放射腫瘤學/異位骨化

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病因

HO 是一種營養不良性鈣化，發生在軟組織損傷的情況下
- 創傷性 - 骨折、脫位、挫傷、手術、燒傷
- 神經性 - 脊柱創傷、頭部損傷
- 遺傳性 - 纖維發育不良性骨化症（FOP）、進行性骨性異位症（POH）、阿爾布賴特遺傳性骨發育不良（AHO）
部位
- 髖關節最常見 - 通常發生在 ORIF 後（52% 任何級別，19% III-IV 級）或 THA 後（43% 任何級別，9% III-IV 級）
- 燒傷後肘關節常見
- 其他主要關節有時也會受到影響
- 很少見與關節無關的軟組織部位（股四頭肌挫傷、手術後腹肌）
臨床表現
- 最常見的是 X 光檢查的偶然發現
- 如果出現症狀，通常是活動範圍減小；有時可以表現為完全性強直
危險因素（髖關節研究最多；其他器官資訊有限）
- HO 病史是最重要的（60-90% 的風險）

**髖關節手術危險因素**
患者	臨床	手術
HO 病史	T 型骨折	外側/前外側入路
男性	骨折合併脫位	轉子間或股骨截骨術
增生性骨關節炎	多處損傷	擴充套件的髂股入路
強直性脊柱炎
骨骼肥大
既往髖關節手術

病理生理學

肘關節異位骨化

髖關節異位骨化

多能間充質細胞不適當地分化為成骨細胞
骨形成/重塑過程功能障礙
必要的組成部分
- 成骨前體細胞
- 誘導劑（BMP 可能參與其中）
- 允許性環境
在癒合後的第一週內給予大鼠 30/1 RT 可防止骨修復，但在第二週內給予相同劑量則沒有影響。據推測，成骨祖細胞在早期存在，並且由於高增殖速率而對放射敏感，因為它們正在增殖並分化為成骨細胞和軟骨細胞
來自臨床試驗表明，此視窗期在最初的 3-4 天內

分類

布魯克分類：（X 光片）

I - 軟組織內骨島（臨床無症狀）
II - 來自骨盆或股骨近端端的骨刺；對側表面間隙>= 1 釐米（臨床無意義）
III - 來自骨盆或股骨近端端的骨刺；對側表面間隙< 1 釐米（臨床意義重大）
IV - 強直（臨床意義重大）

治療概述

臨床意義重大的 HO - 手術
預防性方式
- 非甾體抗炎藥（吲哚美辛）
- 放療 - 透過薈萃分析效果更好，但絕對收益<2%。劑量依賴性，6/1 可與 NSAID 相媲美，更高劑量更好
放療方案
- 通常是 7 Gy - 8 Gy 單次照射；5.5/1 似乎不足
- 時間<手術前 4 小時或<手術後 72 小時
放療副作用
- 致癌風險（參見#繼發惡性腫瘤風險）
- 轉子間骨折延遲癒合（但資料來自較舊的手術技術，在未照射的患者中也有很高的延遲癒合率）
- 睪丸耐受性（髖關節預防性治療）
  - 一篇摘要表明，8 Gy 髖關節劑量會導致睪丸平均劑量為 25 cGy -> 可逆性無精子症
  - 睪丸遮蔽使劑量降低了約 50%
大多數資料都針對髖關節，儘管其他部位也接受治療

放療與非甾體抗炎藥

薈萃分析

希臘，2004 PMID 15465207 -- "放射治療與非甾體抗炎藥預防重大髖關節手術後異位骨化：一項隨機對照試驗的薈萃分析。"（Pakos EE，Int J Radiat Oncol Biol Phys。2004 年 11 月 1 日；60(3)：888-95。）
- 薈萃分析。7 項隨機對照試驗，1143 例患者。
- 預防：布魯克 III-IV 級：放療比 NSAID 更有效，RR 0.42（SS），絕對風險差 1.8%；任何級別：RR 0.75（NS）
- 亞組：術前早期（16-20 小時）無效；6 Gy/fx 可與 NSAID 相媲美；更高劑量更好（SS）
- 結論：放療的有效性幾乎是 NSAID 的兩倍，但絕對效益增益很小（<2%）

隨機試驗

德國維爾茨堡（1995-1996）-- 放療 7/1 與 NSAID × 2 周比較
- 隨機對照試驗。100 例患者，全髖關節置換術。臂 1) 手術前 16-20 小時給予預防性放療 7/1 與臂 2) NSAID（扶他林 2 × 75 毫克/天 × 2 周）比較，從術後第一天開始。歷史對照組 100 例患者，沒有進行預防性治療
- 1998 PMID 9788422 -- "手術前照射與使用非甾體抗炎藥預防全髖關節置換術後異位骨化：一項隨機對照試驗的結果。"（Kolbl O，Int J Radiat Oncol Biol Phys。1998 年 9 月 1 日；42(2)：397-401。）
  - 結果：HO 手術前放療 48% 與 NSAID 11% 比較（SS）。對於臨床意義重大的 HO（布魯克 III-IV 級），放療與 NSAID 之間沒有差異。歷史對照組 68%（SS）
  - 結論：放療和使用 NSAID 可以降低 THR 後臨床相關 HO 的發生率

NSAID 與長骨延遲癒合的風險

JBJS，2003 PMID 12892193 -- "吲哚美辛預防異位骨化增加了長骨延遲癒合的風險。"（Burd TA，J Bone Joint Surg Br。2003 年 7 月；85(5)：700-5。）
- 282 例患者接受了髖臼骨折的開放復位和內固定，隨機分為 XRT 組或吲哚美辛組。
- XRT 是手術後 72 小時內 800 cGy × 1。吲哚美辛是 25 毫克，每天三次，持續 6 周。
- 比較接受吲哚美辛的患者和未接受吲哚美辛的患者，延遲癒合率存在顯著差異（26% 對 7%；p = 0.004）
- 結論：接受髖臼和長骨同時骨折的患者，與接受 XRT 或未接受預防性治療的患者相比，接受吲哚美辛的患者長骨骨折延遲癒合的風險明顯更高。

分次劑量（髖關節）

1980 年代選擇的初始劑量為 20/10，基於兒童骨骼生長抑制的觀察結果
1988 年，一項回顧性比較 20/10 與 10/5 的研究表明兩者之間沒有差異。如果放療在手術後<= 96 小時內進行，則放療是有效的
同樣是在 1988 年，一項對 7/1 方案進行的回顧性研究發現它是有效的。除 1 例患者外，所有患者都在<= 72 小時內接受治療
1992 年，一項隨機比較了手術後<= 96 小時內 10/5 與 8/1 的研究發現兩者之間沒有差異
1994 年，一項隨機比較了手術前< 4 小時內給予 7-8/1 的術前放療與手術後< 48 小時內給予 7-8/1 的術後放療，結果發現兩者之間沒有差異
1995 年，為了降低劑量，一項回顧性比較了手術後<= 72 小時內給予 7/1 與 5.5/1 的研究發現 5.5 Gy 的失敗率更高
1997 年，一項隨機對照試驗比較了手術前< 4 小時內給予 7/1 的術前放療與手術後< 72 小時內給予 17.5/5 的術後放療，結果發現術後放療有效。對於接受術前放療的疾病嚴重患者（III-IV 級），其預後較差。在無/低風險疾病（0-II 級）中，兩者沒有差異
2003 年，一項隨機比較了手術後<= 96 小時內 10/5 與 5/2 的研究發現臨床 HO 方面沒有差異
因此，手術後 72 小時內（可能最多 96 小時）進行的 7/1 術後放療是有效的。術後 5/2 放療在臨床上可能有效，但術後 5/1 放療無效。如果在手術前< 4 小時內進行，術前 7/1 放療對於疾病負擔較輕的患者（預防性治療或 I-II 級）是有效的，並且在邏輯上可能更容易

康奈爾大學，2003 PMID 14513439 -- "500 釐格雷放射治療預防全髖關節置換術後異位骨化的有效性：一項前瞻性、隨機對照、先導研究。"（Padgett DE，J Arthroplasty。2003 年 9 月；18(6)：677-86。）
- 隨機對照試驗。59 例患者。在<= 96 小時內接受了 10/5 與 5/2 的治療
- 治療失敗：10/5 3% 與 5/2 7% 比較（p=0.09）
- 結論：5/2 似乎對預防臨床上顯著的異位骨化有效。

德國合作組，2001 PMID 11697322 -- “髖關節周圍異位骨化放射預防 - 多中心研究。”（Seegenschmiedt MH，Int J Radiat Oncol Biol Phys。2001 年 11 月 1 日；51（3）：756-65。）
- 1999 年的護理模式研究。114 家機構，共治療 5989 個髖關節。
- 放射治療劑量：術前 7/1 最常見（5-10 Gy）；術後 7/1 最常見（5-16）。放射治療時間：術前 0.5-24 小時；術後 1-120 小時
- 失敗率：影像學 11%，功能學 5%。如果在術前 >8 小時或術後 >72 小時進行治療，失敗率更高
- 結論：大多數機構已將單次劑量 7 Gy 作為標準，無論是術前還是術後

埃爾蘭根 HOP2，1997（1992-1995）PMID 9300751 -- “髖關節周圍異位骨化預防：使用術前或術後放射治療的 410 例患者的兩項隨機試驗的最終結果。”（Seegenschmiedt MH，Int J Radiat Oncol Biol Phys。1997 年 8 月 1 日；39（1）：161-71。）
- 隨機。161 例患者。術前放射治療 7/1（<4 小時）與術後放射治療 17.5/5（<=96 小時）。照射區域為髖臼周圍和股骨轉子間軟組織
- 失敗率：影像學總體 11%；術前 19% 與術後 5%（SS）。功能學 14% 術前放射治療布魯克等級 III-IV 患者的失敗率最高（39%），其他情況下，術前和術後的結果相當
- 結論：術前放射治療不如術後放射治療，但等級 I-II 患者除外，兩者之間無差異

埃爾蘭根 HOP1，1997（1987-1992）PMID 9300751 -- “髖關節周圍異位骨化預防：使用術前或術後放射治療的 410 例患者的兩項隨機試驗的最終結果。”（Seegenschmiedt MH，Int J Radiat Oncol Biol Phys。1997 年 8 月 1 日；39（1）：161-71。）
- 隨機。249 例患者，高風險。術後放射治療 10/5 與 17.5/5。照射區域為髖臼周圍和股骨轉子間軟組織
- 失敗率：影像學總體 9%；低劑量 11% 與高劑量 6%（NS）。功能學 7%
- 結論：術後劑量無差異

拉黑伊診所，1995 PMID 7713977 -- “單次照射預防全髖關節置換術後異位骨化。550 釐灰和 700 釐灰劑量的比較。”（Healy WL，J Bone Joint Surg Am。1995 年 4 月；77（4）：590-5。）
- 回顧性。94 例患者 107 個髖關節。術後放射治療，7/1（88 個髖關節）或 5.5/1（19 個髖關節）
- 失敗率：影像學 7/1 10% 與 5.5/1 63%（SS）；症狀學 0/88 與 2/19
- 結論：推薦 7/1

羅切斯特，1994 PMID 8083129 -- “比較術前與術後照射預防假體全髖關節置換術後異位骨化的隨機試驗：初步結果。”（Gregoritch SJ，Int J Radiat Oncol Biol Phys。1994 年 8 月 30 日；30（1）：55-62。）
- 多機構隨機，98/122 例患者有風險因素，接受擇期髖關節置換術。術前放射治療 7-8/1 <4 小時與術後放射治療 7-8/1 <48 小時。照射區域為骨盆髖臼周圍區域和股骨轉子間區域之間的軟組織。中位隨訪 9.5 個月
- 失敗率：影像學術前 26% 與術後 28%（NS）；臨床 2% 與 5%（NS）
- 結論：術前與術後無差異

羅切斯特，1992 PMID 1541613 -- “全髖關節置換術後放射治療預防異位骨化。單次劑量 800 釐灰，有限照射區域。”（Pellegrini VD Jr，J Bone Joint Surg Am。1992 年 2 月；74（2）：186-200。）
- 隨機。55 例患者 62 個髖關節，高風險。術後放射治療 8/1 與 10/5 有限照射區域（包括大轉子的外側）。中位隨訪 6 個月
- 失敗率：單次劑量 21% 與多劑量 21%
- 結論：單次劑量有效。

拉黑伊診所，1988（1981-1986）PMID 3136510 -- “髖關節手術後異位骨形成：單次劑量術後髖關節照射預防。”（Lo TC，Radiology。1988 年 9 月；168（3）：851-4。）
- 回顧性。23 例高風險患者。術後放射治療 7/1，在 <=72 小時內完成。中位隨訪 6 個月
- 失敗率：4%
- 結論：7/1 似乎與分次劑量相當

加州大學洛杉磯分校，1988（1980-1986）PMID 3343154 -- “術後照射預防全髖關節置換術後異位骨形成。”（Sylvester JE，Int J Radiat Oncol Biol Phys。1988 年 3 月；14（3）：471-6。）
- 回顧性。28 例高風險患者。1980-1982 年放射治療 20/10，然後 1982-1986 年 10/5。中位隨訪 1 年
- 結論：10/5 與 20/10 的效果相當，應儘早開始，在 <4 天內

其他部位

肘部

發生率
- 孤立性脫位：3-10%
- 脫位 + 骨折：15-20%

拉什大學；2011 PMID 22016869 -- “高風險肘部手術後異位骨化預防放射治療。”（Strauss JB，Am J Orthop (Belle Mead NJ)。2011 年 8 月；40（8）：400-5。）
- 回顧性。44 例患者，術後接受單次劑量放射治療，並使用 NSAID。中位隨訪 4.5 個月
- 結果：影像學顯示 48% 的患者存在異位骨化，但所有病例均為小型且無功能性意義。無併發症
- 結論：放射治療結合 NSAID 安全有效

克利夫蘭診所；2010（1993-2006）PMID 20637977 -- “術後單次劑量放射治療預防肘部異位骨化。”（Robinson CG，Int J Radiat Oncol Biol Phys。2010 年 8 月 1 日；77（5）：1493-9。）
- 回顧性。36 例患者，72% 的患者在手術前存在異位骨化的證據，肘部手術後接受單次劑量 7 Gy 放射治療（術後中位 1 天）。中位隨訪 8.7 個月
- 結果：新的異位骨化 8%；所有患者的 ROM 均比基線有所改善
- 結論：術後放射治療與良好的功能和影像學結果相關
- 評論（PMID 21195881）：大多數病例為繼發性預防，即在異位骨化發生後進行，而不是在初次損傷後進行原發性預防

紐約大學；2003 PMID 15156818 -- “創傷後肘部異位骨化預防使用放射治療。”（Stein DA，Bull Hosp Jt Dis。2003 年；61（3-4）：151-4。）
- 回顧性。11 例患者。創傷後進行 ORIF，術後放射治療 7/1，在 <=72 小時內完成。中位隨訪 12 個月
- 失敗率：影像學 27%，臨床 9%。無癒合併發症

法蘭克福；2001（德國）PMID 11341414 -- “放射治療預防肘部異位骨化。”（Heyd r，J Bone Joint Surg Br。2001 年 4 月；83（3）：332-4。）
- 病例系列。9 例肘部存在臨床上顯著的異位骨化的患者。術後放射治療，5 例患者 5/2，4 例患者 6-7/1。平均隨訪 7.7 個月
- 失敗率：0；9/9 例患者的臨床症狀有所改善

邁阿密；1998 PMID 9160948 -- “早期切除肘部周圍異位骨化，隨後進行放射治療。”（McAuliffe JA，J Bone Joint Surg Am。1997 年 5 月；79（5）：749-55。）
- 回顧性。8 例肘部存在異位骨化的患者。術後放射治療 10/5。中位隨訪 4 年
- 失敗率：0

再次治療

拉黑伊診所，2001 PMID 11459729 -- “髖關節手術後異位骨化預防再次照射。”（Lo TC，Br J Radiol。2001 年 6 月；74（882）：503-6。）
- 病例報告。單次劑量再次照射
- 結論：可行且安全

劑量學

路易斯維爾；2008 PMID 18982191 -- “異位骨化預防對陰囊和睪丸的放射劑量評估。”（Patel H，Am J Orthop。2008 年 9 月；37（9）：E163-6。）
- 前瞻性。髖部/股骨區域的異位骨化。將熱釋光劑量計放置在睪丸遮蔽物內部和外部
- 結果：內部平均劑量 10 釐灰，外部平均劑量 20 釐灰
- 結論：鑑於 15 釐灰的劑量已報道會引起精子異常，因此應告知年輕男性，併為其使用睪丸遮蔽進行治療

繼發性腫瘤風險

文獻中存在 1 例病例報告

密西西比大學；2012 PMID 24674090 - [1]-- “異位骨化預防放射治療後誘發的肉瘤。”（Mourad WF，Pract Radiat Oncol。2012 年 4 月；2（2）：151-154。）
- 7 Gy x 1。一名 51 歲的患者在預防性放射治療後 16 個月被診斷出患有高分化未分化型近端股骨肉瘤。

劍橋大學；2014 PMID 25089852 -- “髖臼骨折內固定後異位骨化預防性放射治療：風險比較估計。”（Burnet NG，Br J Radiol。2014 年 10 月；87（1042）：20140398。doi：10.1259/bjr.20140398。Epub 2014 年 8 月 4 日。）
- 競爭風險估計
  - 國際放射防護委員會 (ICRP) 估算的致死性癌症風險：1/1,000 至 1/10,000
  - Trott 和 Kemprad 方法估算的致死性癌症風險：1/3,000；對於年輕患者可能上升至 1/2,000，而對於老年患者則可能下降至 1/6,000
  - 吲哚美辛引起的胃出血或穿孔風險：老年患者為 1/180 至 1/900
  - 異位骨化 (HO) 再次手術導致死亡的風險：1/4,000 至 1/30,000
- 結論：結果表明多學科管理的必要性

文獻綜述

哈佛大學，2006 - PMID 16863921 — "異位骨化：病理生理學、臨床特徵和放射治療在預防中的作用。" Balboni TA 等人。Int J Radiat Oncol Biol Phys。2006 年 8 月 1 日；65(5):1289-99。