放射腫瘤學/頭頸部/下嚥

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下嚥癌

流行病學

美國每年約有2500-3000例
梨狀窩最常見 (65-75%)，後咽壁 10-20%，杓後區 5-15%
大多數 (>80%) 患者在 III-IV 期發現
與吸菸高度相關；酒精的影響尚不明確 (根據 Perez 第 5 版)。還有粉塵、鐵化合物、煙霧等職業暴露
HPV 相關性為 20-25%，臨床意義尚不明確
可能發生在普魯默-文森綜合徵背景下，其特徵為缺鐵性貧血、下嚥蹼、體重減輕和吞嚥困難

解剖學

範圍
- 上緣 - 舌骨上緣/會厭谷底部水平^{[檢查拼寫]}
- 下緣 - 環狀軟骨下緣水平
- 前緣 - 兩個梨狀窩在杓後區連線處。
- 後緣 - 後咽壁

亞部位
- 雙側梨狀窩
  - 從咽會厭襞延伸到食管上端，位於環狀軟骨下緣
  - 上部被甲狀舌骨膜包圍，上喉神經內支由此穿過。腫瘤侵犯會導致耳痛
- 杓後區
  - 覆蓋環狀軟骨的粘膜。杓狀軟骨和杓會厭襞形成上緣。食管粘膜形成下緣
- 後咽壁
  - 覆蓋中下嚥縮肌的鱗狀粘膜，通常<1 釐米厚

淋巴引流

豐富的淋巴網路透過甲狀舌骨膜流入頸靜脈上淋巴結；也可能直接流入副神經淋巴結
後咽壁的典型原發引流：II 級和 III 級，通常在頸靜脈上淋巴結下方
手術報告顯示直接引流到側方咽後淋巴結，繞過頸靜脈上淋巴結
丹娜-法伯癌症研究所的病例報告顯示顱底咽後淋巴結受累
>50% 患者出現臨床陽性淋巴結

丹娜-法伯癌症研究所，2007 PMID 17290070 -- "下嚥癌的正電子發射斷層掃描中的咽後淋巴結。" (Allen AM, J Clin Oncol. 2007 Feb 10;25(5):599-601.)
- 病例報告。下嚥 T2N1 (2.5 釐米右側頸靜脈上淋巴結)
- PET/CT：此外，雙側側方咽後淋巴結 (Rouviere 淋巴結) 呈陽性。患者分期升至 IV 期 (T2N2c)
- 結論：建議在 IMRT 體積中包括顱底側方咽後淋巴結

分期

AJCC 第 7 版 (2009)
原發腫瘤

T1 - 下嚥的一個亞部位，<= 2 釐米

AJCC 亞部位：左側/右側梨狀窩、左側/右側下嚥側壁、下嚥後壁、杓後區

T2 - 下嚥的多個亞部位或鄰近部位，或>2 但<=4 釐米
T3 - >4 釐米，或半喉固定或延伸至食管
T4a - 侵犯甲狀腺或環狀軟骨、舌骨、甲狀腺、中央區軟組織 (如氣管前肌、皮下脂肪)
T4b - 侵犯椎前筋膜，包繞頸動脈，累及縱隔

注意：T4a 和 T4b 與喉癌 (聲門、聲門下、聲門上) 相同

區域淋巴結

NX - 無法評估
N0 - 無區域淋巴結轉移
N1 - 單個同側淋巴結，最大徑<= 3 釐米
N2
- N2a - 單個同側淋巴結，最大徑 3-6 釐米
- N2b - 多個同側淋巴結，最大徑<= 6 釐米
- N2c - 雙側或對側淋巴結，最大徑<= 6 釐米
N3 - 淋巴結最大徑>6 釐米

遠處轉移

MX - 無法評估
M0 - 無遠處轉移
M1 - 遠處轉移

臨床分期

0 期 - Tis N0 M0
I 期 - T1 N0
II 期 - T2 N0
III 期 - T3 或 N1
IVA 期 - T4a 或 N2
IVB 期 - T4b 或 N3
IVC 期 - M1

與第 6 版的區別
延伸至食管現在為 T3 而不是 T4a。

舊的分期系統

AJCC 第 6 版 (2002)
原發腫瘤

T1 - 下嚥的一個亞部位，<= 2 釐米

AJCC 亞部位：左側/右側梨狀窩、左側/右側下嚥側壁、下嚥後壁、杓後區

T2 - 下嚥的多個亞部位或鄰近部位，或>2 但<=4 釐米
T3 - >4 釐米，或半喉固定
T4a - 侵犯甲狀腺或環狀軟骨、舌骨、甲狀腺、食管、中央區軟組織 (如氣管前肌、皮下脂肪)
T4b - 侵犯椎前筋膜，包繞頸動脈，累及縱隔

注意：T4a 和 T4b 與喉癌 (聲門、聲門下、聲門上) 相同

區域淋巴結

NX - 無法評估
N0 - 無區域淋巴結轉移
N1 - 單個同側淋巴結，最大徑<= 3 釐米
N2
- N2a - 單個同側淋巴結，最大徑 3-6 釐米
- N2b - 多個同側淋巴結，最大徑<= 6 釐米
- N2c - 雙側或對側淋巴結，最大徑<= 6 釐米
N3 - 淋巴結最大徑>6 釐米

遠處轉移

MX - 無法評估
M0 - 無遠處轉移
M1 - 遠處轉移

臨床分期

0 期 - Tis N0 M0
I 期 - T1 N0
II 期 - T2 N0
III 期 - T3 或 N1
IVA 期 - T4a 或 N2
IVB 期 - T4b 或 N3
IVC 期 - M1

治療

紀念斯隆凱特琳癌症中心；2007 PMID 17493769 -- "區域性晚期喉癌和下嚥癌的同步化療和調強放射治療。" (Lee NY, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2007 Oct 1;69(2):459-68. Epub 2007 May 9.)
- 回顧性研究。20 例喉癌和 11 例下嚥癌患者，接受 IMRT 和同步鉑類化療。大多數為 IV 期疾病。RT劑量繪製 GTV 70 Gy (@2.12 Gy/fx)，高危 CTV 59.4 Gy (@1.8 Gy/fx，通常為 II-IV 級；I 級或 V 級不常規勾畫，除非判斷為高危，例如 II 級陽性)，低危 CTV 54 Gy (@1.64 Gy/fx，未受累的對側頸部和顱底)。化療順鉑 100 mg/m2 Q3W 或卡鉑 60-70 mg/m2 + 5-FU 600 mg/m2。中位隨訪 2.2 年
- 結果：2 年 LC 86%，RC 94%，無喉切除術 89%，無 DM 92%，OS 63% 。
- 毒性：無晚期 G2+ 口乾症。下嚥 PEG 依賴性 31% vs. 喉癌 15%
- 結論：IMRT + 化療在晚期喉癌/下嚥癌中對 LR 控制有積極意義。然而，PEG 依賴性很高

九州大學，2005 (日本) PMID 15936545 -- "含或不含挽救性手術的化療放療治療下嚥早期鱗狀細胞癌。" (中村孝一, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005)
- 43 例 I/II 期患者：30-40 Gy +/- 化療，如果完全緩解 (75%)，RT 至 61.2 Gy
- 5 年 OS 70.4%，DSS 89.5%
- 結論：大多數下嚥早期癌症患者可以治癒。然而，第二腫瘤影響了早期下嚥癌患者的總體預後。

術前放療 vs. 術後放療

RTOG 73-03 (1973-1979)
- 隨機研究。320 例患者。可手術的 T2-T4 任何 N 期 (但不固定)；口腔、口咽、聲門上喉、下嚥或上頜竇。1 組) 術前放療 50 Gy vs. 2 組) 術後放療 60 Gy。此外，口腔和口咽病變可能隨機化到 3 組) 65-70 Gy 的根治性放療，手術保留用於挽救 (n=43)。
- 10 年；1999 PMID 1993628 — "晚期頭頸部癌的術前放療與術後放療的隨機研究：RTOG 研究 73-03 的長期隨訪。" (Tupchong L 等人. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1991 Jan;20(1):21-8.)
  - 僅術前 vs. 術後亞組 (n=277)。口腔 (14%)、口咽 (17%)、下嚥 (43%)、聲門上喉 (26%)
  - 結果：LRC 術前 58% vs. 術後 70% (SS)，<2 年無差異 (失敗率 59% vs. 58%)，但>2 年差異顯著 (失敗率 27% vs 8%)；OS 無差異，因為 DM 和第二原發腫瘤導致的晚期 (>2 年) 死亡
  - 毒性：無差異
  - 結論：術後放療對 LRC 更好 (尤其是在 SGL)，但由於遠處失敗和第二原發腫瘤，對 OS 無影響
- Comment: 一些支援選擇明確的放化療而不是手術和術後放療的論點，因為在這項試驗中，兩年後遠處轉移是治療失敗的主要原因，導致類似的 10 年總生存率。對於術後放療，區域性區域控制仍然比單純的明確放療更好。此外，使用了不同的劑量，當時認為在該環境下是等效的。

誘導化療放療 vs 單獨原發放療

RTOG 68-01
- 隨機分組。638 名患者，III-IV 期口腔癌 (23%)、口咽癌 (55%)、會厭上喉癌 (12%)、下嚥癌 (10%)。第 1 組) 單獨放療 vs. 第 2 組) IV 甲氨蝶呤 25 mg q3d x5 然後放療。放療 55-80 Gy
- 1980 PMID 7410127 -- “口腔癌、口咽癌、會厭上喉癌或下嚥癌晚期鱗狀細胞癌的輔助靜脈注射甲氨蝶呤或單純明確放療。” (Fazekas JT, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1980 年 5 月；6(5):533-41.)
  - Outcome: 中位總生存率放療 vs. 甲氨蝶呤-放療：口腔癌 11.8 個月 vs. 12.4 個月，口咽癌 13.6 個月 vs. 13.1 個月，會厭上喉癌 17.2 個月 vs. 19.2 個月，下嚥癌 9.7 個月 vs. 13.4 個月
  - Conclusion: 微弱的收益，不應該使用誘導甲氨蝶呤

喉切除術 + 放療 vs. 放化療

EORTC 24891 (1990-1993) - 手術 + 術後放療 vs. 誘導順鉑/5-FU + 放療
- 隨機分組。194/202 名患者。可手術的梨狀窩或聲門上區鱗狀細胞癌，II-IV 期 T 0-2 期 N、3 期 N (最初允許 2 期 N，1992 年停止)。第 1 組) 立即手術 + 術後放療 50-70 Gy vs. 第 2 組) 誘導順鉑 100 mg/m2 + 5-FU 1000 mg/m2 x2 個療程。如果達到完全緩解，則放療 70 Gy。如果達到部分緩解，則再進行一個療程的順鉑/5-FU。如果達到完全緩解，則放療 70 Gy。如果達到部分緩解或任何時候出現進展，則進行手術。放療 50 Gy 雙側頸部 + 20 Gy 腫瘤/可觸及淋巴結增強劑量。手術為全喉切除術，伴隨部分咽切除術，以允許原位閉合。
- 4 年；1996 PMID 8656441 — “梨狀窩癌的喉癌保留：歐洲腫瘤研究與治療組織 III 期試驗的初步結果。歐洲腫瘤研究與治療組織頭頸癌合作組。” Lefebvre JL 等人，J Natl Cancer Inst. 1996 年 7 月 3 日；88(13):890-9。）中位隨訪 4.25 年
  - Outcome: 中位總生存率手術 2.1 年 vs. 放化療 3.7 年 (等效)。喉癌保留 3 年 42%，5 年 35%。區域性復發 12% vs. 17%，區域復發 19% vs. 23%
  - Conclusion: 保喉策略是可行的，誘導化療然後放療是歐洲腫瘤研究與治療組織新的標準治療方法。
- 10 年；2004 ASCO Abstract -- “誘導化療 (ICT) 保喉 (LP) 在治療下嚥鱗狀細胞癌中是否安全？III 期 EORTC 24891 試驗的最終結果。” (Lefebvre JL，Journal of Clinical Oncology，2004 年 ASCO 年會論文集（會議後版）。第 22 卷，第 14S 號（7 月 15 日增刊），2004 年：5531) 中位隨訪 10 年
  - Outcome: 5 年總生存率手術 33% vs. 放化療 38%；10 年總生存率 14% vs. 13%。5 年無進展生存率 26% vs. 32%。喉癌保留 5 年 22% (58% 生存者)，10 年 9% (69% 生存者)
  - Conclusion: 保喉與傳統全喉切除術的生存曲線相似，三分之二的生存者保留了他們的喉嚨

原發放化療時間策略

法國 (2001-2005) -- 誘導化療放療 vs. 同時化療放療
- 隨機分組。75 名患者，T3 梨狀窩癌 (0-3 期 N)。4 箇中心。第 1 組) 同時化療放療。化療順鉑 100 mg/m2 Q3W，放療 70 Gy vs. 第 2 組) 誘導化療順鉑 100 mg/m2 + 5-FU 100 mg/m2 x2 個療程。如果完全緩解/部分緩解 >80%，放療 70 Gy，否則進行全喉切除術
- 2009 PMID 19449227 -- “隨機 III 期試驗比較誘導化療後放療與同時放化療治療梨狀窩癌 T3M0 保喉。” (Prades JM, Acta Otolaryngol. 2009 年 5 月 15 日：1-6.) 中位隨訪 2 年
  - Outcome: 2 年喉癌保留同時 92% vs. 誘導 68% (統計學顯著)。區域性控制 81% vs. 62%。遠處轉移 19% vs. 38%。無進展生存率 36% vs. 41% (無統計學意義)。2 年總生存率 47% vs. 51% (無統計學意義)
  - Toxicity: 任何毒性 76% vs. 71%
  - Conclusion: 同時化療放療優於序貫化療放療

EORTC 24954 (1996-2004) -- 序貫化療放療 vs. 交替化療放療
- 隨機分組。450 名患者。喉癌 II-IV 期 T 0-2 期 N (AJCC 分期 21%) 或下嚥癌 II-IV 期 T 0-2 期 N (AJCC 分期 79%)，需要全喉切除術但不需要皮瓣閉合的手術候選者。排除需要部分喉切除術的候選者。第 1 組) 序貫化療->放療。誘導順鉑 100 mg/m2 + 5-FU 1000 mg/m2 x4 個療程，然後放療 70 Gy；如果化療期間穩定/進展，則進行全喉切除術 vs. 第 2 組) 交替化療->放療。順鉑 20 mg/m2 + 5-FU 200 mg/m2 x1 周 -> 放療 20 Gy -> 順鉑/5-FU x1 周 -> 放療 20 Gy -> 順鉑/5-FU x1 周 (基於先前的義大利隨機資料)
- 6 年；2009 PMID 19176454 -- “比較序貫化療與交替化療和放療保喉的 III 期隨機試驗。” (Lefebvre JL, J Natl Cancer Inst. 2009 年 1 月 27 日。[線上出版之前]) 中位隨訪 6.5 年
  - Outcome: 喉癌保留序貫 1.6 年 vs. 交替 2.3 年 (無統計學意義)；5 年喉癌保留 30% vs. 36% (無統計學意義)。中位總生存率序貫 4.4 年 vs. 交替 5.1 年 (無統計學意義)；中位無進展生存率 3.0 年 vs. 3.1 年 (無統計學意義)。疾病特異性死亡率約 50%。序貫挽救手術 30% vs. 交替 22%。復發模式沒有區別
  - Toxicity: 3-4 級粘膜炎序貫 32% vs. 交替 21%；晚期纖維化 16% vs. 11%
  - Conclusion: 兩種策略均適合保喉
  - Editorial (PMID 19176460): 保喉定義為在沒有腫瘤、氣管切開術或使用胃管的情況下存活，這使得這些狀態與死亡具有相同的效用；保喉使用的終點還有其他問題。需要一個通用的標準化終點