放射腫瘤學/毒性/肝臟

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放射性肝病 (RILD)

限制所輸送劑量的正常組織併發症機率 (NTCP) 終點
歷史上稱為“放射性肝炎”
臨床綜合徵：疲勞，右上腹疼痛，腹水，無黃疸性肝腫大，肝功能檢查異常（尤其是鹼性磷酸酶）
病理變化：靜脈閉塞性疾病，明顯的中心靜脈充血，大靜脈不受累，紅細胞受困，鄰近肝細胞萎縮
- 臨床上類似於全身照射或大劑量化療
病理生理學：纖維蛋白在中心靜脈中沉積，內皮細胞而非肝細胞損傷，TGF-β 和 TNF-α 啟用
通常在 RT 後 1-2 個月出現（範圍為 2 周 - 8 個月）
治療：支援治療；大多數患者恢復，但可導致肝衰竭和死亡

斯坦福大學，1966 年 PMID 5327788 --“放射損傷後的人類肝臟。一種靜脈閉塞性疾病。”（Reed GB Jr，Am J Pathol。1966 年 4 月；48（4）：597-611。）
- 關於 RILD 的開創性論文。12 例因轉移性疾病接受全肝照射的患者。RT：30 – 59 Gy，持續 6 周。5 例患者接受化療
- 病理：急性期：明顯的充血；慢性期：伴有明顯肝細胞萎縮的靜脈閉塞性疾病
- 4 個月後有效迴圈的重建和肝臟結構的正常化

正常肝臟耐受性

首次報道的肝臟放療是在 1924 年。當時認為肝細胞對放射線有抵抗力
20 世紀 70 年代和 80 年代的幾項 RTOG 研究確定全肝耐受劑量為 30-35 Gy。這允許進行合理的但短暫的姑息治療，並且沒有治癒的可能性
第一次基於 CT 的嚴格部分肝臟耐受性分析來自 1985 年的勞倫斯伯克利實驗室，使用重離子。
- 如果全肝劑量為 18 Gy，則 >30-35 Gy 的劑量應限制在 <30% 的肝臟內
1991 年的 Emami 報告建立了部分肝臟耐受性的基線。這些大多是推測性的
- TD5/5：1/3 = 50 Gy，2/3 = 35 Gy，3/3 = 30 Gy
- TD50/5：1/3 = 55 Gy，2/3 = 45 Gy，3/3 = 40 Gy
1991 年的 Burman 報告將這些值擬合到 Lyman 模型中，引數如下
- n = 0.32，m = 0.15
1992 年的 Lawrence 報告（密歇根大學資料）調整了 Lyman 模型引數
- n = 0.69
1995 年的 Jackson 報告（密歇根大學資料）將肝臟建模為平行器官
- TD50 = 41.6 Gy（1.5 Gy BID），V50（平均功能儲備）= 49.7%
2002 年的 Dawson 報告（密歇根大學資料）進一步調整了 Lyman 模型引數
- n = 1.1，m = 0.18
- TD5/5（1.5 Gy BID）：1/3 = 107 Gy（~94 Gy in 2Gy/fx），2/3 = 54 Gy（~48 Gy in 2Gy/fx），3/3 = 37 Gy（~32 in 2Gy/fx）
- 由於平行性，平均肝臟劑量與 RILD 風險成正比。因此，全肝 RT 導致 RILD 的 5% 風險在 32 Gy 時
- 小肝臟體積（<25%）可以耐受 >100 Gy 的劑量
- 正常肝臟耐受性（伴有肝臟轉移）與 HCC 肝臟耐受性（明顯較低）之間存在差異

部分肝臟耐受性

密歇根大學資料
- 2002 年 PMID 12095546 --“使用 Lyman NTCP 模型分析放射性肝病。”（Dawson LA，Int J Radiat Oncol Biol Phys。2002 年 7 月 15 日；53（4）：810-21。）
  - 203 例接受適形肝臟 RT 和 CT 治療並進行前瞻性隨訪的患者；19 例發生 RILD
  - 平均肝臟劑量 <31 Gy 時未發生任何病例
  - 結論：“這些資料表明，肝臟對 RILD 具有較大的體積效應，表明平均肝臟劑量可能有助於對放射治療計劃進行排序。納入臨床因素，特別是原發性肝膽管癌與肝轉移的診斷，可以改善對 NTCP 的估計，而不僅僅是使用劑量-體積資料。”
  - 評論：PMID 15001282 --“使用 Lyman NTCP 模型分析放射性肝病：關於 Dawson 等人 IJROBP 2002；53：810-821。”（Tome WA，Int J Radiat Oncol Biol Phys。2004 年 3 月 15 日；58（4）：1318-9；作者回復 1319-20。）
    - 討論分數大小和平均肝臟劑量計算
- 1998 年 PMID 9626227 --“基於正常組織併發症機率模型的肝內癌放療劑量。”（McGinn CJ，J Clin Oncol 1998；16：2246-52。）
  - 基於 NTCP 模型估計的發生 RILD 的機率 <10% 的劑量遞增方案
  - 21 例原發性肝膽管癌或肝轉移患者接受 RT + 肝動脈 FUdR 治療
  - 該方案允許輸送明顯更高的劑量（56.6 Gy 對 46 Gy）
  - 併發症發生率為 4.8%，遠低於預測的 8.8%（目標保持 <10%）
  - 結論：“我們的結果表明，NTCP 模型可用於前瞻性地為患有肝內癌的患者輸送比以前方法高得多的放療劑量。”
- 1995 年 PMID 7751185—“結直腸肝轉移的適形放療和區域化療。”（Robertson JM，Int J Radiat Oncol Biol Phys。1995 年 5 月 15 日；32（2）：445-50。）
  - I/II 期。22 例 CRC 轉移患者，基於 DVH 的 RT 劑量遞增 + IAH FdUrd。RT 以 1.5-1.65 Gy/fx BID 給予至 48-72.6 Gy，具體取決於治療的肝臟體積
  - RT 方案：如果治療至 50% 等劑量線的肝臟分數 >66%，則劑量為 33 Gy；如果分數為 33-66%，則劑量遞增至 48-52.8 Gy；如果分數 <33%，則劑量為 66-72.6 Gy
  - 毒性：無臨床 RILD
- 1992 年 PMID 1618671 --“使用 3-D 劑量體積分析預測放射性肝炎。”（Lawrence TS，Int J Radiat Oncol Biol Phys。1992；23（4）：781-8。）
  - 79 例患者中有 9 例發生臨床放射性肝炎
  - 所有患者的平均肝臟劑量 >37 Gy
威斯康星大學，1994 年 PMID 7511326 --“移植肝臟的放射耐受性。三例病例的組織病理學研究。”（Janjan NA，Am J Clin Oncol。1994 年 4 月；17（2）：129-33。）
- 回顧性。3 例肝移植術後患者接受 30 Gy 治療，劑量為 1.5 Gy/fx BID（2 例）或 45 Gy 至肝門 + 5-FU 輸注。
- 結論：“移植肝臟對放射線的反應與通常觀察到的反應相似。”
勞倫斯伯克利實驗室，1986 年 PMID 3080390 --“肝臟放射耐受性的劑量體積直方圖分析。”（Austin-Seymour MM，Int J Radiat Oncol Biol Phys。1986 年 1 月；12（1）：31-5。）
- 11 例患者接受重帶電粒子治療，全肝 10-24 GyE，腫瘤 53.5-70 GyE
- 1 例放射性肝炎
- 結論：“當以 2 GyE/分數輸送 18 GyE 全肝放射線時，超過 30 至 35 GyE 的肝臟劑量應限制在 30% 或更少的肝臟內”

全肝耐受性

RTOG 84-05 PMID 8365932—“加速超分割肝臟照射在肝轉移患者管理中的應用：RTOG 劑量遞增方案的結果。”（1993 年 Russell AH，Int J Radiat Oncol Biol Phys。1993 年 9 月 1 日；27（1）：117-23。）
- I/II 期。劑量遞增 27 -> 33 Gy，劑量為 1.5 Gy BID
- 結果：30 Gy 劑量組無患者出現 RILD，33 Gy 劑量組 10% 患者出現 RILD（研究結束）
- 結論：1.5 Gy BID 的 33 Gy 不安全
RTOG 76-09 PMID 6168623 --“肝轉移的姑息治療：放射治療腫瘤學組初步研究的結果。”（Borgelt BB，Int J Radiat Oncol Biol Phys。1981 年 5 月；7（5）：587-91。）
- 前瞻性、非隨機化。109 例肝轉移患者。
- RT：單個轉移：30.4/19 +/- 20 Gy 加量或 30/15 +/- 20 Gy 加量；多個轉移：30/15 或 25.6/16 或 20/10 或 21/7
- 毒性：無 RILD。
- 結論：21/7 最佳姑息治療方案
斯坦福大學，1965 年 PMID 14243011 --“放射性肝炎。”（Ingold JA，Am J Roentgenol Radium Ther Nucl Med。1965 年 1 月；93：200-8。）
- 回顧性。40 例因轉移性疾病接受全肝照射的患者。使用 5.3 MeV 和 6 MeV 射束進行 RT
- 放射性肝炎的發展
  - <30 Gy 無病例
  - 30 – 35 Gy 患者 1/8
  - 35 – 40 Gy 患者 5/9
  - >40 Gy 患者 7/18
- 結論：當整個肝臟接受照射時，肝臟並非放射線抵抗結構。<35 Gy 的劑量不太可能導致放射性肝炎
MSKCC，1954 年 PMID 13148429 --“肝轉移的 X 線治療。”（Phillips R，Am J Roentgenol Radium Ther Nucl Med。1954 年 5 月；71（5）：826-34。）
- 來自乳腺癌、肺癌和胃腸道癌的肝轉移。用 1 MeV 射束治療，SSD 70–100 釐米
- 良好的姑息治療效果
- 20 – 37.5 Gy 無放射損傷
密歇根大學，1924 年 --“接受強力深部 X 線照射的患者中肝臟病變的發生”（Case JT，Am J Roentgenol Radium Ther Nucl Med 12:27，1924）
- 首次關於人類 RT 應用的英文報道。RT 200 kVp，SSD 50 釐米，200 毫安分鐘。
- 屍檢：非典型淋巴組織伴壞死區域。肝內膽管上皮細胞發生明顯改變，包括壞死和合胞體鉅細胞形成。肝細胞改變相對輕微。
- 結論：肝細胞對放射線具有抵抗力。

文獻綜述

密歇根大學
- 2005年 PMID 16183482 -- “肝臟部分體積對放射線的耐受性。” (Dawson LA, Semin Radiat Oncol. 2005 Oct;15(4):279-83.)
  - 如果受照射的肝臟有效體積小於25%，則可以給予超過100 Gy的劑量，而發生RILD的風險很低。
  - 與5%經典型RILD風險相關的平均肝臟劑量：肝癌為28 Gy（2 Gy/次），肝轉移為32 Gy（2 Gy/次）。
- 2001年 PMID 11447581 -- “肝臟部分照射。” (Dawson LA, Semin Radiat Oncol. 2001 Jul;11(3):240-6.)
  - 5%的RILD風險：1/3肝臟90 Gy，2/3肝臟47 Gy，3/3肝臟31 Gy。
  - 如果治療的肝臟體積小於25%，劑量可能沒有上限。
  - 平均肝臟劑量小於31 Gy時，未見報道RILD。
- 1995年 PMID 7713785 -- “癌症治療導致的肝毒性。” (Lawrence TS, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1995 Mar 30;31(5):1237-48.)

肝細胞癌耐受性

2006年，首爾（韓國） PMID 16328032 -- “人肝細胞癌輻射暴露後基因表達的時間性cDNA微陣列分析。” (Jeong J, Oncol Rep. 2006 Jan;15(1):33-48.)
- 結論：“在抗輻射細胞中，促進DNA修復的基因上調，而在輻射敏感細胞中下調或不變。本研究結果表明，不同亞組的基因依次發揮作用，DNA修復能力可能比任何其他生理因素更能控制人肝細胞癌細胞的輻射敏感性。”
臺灣
- 2005年 PMID 15990021 -- “將生物學因素納入輻射性肝病的並行結構正常組織併發症機率模型。” (Cheng JC, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005 Jul 15;62(4):1150-6.)
  - HBV攜帶者狀態是RILD的顯著獨立預測因子。
  - 結論：“RILD用並行結構NTCP模型描述，適用於HBV攜帶者和非攜帶者，閾值效應大於0.4。主要區別在於亞單位劑量反應的斜率引數。”
- 2002年 PMID 12182986 -- “肝細胞癌患者三維適形放射治療後放射性肝病：劑量學分析及意義。” (Cheng JC, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2002 Sep 1;54(1):156-62.)
  - 回顧性研究。治療了93例患者，其中68例為肝癌，並評估了完整的三維資料。50例患者患有慢性病毒性肝炎（B型或C型）。中位劑量為50.2 Gy，分1.8/2 Gy/次，未進行全肝放療。
  - 18%的患者發生RILD。患者特徵無差異，平均肝臟劑量較高（25.0 vs. 19.7 Gy）。Lyman NTCP體積效應為0.40，曲線陡度為0.26，TD(50)為43 Gy。NTCP較高（26% vs. 16%，p=0.006）。
  - 結論：“劑量體積直方圖分析可有效用於量化肝臟對放療的耐受性。發生RILD的患者接受的平均肝臟劑量和NTCP明顯較高。Lyman NTCP模型擬合的體積效應引數接近文獻報道，但對於患有肝癌和慢性病毒性肝炎的亞洲患者，該引數遠低於其他系列中肝功能正常的患者報道的數值。應進一步努力測試其他模型，以描述亞洲肝癌患者和既有肝儲備受損患者的肝臟放射耐受性。”
密歇根大學，2005年 PMID 16183482 -- “肝臟部分體積對放射線的耐受性。” (Dawson LA, Semin Radiat Oncol. 2005 Oct;15(4):279-83.)
- 綜述文章
- “與原發性和轉移性肝癌5%經典型RILD風險相關的平均肝臟劑量分別為28 Gy和32 Gy，劑量分次為2 Gy/次。”

放療聯合化療

2003年，延世大學（韓國） PMID 12909244 -- “硫代乙醯胺誘導肝硬化大鼠放療聯合化療導致的致命性肝損傷。” (Seong J, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2003 Sep 1;57(1):282-8.)
- 肝硬化大鼠模型。接受部分放療、5-FU或部分放療聯合5-FU治療。
- 結論：“在肝功能輕度受損的大鼠肝硬化模型中，部分放療聯合5-FU治療導致致命性肝損傷的發生率顯著升高。本研究結果表明，在肝硬化患者中，應謹慎使用放療聯合化療。”

其他

2006年，中國（上海） - PMID 16690430 — 原發性肝癌三維適形放射治療中放射性肝病：危險因素和肝臟放射耐受性。 (Liang SX, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006 Jun 1;65(2):426-34.)

正常肝臟平均劑量（MDTNL）為23 Gy是可以耐受的。
可以透過MDTNL (Gy) = -1.686 + 0.023 * 正常肝臟體積 (cm3)估算可耐受的MDTNL。
對於累積劑量體積直方圖（DVH），可耐受的體積百分比應小於

放射劑量（Gy）	全肝臟百分比
V5	86%
V10	68%
V15	59%
V20	49%
V25	35%
V30	28%
V35	25%
V40	20%

另一篇2002年的文章指出，當有效肝臟體積為1.0（即全肝照射）時，5% RILD發生率對應的劑量為24Gy，50% RILD發生率對應的劑量為43Gy。但是，如果受照射的有效肝臟體積為0.5（即一半肝臟），則5% RILD發生率出現在32Gy。梁等