蛋白質組學/蛋白質組學與藥物發現/虛擬庫
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在計算機模擬藥物設計中，第一步是確定要靶向的蛋白質結構，這有利於發現給定蛋白質上可以作為潛在藥物靶點的位點。這些位點可以是活性位點、變構調節位點、亞基連線區域或已知在蛋白質-蛋白質或蛋白質-小分子相互作用中發揮作用的區域。
在確定蛋白質結構和藥物靶點位點的同時，計算機模擬藥物發現過程的另一半也在進行。在這個階段，化學家建立或新增到潛在藥物先導資料庫中；這些虛擬藥物庫將被用於虛擬庫篩選，或VLS。這是將潛在藥物對接到預測的靶點位點並進行評分的過程。
在傳統的藥物發現中，採用了一種稱為靶向合成（TOS）的方法。這種方法是由於合成新化合物成本高昂而產生的，它側重於修飾現有化學物質，以找到與靶點位點匹配的變體。同樣由於合成新化合物的成本高昂，傳統的藥物先導合成是基於合成簡便性，而不是藥理價值。然而，近年來資訊科技的飛速發展促進了虛擬化合物庫的構建。這些庫作為分子資料及其各自特徵的巨大儲存庫，使我們能夠在沒有實際（有時是相當大的）溼實驗室材料成本的情況下，進行實際的分子相互作用實驗。這種計算機模擬方法顯然也加快了程序，理想情況下可以實現簡化的流程。隨著虛擬藥物庫和虛擬庫篩選的普及，正在轉向多樣性導向合成。在計算機模擬中建立許多新型別的藥物要便宜得多，因為只有那些對接和評分充分的藥物才需要合成。傳統方法和現代方法在成本和時間方面的權衡不可低估。
存在兩種主要的藥物庫類別。第一類包含各種通用的化學化合物。這些型別的庫用於發現針對特定應用的新型藥物先導。擁有各種新化合物，可以找到新的藥物先導；在某些情況下，這些先導最終可能比當前市售藥物中使用的抑制劑更有效（Anderson）。第二類庫，與其說是“廣闊”和“淺薄”，不如說是“狹窄”和“深厚”。這些庫由範圍更窄的化合物組成；但是，包括了這個狹窄範圍的許多不同的構象和變異。立體化學是用於建立現有結構變體以新增到此類資料庫中的主要變數之一。例如，一種化合物可能無法有效地與蛋白質對接，但其互變異構體可能非常有效地對接。這些庫中絕大多數的化合物是有機小分子，這些分子一直是傳統藥物發現（Anderson）中最重要的物質。在計算機模擬和體外/體內藥物發現中廣泛使用有機小分子的原因是：在VLS過程中，這些化合物更容易與蛋白質藥物靶點位點相匹配；如果這些化合物目前不存在，則它們在虛擬篩選成功後更容易合成；與許多更大更復雜的化合物相比，它們通常具有更好的ADME（吸收、分佈、代謝、排洩）特性。據推測，整個藥物空間超過10^100種化合物，而且這個數字還沒有包括立體異構體（Anderson）。因此，在虛擬庫中使用有機小分子提供了整個化學空間的一個子集，儘管這個子集仍然太大，無法對每個靶向蛋白質進行完全篩選。
隨著這些資料庫以指數級增長，預計由於現代計算能力的限制，它們會成為速率限制因素。為此，正在開發新的方法，旨在使搜尋過程本身更有效率。其中一種工具被稱為形狀特徵，它可以透過分析配體體積和靶點活性位點體積，並將其與靜電因素等變數相關聯，來預測分子形狀相似性或與特定配體或受體的互補性。生成一系列機率分佈，從中應用幾何原理來比較藥物和靶點（Meek）。
與這些虛擬化合物庫相關的虛擬篩選背後的計算方法可以是基於配體的，例如典型的藥效團查詢，也可以是基於結構的，基於潛在配體之間的結構相似性，例如藥物靶點對接分析中所展現的（Lengauer）。此外，與結構和活性相關的定量關係也可以用於開發虛擬篩選演算法（Kapetanovic）。
各種基於人工智慧的演算法方法被用來向虛擬庫中新增新的化合物，或生成命中候選物，這些候選物隨後可以進行測試，希望最終成為藥物先導候選物。這些方法可以簡單地將原子基團隨機組合成更大的結構，或者它們可以適應現有結構。通常，現有化學物質具有諸如側基、化學修飾和立體化學等引數，在建立新化合物過程中進行修飾。此外，增量構建，涉及配體剛性和部分結構，而不是完整結構，可以用來最佳化這些演算法，以計算正在發生的潛在分子相互作用。一般來說，允許的分子柔性越大，產生的藥效團越多，因為允許的分子相互作用越多。
由於即使是最狹窄的虛擬化合物庫中也包含大量的化學空間，因此將化合物應用於靶點的多維方法開始流行起來。這些方法經過一系列基於越來越嚴格因素的“篩選”技術。該過程的第一步將已知的限制因素應用於整個資料庫。這些因素可能包括難以控制的分子大小、已知會誘導毒性的結構、細胞色素P450啟用，或已知會限制溶解度的因素。一旦這些初始限制去除了第一組不合適的化合物，就會應用第二級篩選。第二個維度利用“分子拓撲學”，在最簡單的形式中，它僅僅是一種將功能和行為特徵分配給結構元素的方法。這可能包括溶解度、極性和形成氫鍵的能力。這一步中的選擇性將基於與已知的體內配體進行比較或已知的靶點位點功能。第三個維度使用（相當合適的）分子的三維模型來確定與靶點位點粗略模型結合的可能性。在篩選方法的最後第四個維度中，開始對庫中剩餘的分子進行對接和評分。這是基於之前各維度中的所有因素，但以更復雜的方式進行。將靶點位點結構與潛在命中結構進行比較，並以數學方式表現所有可能的相互作用，以生成最終的最高得分產品列表。這種虛擬篩選方法可以減少分析時間，因為不太合適的分子不會進行嚴格的篩選。相反，它們的明顯缺陷被用於從耗時的評分方法（Bleicher）中剔除它們。
藥效團，即已知在相同受體位點周圍以相同方式相互作用的一組或模式化學基團，通常在從現有化合物中推匯出新的化合物中被保留，這有助於預測未來藥物與靶點的相互作用（Lengauer）。此外，屬於已知藥物先導類別（表明它們在計算機模擬和體內測試中顯示出積極訊號）的化合物可以放入重點庫（Bleicher）中。這些資料庫對化合物進行了輕微修改，以產生許多類似但略有不同的結構，以期擴大已知藥理學價值的類別。考慮到生物世界中所有可能的變數，可能存在的分子相互作用數量之多，需要使用現代計算方法。
Bleicher，H. Konrad 等人。命中和先導生成：超越高通量篩選。自然評論，藥物發現。2003 年 5 月：(2)，369-378。
Kapetanovic，M. I. 計算機輔助藥物發現與開發 (CADDD)：計算機模擬-化學-生物學方法。化學-生物學國際。2007 年。
Lengauer，Thomas 等人。新技術虛擬篩選。藥物發現今日。2004 年 1 月：(9)1，27-34。
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接下來：對接和評分