放射腫瘤學/頭頸部/缺氧

頭頸部癌症：缺氧

概述

• 正如 RTOG 85-27 的二次分析所示，貧血與區域性區域控制和生存率顯著降低有關。
• 然而，一項歐洲隨機試驗和隨機 RTOG 99-03 試驗均顯示接受促紅細胞生成素支援的患者預後較差。
• 缺氧細胞增敏劑（米索硝唑和依他尼醇）沒有顯示出臨床益處。
• 卡波根呼吸也沒有顯示出任何益處。

促紅細胞生成素

• RTOG 99-03 (2000-2003) - 研究提前結束
  • 隨機的。由於其他資料表明區域性區域控制較差，研究提前結束。141 例患者（目標的 40%）患有鱗狀細胞癌，I-IV 期。男性血紅蛋白 <13.5 g/DL，女性 <12.5 g/dL。RT +/- 促紅細胞生成素 40K 單位，每週一次。如果 III-IV 期，則進行同步放化療和/或加速放療。
  • 2007 PMID 17716826 -- "對貧血頭頸癌患者進行放療時是否使用促紅細胞生成素：一項放射治療腫瘤學組 (RTOG 99-03) 隨機試驗。" (Machtay M, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2007 年 11 月 15 日；69(4):1008-17. Epub 2007 年 8 月 23 日)。中位隨訪時間 2.5 年
    • 血紅蛋白：在第 4 周控制組 -0.2 g/dL，Epo 組 +1.7 g/dL
    • 結果：3 年 LRF 控制組 36%，Epo 組 44% (NS)。OS 無差異（52% 對 47%）或毒性
    • 結論：新增 Epo 並沒有改善結果。

• 歐洲多中心 (1997-2001)
  • 隨機的。351 例患者，患有口腔癌、口咽癌、下嚥癌、喉癌。男性血紅蛋白 <13.0 g/dL，女性 <12.0 g/dL。RT 60-70 Gy +/- Epo 300 U/kg，每週 3 次
  • 2003 PMID 14575968 -- "促紅細胞生成素治療接受放療的貧血頭頸癌患者：一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗" (Henke M, Lancet. 2003 年 10 月 18 日；362(9392):1255-60.)
    • 血紅蛋白：82% 接受 Epo 的患者達到 >14.0（男性）或 >15（女性），而安慰劑組僅為 15%
    • 結果：LR 失敗組安慰劑組 54%，Epo 組 64% (SS)，中位 PFS 2.0 年，安慰劑組 1.1 年 (SS)；OS 48% 對 39% (相同 34% 癌症死亡率，但 Epo 組的心臟/一般死亡率較差)
    • 結論：Epo 導致區域性區域控制和生存率顯著降低。

輸血

• DAHANCA 5 (1986-1990) 另請參見尼莫拉唑的討論
  • 隨機的。414 例患者患有咽癌或會厭上喉癌。RT 中位數為 66 Gy。隨機分組：1) +/- 尼莫拉唑。血紅蛋白水平低的患者進行第二次隨機分組：2) +/- 輸血（以達到並維持正常水平，每 2 周複查一次）。
  • 1998 PMID 9510041 -- "一項關於尼莫拉唑作為會厭上喉癌和咽癌主要放療的缺氧細胞增敏劑的隨機雙盲 III 期研究。丹麥頭頸部癌症研究 (DAHANCA) 協議 5-85 的結果。" (Overgaard J, Radiother Oncol. 1998 年 2 月；46(2):135-46.) -- 中位隨訪時間 9 年。
    • 41% 的患者血紅蛋白水平低。5 年 LRC 為 46% (血紅蛋白高) 對 37% (血紅蛋白低)。82 例患者被隨機分配到接受輸血組。只有 29/82 例輸血患者維持了目標血紅蛋白水平。輸血並沒有導致 LRC 改善（輸血組 39% 對未輸血組 35%）。
    • 結論：無法得出關於輸血效果的明確結論，需要等待 DAHANCA 7 的更多資料。

依他尼醇

• RTOG 85-27 (1988-1991)
  • 隨機的。521 例患者。III-IV 期。隨機分組到 RT 66-74 Gy 單獨組或 RT + 依他尼醇 (ETA) 組，每週 3 次。
  • 1995 PMID 7790241 -- "一項比較依他尼醇加放療與單獨放療治療區域性晚期頭頸部鱗狀細胞癌的 RTOG III 期試驗 (RTOG 85-27) 的結果。" (Lee DJ, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1995 年 6 月 15 日；32(3):567-76.)
    • 結果：2 年 LRC 控制組 40%，依他尼醇組 40% (NS)；OS 41% 對 43%。對於 N0-1 患者，ETA 對 LRC 有優勢，分別為 55% 對 37% (SS)。
    • 結論：依他尼醇總體上沒有益處，在 N0-1 病例中存在亞組益處。
  • 1998 PMID 9869231 -- "貧血與區域性晚期頭頸部鱗狀細胞癌患者生存率降低和區域性區域複發率升高相關：一項對 RTOG 85-27 的二次分析。" (Lee WR, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1998 年 12 月 1 日；42(5):1069-75.)
    • 451 例患者的亞組。46% 的患者血紅蛋白正常 (男性 >14.5，女性 >13)，64% 的患者貧血。
    • 結果：5 年 OS 血紅蛋白正常組 36% 對貧血組 22% (SS)；LRFR 52% 對 68% (SS)
    • 毒性：3 級以上血紅蛋白正常組 20% 對 13% (NS)
    • 結論：低血紅蛋白水平導致生存率和 LR 失敗率降低。

米索硝唑

• RTOG 79-15 (1979-1983)
  • 隨機的。206 例患者，42% 口咽癌，78% T3-T4，84% N+。方案 1) RT + 安慰劑 對照組，方案 2) RT + 米索硝唑 2.0 gm/m2，每週一次（米索硝唑當天 RT 給藥 BID）。
  • 1987 PMID 3301758 -- "米索硝唑增敏放療對 III-IV 期頭頸部鱗狀細胞癌患者預後的影響。" (Fazekas J, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1987 年 8 月；13(8):1155-60.)
    • 結果：2 年 LR 率安慰劑組 26% 對米索硝唑組 22% (NS)；3 年 OS 兩個組均為 22%
    • 結論：沒有益處。
  • 1989 PMID 2689395 -- "血紅蛋白濃度在米索硝唑增敏放療頭頸部癌患者預後中的作用：基於 RTOG 試驗 #79-15。" (Fazekas JT, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1989 年 12 月；17(6):1177-81.)
    • 結果：沒有差異。

• RTOG 79-04 (1979-1983)
  • 隨機的。40 例患者，不可切除的 III-IV 期口腔癌、口咽癌、下嚥癌。方案 1) RT 44-52 Gy，4 Gy/fx，方案 2) 相同 RT + 米索硝唑 1.5 gm/m2，每週 3 次。
  • 1989 PMID 2646255 -- "一項關於缺氧細胞增敏劑米索硝唑作為不可切除的頭頸部鱗狀細胞癌患者高分次劑量放療輔助劑的 I/II 期研究：一項 RTOG 隨機研究 (#79-04)." (Lee DJ, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1989 年 2 月；16(2):465-70.)
    • 結果：2 年 LRC：單獨 RT 組 10% 對 RT + MISO 組 17% (NS)
    • 毒性：沒有差異。
    • 結論：米索硝唑沒有益處；高分次劑量 RT 可以耐受。

尼莫拉唑

尼莫拉唑 是一種缺氧細胞增敏劑。與米索硝唑相比，尼莫拉唑的耐受性更好，其主要毒性是噁心/嘔吐（而米索硝唑會導致神經病變）。

• DAHANCA 5 (1986-1990) 另請參見輸血的討論
  • 隨機的。414 例患者患有咽癌或會厭上喉癌。RT 中位數為 66 Gy。隨機分組：1) +/- 尼莫拉唑。血紅蛋白水平低的患者進行第二次隨機分組：2) +/- 輸血。
  • 結果；1998 PMID 9510041 -- "一項關於尼莫拉唑作為會厭上喉癌和咽癌主要放療的缺氧細胞增敏劑的隨機雙盲 III 期研究。丹麥頭頸部癌症研究 (DAHANCA) 協議 5-85 的結果。" (Overgaard J, Radiother Oncol. 1998 年 2 月；46(2):135-46.) -- 中位隨訪時間 9 年。
    • 5 年 LRC 49%（NIM）對比 33%（安慰劑），特定原因存活率 52% 對比 41%，但 OS 無顯著差異。在所有亞組中均觀察到獲益。NIM 對高低血紅蛋白患者均有敏感性。
    • 結論：尼莫拉唑改善了腫瘤控制。
  • HPV 反應；2009 PMID 19289615 -- "HPV 相關 p16INK4A 表達對頭頸部鱗狀細胞癌放療反應和生存的影響。" (Lassen P, J Clin Oncol. 2009 年 4 月 20 日；27(12):1992-8. Epub 2009 年 3 月 16 日。)
    • 亞組分析。p16/HPV+ 佔 22%。
    • 結果：5 年 LRC p16+ 58% 對比 p16- 28% (SS)，DSS 72% 對比 34% (SS)，OS 62% 對比 26% (SS)。p16 仍然是 MVA 的強預測指標。
    • 結論：p16 的表達對治療反應和生存有重大影響。
  • HPV & 缺氧；2010 PMID 19910068 -- "HPV 相關 p16 表達和頭頸部癌放療缺氧修飾的反應。" (Lassen P, Radiother Oncol. 2010 年 1 月；94(1):30-5. Epub 2009 年 11 月 10 日。)
    • 亞組分析。331 例患者，治療前腫瘤塊，p16 染色。p16+ 佔 25% (口咽 37%，SGL 21%，其他 10%)。
    • 結果：尼莫拉唑改善了整體 LRC (HR 0.7，SS)。p16- 改善了整體 LRC (HR 0.4，SS)。如果 p16-，尼莫拉唑改善了 LRC (HR 0.7，SS)，但如果 p16+，尼莫拉唑沒有改善 LRC (HR 0.9，NS)。
    • 結論：缺氧修飾改善了 HPV/p16 陰性患者的預後，但對 HPV/p16 陽性患者沒有影響。

輸血

• DAHANCA 5 (1986-1990) 另請參見尼莫拉唑的討論
  • 隨機的。414 例患者患有咽癌或會厭上喉癌。RT 中位數為 66 Gy。隨機分組：1) +/- 尼莫拉唑。血紅蛋白水平低的患者進行第二次隨機分組：2) +/- 輸血（以達到並維持正常水平，每 2 周複查一次）。
  • 1998 PMID 9510041 -- "一項關於尼莫拉唑作為會厭上喉癌和咽癌主要放療的缺氧細胞增敏劑的隨機雙盲 III 期研究。丹麥頭頸部癌症研究 (DAHANCA) 協議 5-85 的結果。" (Overgaard J, Radiother Oncol. 1998 年 2 月；46(2):135-46.) -- 中位隨訪時間 9 年。
    • 結果：41% 的患者血紅蛋白水平低。5 年 LRC 46% (血紅蛋白高) 對比 37% (血紅蛋白低)。82 例患者被隨機分配接受輸血。只有 29/82 例接受輸血的患者維持了目標血紅蛋白水平。輸血並未導致 LRC 改善 (輸血 39% 對比 未輸血 35%)。
    • 結論：無法得出關於輸血效果的明確結論，需要等待 DAHANCA 7 的更多資料。

卡氏呼吸氣 (95% 氧氣 + 5% 二氧化碳)

• RTOG 70-02 (1972-1976)
  • 隨機分組。254 例患者。T2-4N0-3，口腔、口咽、鼻咽、下嚥、喉；還有食道癌 (24%)。組 1) 放療 + 同時卡氏呼吸氣 對比 組 2) 放療 + 空氣。放療 60-70 Gy (口腔最大 80 Gy)
  • 1979 PMID 120869 - "放療期間卡氏呼吸氣 - 放射治療腫瘤學組研究。" (Rubin P, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1979 年 11-12 月；5(11-12):1963-70。)
    • 結果：2 年 LC 卡氏呼吸氣 51% 對比 空氣 51% (NS)；各部位 SS 無差異。卡氏呼吸氣 中位 OS 1.5 年 對比 空氣 1.5 年 (NS)。
    • 毒性：無顯著差異。
    • 結論：無差異。

高壓氧

• 耶魯 (1974-1975) -- 空氣中放療 對比 高壓氧中放療。
  • 隨機分組。48 例患者，區域性晚期不可切除 SCCHN。組 1) 空氣中放療 25.3/2 對比 組 2) 高壓氧-4 中放療 23/2。高壓氧在全身麻醉下進行，4 個大氣壓。
  • 1999 PMID 10606475 -- "4 個大氣壓高壓氧放療治療頭頸部鱗狀細胞癌：一項隨機臨床試驗的結果。" (Haffty BG, Cancer J Sci Am. 1999 年 11-12 月；5(6):341-7。)
    • 結果：CR 空氣 52% 對比 高壓氧 84%，5 年 LC 16% 對比 29%。OS、DM 或繼發性腫瘤無差異。
    • 嚴重毒性：空氣 28% 對比 高壓氧 52%。
    • 結論：高壓氧顯著改善了反應率。分次照射方案不理想。