放射腫瘤學/霍奇金淋巴瘤/德語

德國霍奇金淋巴瘤疾病試驗

• HD4 (1988-1994) -- 所有 IFRT 40 Gy，EFRT 40 Gy 對照 EFRT 30 Gy
  • 隨機。376 名患者，I-II 期，無風險因素（巨大縱隔腫塊、淋巴結外病變、脾臟大塊病變、ESR 升高、3 個以上受累區域）。受累野 RT 40 Gy。組 1) EFRT 40 Gy 對照 組 2) EFRT 30 Gy。無化療
  • 2001 PMID 11387364 -- “低劑量放射治療足以用於早期霍奇金淋巴瘤患者的非受累擴充套件野治療：一項單獨放射治療的隨機試驗的長期結果。”（Duhmke E，J Clin Oncol. 2001 年 6 月 1 日；19(11):2905-14。）中位隨訪時間 7.2 年
    • 結果：7 年 RFP 40 Gy 78% 對照 30 Gy 83%（NS）；7 年 OS 91% 對照 96%（NS）。違反方案的患者預後更差（RFS 72% 對照 84%）
    • 結論：30 Gy 劑量足以用於臨床非受累區域

• HD7 (1993-1998)
  • 隨機。650 名患者，IA-IIB 期，無風險因素。接受治療 1) 單獨 RT 對照 2) ABVD x 2 個週期 + RT。RT 在兩個組中相同，以 EFRT 30 Gy + IFRT 10 Gy 的方式進行
  • 2007 PMID 17606976 -- “兩個週期的阿黴素、博來黴素、長春鹼和達卡巴嗪加擴充套件野放射治療優於早期霍奇金淋巴瘤的單獨放射治療：GHSG HD7 試驗的最終結果。”（Engert A，J Clin Oncol. 2007 年 8 月 10 日；25(23):3495-502。）中位隨訪時間 7.2 年
    • 7 年結果：生存率無差異（92% 對照 94%，NS），但 DFS 存在顯著差異：單獨 RT 67% 對照 CRT 88%（SS）。對單獨 RT 組的治療復發更成功
    • 繼發性惡性腫瘤：無差異，每年 0.8%，在老年患者和 B 症狀中最高
    • 結論：聯合治療比 EF-RT 單獨治療更有效

• HD8 (1993-98) -- COPP/ABVD x2 個週期加 EFRT 對照 IFRT
  • 隨機。1064 名患者，早期不利 HD。臨床 I-II 期伴有 1 個或多個風險因素，以及無風險因素的 IIIA 期。風險因素包括巨大縱隔腫塊、淋巴結外、脾臟大塊受累、ESR 升高或 2 個以上淋巴結組受累。IIB 期可能只有 ESR 升高或 2 個以上淋巴結組受累，但無其他風險因素。接受 COPP/ABVD x 2 個週期治療，然後隨機分配到組 1) EFRT 30 Gy 對照 組 2) IFRT 30 Gy。對腫塊病變進行 10 Gy 加量。胸廓上部 EF RT 為地幔 + PA + 脾門/脾臟。胸廓下部 EF RT 為倒置 Y 加小地幔。
  • 2012 PMID 22767583 - “比較早期霍奇金淋巴瘤聯合治療包括擴充套件野或受累野放射治療的長期毒性和療效。”
    • 10 年後，在無治療失敗（FFTF）（79.8% 對照 79.7%）、無進展生存（79.8% 對照 80.0%）和總體生存（86.4% 對照 87.3%）方面，兩組之間沒有發現差異。
    • IF-RT 在主要終點 FFTF（危險比的 95% 置信區間為 0.72-1.25）方面證明了非劣效性。
    • 結論：“將放射治療強度降低至 IF-RT 並不會導致長期結果變差，但與較低的急性毒性和可能的繼發性惡性腫瘤風險相關。”
  • 2003 PMID 12913100 — “在早期不利霍奇金淋巴瘤患者中，經過 4 個週期的化療後，受累野放射治療與擴充套件野放射治療相比具有同等療效且毒性更低：德國霍奇金淋巴瘤研究組 HD8 試驗的結果。”（Engert A，J Clin Oncol. 2003 年 10 月 1 日；21(19):3601-8。）中位隨訪時間 4.5 年
    • 結果：5 年 FFTF EFRT 86% 對照 IFRT 84%（NS），5 年 OS EFRT 91% 對照 92%（NS）。CR、PFS、複發率、死亡率和繼發性腫瘤無差異
    • 毒性：噁心/嘔吐、咽炎、胃腸道毒性、白細胞減少症和血小板減少症在 EFRT 組更嚴重
    • 結論：將 RT 體積從 EFRT 減少到 IFRT 可產生類似的結果，但毒性更低
  • 老年人；2007 PMID 17071932 -- “與霍奇金淋巴瘤化療後受累野放射治療相比，接受擴充套件野放射治療的老年患者預後更差：德國霍奇金淋巴瘤研究組的分析。”（Klimm B，Ann Oncol. 2007 年 2 月；18(2):357-63. Epub 2006 年 10 月 27 日。）
    • 亞組分析。89 名年齡 >60 的患者。風險特徵更差
    • 結果：5 年 FFTF EFRT 58% 對照 IFRT 70%（SS），OS 59% 對照 81%（SS）
    • 毒性：EFRT 3-4 級 26% 對照 IFRT 9%
    • 結論：化療後對老年患者進行 EFRT 治療會對生存產生負面影響

• HD9 (1993-1998) -- COPP/ABVD 對照 基線 BEACOPP 對照 升級 BEACOPP
  • 隨機。COPP/ABVD 組由於明顯劣效而提前停止。1282 名患者，晚期 HL（伴有高危特徵的 IIB-IIIA 期、IIIB-IV 期）。組 1) COPP/ABVD x8 個週期對照 組 2) 基線 BEACOPP x8 個週期對照 組 3) 升級 BEACOPP x8 個週期
  • 2009 PMID 19704068 -- “升級劑量 BEACOPP 治療晚期霍奇金淋巴瘤患者：GHSG HD9 研究 10 年隨訪。”（Engert A，J Clin Oncol. 2009 年 9 月 20 日；27(27):4548-54. Epub 2009 年 8 月 24 日。）中位隨訪時間 9.2 年
    • 結果：10 年 FFTF COPP/ABVD 64% 對照 BEACOPP 70% 對照 升級 BEACOPP 82%（SS）；10 年 OS 75% 對照 80% 對照 86%（SS）
    • 毒性：繼發性惡性腫瘤 5.7% 對照 6.6% 對照 6.0%
    • 結論：升級 BEACOPP 有明顯改善。結果對 ABVD 作為標準治療提出了挑戰

• HD10 (1998-2002) -- 2x2：ABVD x2 對照 ABVD x4；IFRT 30 Gy 對照 20 Gy
  • 隨機，2x2。1131 名患者。I-II 期，無風險因素。隨機分配 1) ABVD x4 個週期對照 ABVD x2 個週期，以及隨機分配 2) IFRT 30 Gy 對照 IFRT 20 Gy
  • 2010 PMID 20818855 -- “早期霍奇金淋巴瘤患者的減量治療強度。”（Engert A，N Engl J Med 2010 年 8 月 12 日；363:640-652。）
    • 非劣效性。ABVD x4 = ABVD x2（FFTF5 93% 對照 91%；p=0.39；也為 p=ns：OS5、PFS5）。IFRT 30 Gy = 20 Gy（FFTF5 93.4% 對照 92.9%）
    • 毒性 = 3/4 級急性毒性：ABVD x4 > ABVD x2（≥1 次事件：51.7% 對照 33.2%）；30 Gy > 20 Gy（8.7% 對照 2.9%；p<0.001）
    • 注意事項 = “雖然本研究中最強治療組和最弱治療組之間的 5 年估計組間差異僅為 1.6 個百分點，但無法排除更有力治療組具有 6.3 個百分點的潛在優勢。”
  • 2009；5 年 ASH 摘要 #716 摘要 - 無 PMID（僅摘要）— “兩個週期的 ABVD 隨後進行 20 戈瑞 (Gy) 受累野放射治療是治療早期霍奇金淋巴瘤患者的新標準：德國霍奇金淋巴瘤研究組 (GHSG) HD10 的隨機試驗的最終分析。”（Engert A；2009 年 12 月）中位隨訪時間 6.6 年
    • ABVD 結果：在 ABVD x 4 和 ABVD x 2 之間，5 年 OS、FFTF 或 PFS 無顯著差異（OS 97% 對照 97%；FFTF 93% 對照 91%；PFS 93% 對照 91%）。
    • IFRT 結果：IFRT 30 Gy 對照 20 Gy 之間無顯著差異（OS 98% 對照 97%，FFTF 93% 對照 93%，PFS 94% 對照 93%）。比較所有 4 個組時，無差異。
    • 結論：2 個週期的 ABVD 隨後進行 20 Gy IFRT 是 GHSG 對早期有利 HD 的新標準

• HD11 (1998-2003)
  • 隨機。1395 名患者。不利疾病（CS I 或 IIA 期伴有至少一個風險因素：（a）巨大縱隔腫塊，（b）淋巴結外疾病，（c）ESR 升高，或 (d) ≥ 3 個淋巴結區域；或 IIB 期伴有風險因素 c 和/或 d。）BEACOPP x4 個週期對照 ABVD x4 個週期。IFRT 30 Gy 或 20 Gy。
  • 2010 PMID 20713848 -- 早期不利霍奇金淋巴瘤患者的強化化療和劑量減少受累野放射治療：德國霍奇金淋巴瘤研究組 HD11 試驗的最終分析。（Eich HT；J Clin Oncol. 2010 年 8 月 16 日。[Epub 提前出版]。）
    • ABVD x4 + 30 Gy IFRT（FFTF5 85%，OS5 94%，PFS5 87%）= BEACOPP x4 + 30 (FFTF5 87%，OS5 ~95%，PFS5 ~88%) 或 20 Gy IFRT（FFTF5 ~87%，OS5 ~95%，PFS5 87%）。
    • ABVD x4 + 20 Gy IFRT 劣效（FFTF5 81%，OS5 ~94%，PFS5 ~82%）。
    • 更嚴重的毒性：BEACOPP > ABVD（WHO 3/4 = 73.8% 對照 51.5%；P<.001）。更嚴重的毒性：30 Gy 對照 20 Gy（CTC 3/4 = 12.0% 對照 5.7%；P<.001）。
  • 2009 ASH 摘要 #717 摘要 - 無 PMID（僅摘要）— “早期不利霍奇金淋巴瘤 (HL) 患者的強化化療和劑量減少受累野放射治療的聯合治療：德國霍奇金淋巴瘤研究組 (GHSG) HD11 試驗的最終分析”（Borchmann P，2009 年 12 月）
    • CR 獲得率為 94%，各組之間無差異。5 年 FFTF 估計值為 85%。如果隨後進行 20 Gy RT，BEACOPP 比 ABVD 更有效（5 年 FFTF 差異為 5.7%）。使用 30 Gy 時，BEACOPP 和 ABVD 之間未見差異（1.6%）。BEACOPP 後，20 Gy 不劣效於 30 Gy；ABVD 後，無法排除 20 Gy 的劣效性（4.0%）。
    • 結論：“將 RT 劑量從 30Gy 降低至 20Gy IF-RT 似乎僅在與 Bbas [BEACOPP] 聯合使用時才合理，但與效力較低的化療（如 4xABVD）聯合使用時不合理。患者僅在與 20Gy IF-RT 聯合使用時才會從強化 CT（如 Bbas）中獲益，但與 30Gy IF-RT 聯合使用時則不會。”

• HD13
  • 隨機分配到 2 個週期的 ABVD、ABV、AVD 或 AV。所有組隨後均進行 30 Gy IF-RT。
  • 2015 PMID 25539730: 早期有利霍奇金淋巴瘤治療中省略達卡巴嗪或博來黴素或兩者（GHSG HD13）：一項開放標籤、隨機、非劣效性試驗。
    • 在 1502 名合格患者中，分別隨機分配 566 名、198 名、571 名和 167 名患者接受 ABVD、ABV、AVD 或 AV 治療。
    • 由於事件發生率高，對達卡巴嗪缺失組的隨機分配提前結束。
    • 分別使用 ABVD、ABV、AVD 和 AV 時，5 年 FFTF 為 93.1%、81.4%、89.2% 和 77.1%。
    • 檢測到達卡巴嗪缺失變體的劣效性，ABV 的 5 年差異為 -11.5%（95% CI -18.3 到 -4.7；HR 2.06 [1.21 到 3.52]），AV 的 5 年差異為 -15.2%（-23.0 到 -7.4；HR 2.57 [1.51 到 4.40]）。也無法檢測到 AVD 與 ABVD 相比的非劣效性（5 年差異 -3.9%，-7.7 到 -0·1；HR 1.50，1.00 到 2.26）。
    • 結論：達卡巴嗪或博來黴素均不能安全地從早期、有利預後的霍奇金淋巴瘤患者的 ABVD 方案中省略。

• HD14 (已關閉 - 提前終止)
  • 隨機分組。早期不良疾病，IA-IIB 且至少具有 1 個危險因素。隨機分組：1) BEACOPP 2 個療程 + ABVD 2 個療程 ("2 + 2") + IFRT 30 Gy vs. 2) ABVD 4 個療程 + IFRT 30 Gy
  • 方案 (PDF)
  • 該研究在第三次中期分析中提前終止，因為 "2 + 2" 組獲得了更好的療效。
  • 2011 PMID 22271480 (待定) -- "早期不良霍奇金淋巴瘤的劑量強化：德國霍奇金研究組 HD14 試驗的最終分析。" (von Tresckow B, J Clin Oncol -- 2012 年 1 月 23 日線上發表)
    • 1525 例患者。5 年無病生存率：2 + 2 方案優於 ABVD：差異 7.2% (HR 0.44)，5 年無進展生存率 6.2%。2 + 2 方案的急性毒性更高，但治療相關死亡率或繼發惡性腫瘤總體無差異。
    • 結論：BEACOPP 2 個療程後接 ABVD 治療可顯著改善早期不良 HD 患者的腫瘤控制。