題，因為 70%-80% 的人口血液中都檢測到未代謝的葉酸，而高攝入量會加速癌前病變的生長。[146] 目前尚不清楚補充多少葉酸會造成危害。[143] 但是，如果加拿大要繼續強化食品供應，他們可能需要考慮將食品和補充劑中的含量從 400 µg 降低到 100 或 50 µg。[146]

加拿大葉酸補充劑推廣

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根據一項加拿大調查，58% 的女性表示，她們在懷孕前三個月就開始服用含有葉酸的多維元素或葉酸補充劑。[145] 收入較高和受教育年限較長的女性在懷孕前服用葉酸補充劑的比例更高。[145] 計劃懷孕的女性和年齡在 25 歲以上的女性更有可能服用葉酸補充劑。[145] 加拿大的公共衛生工作重點是提高對所有育齡婦女服用葉酸補充劑重要性的認識，並透過向弱勢群體婦女提供實際的葉酸支援來減少社會經濟不平等。[145]

紐西蘭

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紐西蘭原本計劃從 2009 年 9 月 18 日開始強化麵包（不包括有機麵包和無酵母麵包），但現在已決定等待更多研究結果。[137]

麵包師協會[147] 和紐西蘭綠黨[148] 反對強制強化，將其描述為“群體用藥”。2009 年 7 月，食品安全部長凱特·威爾金森審查了強化決定，指出過量攝入葉酸與癌症有關[149]。紐西蘭政府正在審查是否繼續在麵包中強制新增葉酸。[150]

英國

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此前，英國曾就將葉酸新增到麵包和麵粉等產品中進行過爭論。[151]

食品標準局建議進行強化。[152][153][154]

美國

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美國公共衛生服務建議每天額外補充 0.4 毫克，可以服用藥片。然而，許多研究人員認為，這種方式的補充永遠無法有效地發揮作用，因為美國約有一半的妊娠是計劃外的，並非所有女性都會遵守該建議。大約 53% 的美國人口使用膳食補充劑，其中 35% 使用含有葉酸的膳食補充劑。[155] 男性比女性攝入更多的葉酸（以膳食葉酸當量計算），非西班牙裔白人比墨西哥裔美國人和非西班牙裔黑人的葉酸攝入量更高。[155] 29% 的黑人女性葉酸攝入不足。[155] 攝入葉酸和葉酸最多的年齡組是 >50 歲組。[155] 只有 5% 的人口超過可耐受的最高攝入量。[155]

1996 年，美國食品藥品監督管理局 (FDA) 釋出了規定，要求在富含營養的麵包、穀物、麵粉、玉米粉、義大利麵、米飯和其他穀物產品中新增葉酸。[156][157] 該規定於 1998 年 1 月 1 日生效，專門針對降低新生兒神經管缺陷的風險。[158] 有人擔心新增的葉酸量不足。[159] 2006 年 10 月，澳大利亞媒體聲稱，美國要求強化穀物產品的規定被解釋為禁止在非穀物產品中強化，特別是維吉麥（一種含有葉酸的澳大利亞酵母提取物）。美國食品藥品監督管理局後來表示該報道不準確，並沒有禁止或採取其他針對維吉麥的行動。[160]

由於葉酸強化計劃，強化食品已成為美國人飲食中葉酸的主要來源。位於美國佐治亞州亞特蘭大的疾病控制與預防中心使用來自 23 個出生缺陷登記處的資料（涵蓋了約一半的美國出生人口），並將他們的發現推算到美國其他地區。這些資料表明，自 FDA 頒佈強制在穀物類食品中新增葉酸以來，美國的出生缺陷率下降了 25%。[161] 加拿大葉酸強化對神經管缺陷率的影響也呈積極趨勢，顯示出 NTD 患病率下降了 46%；[162] 下降幅度與強化前 NTD 患病率成正比，基本上消除了強化前加拿大 NTD 患病率的地域差異。

當美國食品藥品監督管理局在 1996 年制定葉酸強化規定時，預計葉酸攝入量將增加 100 微克/天。[163] 一項針對 1480 名受試者的研究資料顯示，葉酸攝入量增加了 190 微克/天，總葉酸攝入量增加了 323 微克膳食葉酸當量 (DFE)/天。[163] 超過可耐受最高攝入量（1000 微克葉酸/天）的葉酸攝入量僅在那些同時服用葉酸補充劑和強化穀物產品中含有的葉酸的人群中增加。[163] 總之，葉酸強化導致葉酸攝入量的增加幅度超過了最初的預計。[163]

未來的研究方向

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  • 識別參與胸腺嘧啶酸、嘌呤、調節蛋白或參與葉酸和同型半胱氨酸代謝的底物（如絲氨酸羥甲基轉移酶和亞甲基四氫葉酸脫氫酶）合成的基因中的多型性或突變，而不是僅僅將 5,10-亞甲基四氫葉酸還原酶作為主要原因。[164]
  • 直接/間接觀察我們葉酸攝入量大幅增加的不利影響
  • 人類研究探討葉酸是否會影響抗葉酸治療的有效性，以及它是否會促進癌症生長。[165]
  • 需要對人類腫瘤樣本進行更多流行病學和臨床研究，以充分了解葉酸受體 α 在腫瘤病因學、進展和患者生存中的作用。[166]

另請參閱

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  • 膳食補充劑

參考文獻

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參考文獻

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生物化學連結
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