放射腫瘤學/毒性/肝臟

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放射性肝病 (RILD)

限制照射劑量的正常組織併發症機率 (NTCP) 終點
歷史上被稱為“放射性肝炎”
臨床綜合徵：疲勞、右上腹疼痛、腹水、無黃疸肝腫大、肝功能異常（特別是鹼性磷酸酶升高）
病理變化：靜脈閉塞病、明顯的中靜脈充血、大靜脈受累、紅細胞受限、鄰近肝細胞萎縮
- 臨床上類似於 TBI 或高劑量化療
病理生理學：纖維蛋白在中央靜脈沉積，內皮細胞損傷而非肝細胞損傷，TGF-β 和 TNF-α 啟用
通常在 RT 後 1-2 個月出現（範圍為 2 周至 8 個月）
治療：支援性治療；大多數患者會恢復，但可能導致肝衰竭和死亡

斯坦福，1966 PMID 5327788 -- “放射損傷後的人類肝臟。一種靜脈閉塞病。”（Reed GB Jr，Am J Pathol。1966 年 4 月；48（4）：597-611。）
- 關於 RILD 的開創性論文。12 名因轉移性疾病接受全身肝臟照射的患者。RT：30-59 Gy，持續 6 周。5 名患者接受化療
- 病理：急性：明顯充血；慢性：靜脈閉塞病，伴有明顯肝細胞萎縮
- 在 4 個月後恢復有效迴圈和肝臟結構正常化

正常肝臟耐受性

首次報道肝臟放射治療是在 1924 年。肝細胞被認為對放射治療有抵抗力
在 1970 年代和 1980 年代，幾項 RTOG 研究確定了全身肝臟耐受性為 30-35 Gy。這使得短期姑息治療成為可能，但沒有治癒的可能
第一個嚴格（基於 CT）的部分肝臟耐受性分析來自勞倫斯伯克利實驗室，時間為 1985 年，使用重離子。
- 如果全身肝臟劑量為 18 Gy，則超過 30-35 Gy 的劑量應限制在肝臟的 30% 以內
1991 年的 Emami 報告建立了基線部分肝臟耐受性。這些大多是推測性的
- TD5/5：1/3 = 50 Gy，2/3 = 35 Gy，3/3 = 30 Gy
- TD50/5：1/3 = 55 Gy，2/3 = 45 Gy，3/3 = 40 Gy
1991 年的 Burman 報告將這些值擬合到 Lyman 模型，並使用以下引數
- n = 0.32，m = 0.15
1992 年的勞倫斯報告（密歇根大學資料）調整了 Lyman 模型引數
- n = 0.69
1995 年的傑克遜報告（密歇根大學資料）將肝臟建模為平行器官
- TD50 = 41.6 Gy（以 1.5 Gy BID 計），V50（平均功能儲備）= 49.7%
2002 年的 Dawson 報告（密歇根大學資料）進一步調整了 Lyman 模型引數
- n = 1.1，m = 0.18
- TD5/5（以 1.5 Gy BID 計）：1/3 = 107 Gy（約為 2Gy/fx 的 94 Gy），2/3 = 54 Gy（約為 2Gy/fx 的 48 Gy），3/3 = 37 Gy（約為 2Gy/fx 的 32）
- 由於平行性質，平均肝臟劑量與 RILD 風險成正比。因此，全身 RT 的 RILD 風險為 5% 時，劑量為 32 Gy
- 小肝臟體積（<25%）可以耐受超過 100 Gy 的劑量
- 正常肝臟耐受性（伴有肝臟轉移）與 HCC 肝臟耐受性之間存在差異（HCC 肝臟耐受性要低得多）

部分肝臟耐受性

密歇根大學資料
- 2002 PMID 12095546 -- “使用 Lyman NTCP 模型分析放射性肝病。”（Dawson LA，Int J Radiat Oncol Biol Phys。2002 年 7 月 15 日；53（4）：810-21。）
  - 203 名接受立體定向肝臟 RT 治療並進行 CT 前瞻性隨訪的患者；19 人出現 RILD
  - 平均肝臟劑量 <31 Gy 的患者未出現病例
  - 結論：“這些資料表明肝臟對 RILD 具有較大的體積效應，表明平均肝臟劑量可能有助於對放射治療計劃進行排名。包括臨床因素，特別是原發性肝膽癌的診斷與肝臟轉移，可以比僅僅使用劑量-體積資料獲得更好的 NTCP 估計。”
  - 評論：PMID 15001282 -- “使用 Lyman NTCP 模型分析放射性肝病：關於 Dawson 等人的 IJROBP 2002；53：810-821。”（Tome WA，Int J Radiat Oncol Biol Phys。2004 年 3 月 15 日；58（4）：1318-9；作者回復 1319-20。）
    - 討論分數大小和平均肝臟劑量計算
- 1998 PMID 9626227 -- “基於正常組織併發症機率模型的肝內癌放射治療劑量。”（McGinn CJ，J Clin Oncol 1998；16：2246-52。）
  - 基於 NTCP 建模估計的 <10% 發生 RILD 機率的劑量遞增方案
  - 21 名接受 RT + 肝動脈 FUdR 治療的原發性肝膽癌或肝臟轉移患者
  - 方案允許輸送明顯更高的劑量（56.6 Gy 與 46 Gy）
  - 併發症發生率為 4.8%，遠低於預測的 8.8%（目標為保持 <10%）
  - 結論：“我們的結果表明，NTCP 模型可以前瞻性地用於為肝內癌患者安全輸送遠高於以往方法的放射治療劑量。”
- 1995 PMID 7751185—用立體定向放射治療和區域化療治療直腸癌肝轉移。 (Robertson JM, Int J Radiat Oncol Biol Phys。1995 年 5 月 15 日；32（2）：445-50。）
  - I/II 期。22 名 CRC 轉移患者，基於 DVH 的 RT 劑量遞增 + IAH FdUrd。RT 以 1.5-1.65 Gy/fx BID 方式進行，劑量為 48-72.6 Gy，具體取決於治療的肝臟體積
  - RT 方案：如果治療到 50% 等劑量線的肝臟分數 >66%，則劑量為 33 Gy；如果分數為 33-66%，則劑量遞增為 48-52.8 Gy；如果分數 <33%，則劑量為 66-72.6 Gy
  - 毒性：無臨床 RILD
- 1992 PMID 1618671 -- “使用 3D 劑量體積分析預測放射性肝炎。”（Lawrence TS，Int J Radiat Oncol Biol Phys。1992；23（4）：781-8。）
  - 79 名患者中有 9 人出現臨床放射性肝炎
  - 所有患者的平均肝臟劑量 >37 Gy
威斯康星州，1994 PMID 7511326 -- “移植肝臟的放射耐受性。三個病例的組織病理學研究。”（Janjan NA，Am J Clin Oncol。1994 年 4 月；17（2）：129-33。）
- 回顧性。3 名肝移植後患者接受 30 Gy 治療，以 1.5 Gy/fx BID（2 名患者）或 45 Gy 治療門靜脈 + 5-FU 輸注。
- 結論：“移植肝臟對放射治療的反應與正常情況下觀察到的反應類似。”
勞倫斯伯克利，1986 PMID 3080390 -- “肝臟放射耐受性的劑量體積直方圖分析。”（Austin-Seymour MM，Int J Radiat Oncol Biol Phys。1986 年 1 月；12（1）：31-5。）
- 11 名患者接受重帶電粒子治療，全身肝臟 10-24 GyE，腫瘤 53.5-70 GyE
- 1 例放射性肝炎
- 結論：“當以 2 GyE/分數的方式輸送 18 GyE 全身肝臟放射治療時，超過 30-35 GyE 的肝臟劑量應限制在肝臟的 30% 或更少。”

全身肝臟耐受性

RTOG 84-05 PMID 8365932—加速超分割肝臟照射治療肝臟轉移患者：RTOG 劑量遞增方案的結果。（1993 年 Russell AH，Int J Radiat Oncol Biol Phys。1993 年 9 月 1 日；27（1）：117-23。）
- I/II 期。劑量遞增 27 -> 33 Gy，以 1.5 Gy BID 方式進行
- 結果：30 Gy 劑量的患者未出現 RILD，33 Gy 劑量的患者中 10% 出現 RILD（研究結束）
- 結論：以 1.5 Gy BID 方式進行的 33 Gy 治療不安全
RTOG 76-09 PMID 6168623 -- “肝臟轉移的姑息治療：放射治療腫瘤學組先導研究的結果。”（Borgelt BB，Int J Radiat Oncol Biol Phys。1981 年 5 月；7（5）：587-91。）
- 前瞻性，非隨機化。109 名肝臟轉移患者。
- RT：單個轉移：30.4/19 +/- 20 Gy 加量或 30/15 +/- 20 Gy 加量；多個轉移：30/15 或 25.6/16 或 20/10 或 21/7
- 毒性：無 RILD。
- 結論：21/7 是最好的姑息治療方案
斯坦福，1965 PMID 14243011 -- “放射性肝炎。”（Ingold JA，Am J Roentgenol Radium Ther Nucl Med。1965 年 1 月；93：200-8。）
- 回顧性。40 名因轉移性疾病接受全身肝臟照射的患者。RT 使用 5.3 MeV 和 6 MeV 光束
- 放射性肝炎的發生
  - 無 <30 Gy
  - 30 – 35 Gy 時，1/8 的患者
  - 35 – 40 Gy 時，5/9 的患者
  - >40 Gy 時，7/18 的患者
- 結論：當肝臟整體被照射時，它不是一個耐放射性的結構。劑量<35 Gy 不太可能導致放射性肝炎
MSKCC，1954 PMID 13148429 -- "肝轉移瘤的放射治療。"（Phillips R，Am J Roentgenol Radium Ther Nucl Med. 1954 年 5 月；71（5）：826-34。）
- 來自乳腺、肺和胃腸道的肝轉移瘤。用 1 MeV 射線束治療，SSD 70–100 cm
- 良好緩解
- 20 – 37.5 Gy 無放射損傷
密歇根州，1924 -- “接受強烈的深部 X 射線照射的患者中肝臟病變的發生”（Case JT，Am J Roentgenol Radium Ther Nucl Med 12:27，1924）
- 人類首次使用 RT 的英語報道。RT 200 kVp，SSD 50 cm，200 毫安分鐘。
- 屍檢：非典型淋巴組織，伴有壞死區域。肝內膽管上皮細胞發生明顯改變，包括壞死和合胞體鉅細胞形成。肝細胞變化相對輕微
- 結論：肝細胞對照射具有抵抗力

評論文章

密歇根州
- 2005 PMID 16183482 -- “肝臟對輻射的部分容積耐受性。”（Dawson LA，Semin Radiat Oncol. 2005 年 10 月；15（4）：279-83。）
  - 如果照射的有效肝臟體積<25%，則可以給予>100 Gy 的劑量，幾乎沒有發生 RILD 的風險
  - 與 5% 的經典 RILD 風險相關的平均肝臟劑量，對於 HCC 為 2 Gy/fx 的 28 Gy，對於肝轉移瘤為 2 Gy/fx 的 32
- 2001 PMID 11447581 -- “肝臟的部分照射。”（Dawson LA，Semin Radiat Oncol. 2001 年 7 月；11（3）：240-6。）
  - RILD 風險 5%：1/3 90 Gy，2/3 47 Gy，3/3 31 Gy
  - 如果<25% 的肝臟接受治療，則可能沒有劑量的上限
  - 平均肝臟劑量<31 Gy 時，未報告發生 RILD
- 1995 PMID 7713785 -- “癌症治療導致的肝毒性。”（Lawrence TS，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1995 年 3 月 30 日；31（5）：1237-48。）

肝細胞癌耐受性

首爾，2006（韓國）PMID 16328032 -- “人類肝細胞癌在輻射照射後基因表達的時間 cDNA 微陣列分析。”（Jeong J，Oncol Rep. 2006 年 1 月；15（1）：33-48。）
- 結論：“在耐放射性細胞中，DNA 修復促進基因上調，而在放射敏感性細胞中，這些基因下調或保持不變。目前的研究結果表明，不同的基因亞群是按順序起作用的，並且 DNA 修復能力可能比任何其他生理因素更能控制人類肝細胞癌細胞的放射敏感性。”
臺灣
- 2005 PMID 15990021 -- “將生物學因素納入用於放射性肝病的平行結構正常組織併發症機率模型。”（Cheng JC，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005 年 7 月 15 日；62（4）：1150-6。）
  - HBV 攜帶者狀態是 RILD 的重要獨立預測指標
  - 結論：“RILD 用平行結構 NTCP 模型描述，適用於 HBV 攜帶者和非攜帶者，其閾值效應大於 0.4。主要區別在於亞單位劑量反應的斜率引數。”
- 2002 PMID 12182986 -- “肝細胞癌患者接受三維適形放射治療後出現的放射性肝病：劑量學分析及其意義。”（Cheng JC，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2002 年 9 月 1 日；54（1）：156-62。）
  - 回顧性研究。治療了 93 例患者，其中 68 例為 HCC，並對完整的 3D 資料進行了評估。50 例患者患有慢性病毒性肝炎（B 或 C）。中位劑量為 50.2 Gy，1.8/2 Gy/fx，無全肝 RT。
  - 18% 的患者出現了 RILD。患者特徵無差異，平均肝臟劑量較高（25.0 vs. 19.7 Gy）。Lyman NTCP 體積效應為 0.40，曲線陡峭度為 0.26，TD(50) 為 43 Gy。NTCP 較高（26% vs. 16%，p=0.006）
  - 結論：“劑量體積直方圖分析可以有效地用於量化肝臟對 RT 的耐受性。出現 RILD 的患者接受的平均肝臟劑量顯著更高，NTCP 也顯著更高。Lyman NTCP 模型的擬合體積效應引數接近文獻報道，但對於患有 HCC 和普遍存在慢性病毒性肝炎的患者，我們的患者比其他系列（患有正常肝功能的患者）報道的要低得多。應進一步努力測試其他模型，以描述患有 HCC 和先前存在肝臟儲備受損的亞洲患者的肝臟放射耐受性。”
密歇根大學，2005 PMID 16183482 -- “肝臟對輻射的部分容積耐受性。”（Dawson LA，Semin Radiat Oncol. 2005 年 10 月；15（4）：279-83。）
- 評論文章
- “對於原發性和轉移性肝癌，與 5% 的經典 RILD 風險相關的平均肝臟劑量分別為 28 Gy 和 32 Gy，每個分數 2 Gy。”

放療 + 化療

延世大學，2003（韓國）PMID 12909244 -- “用硫代乙醯胺誘導的肝硬化大鼠中放療聯合化療引起的致命性肝損傷。”（Seong J，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2003 年 9 月 1 日；57（1）：282-8。）
- 肝硬化大鼠模型。用部分 RT、5-FU 或部分 RT + 5-FU 治療
- 結論：“在肝功能輕度受損的大鼠肝硬化模型中，部分 RT 聯合 5-FU 治療導致致命性肝損傷的發生率顯著升高。本研究結果表明，在肝硬化患者中，應謹慎應用 RT 聯合化療。”

其他

中國（上海），2006 - PMID 16690430 — 原發性肝癌三維適形放射治療中的放射性肝病：危險因素和肝臟放射耐受性。（梁 SX，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006 年 6 月 1 日；65（2）：426-34。）

正常肝臟的平均劑量 (MDTNL) 為 23 Gy，可以耐受。
可以根據以下公式估算可耐受的 MDTNL：MDTNL (Gy) = -1.686 + 0.023 * 正常肝臟體積 (cm3)。
對於累積劑量體積直方圖 (DVH)，可耐受的體積百分比應小於

放射劑量 (Gy)	全肝百分比
V5	86%
V10	68%
V15	59%
V20	49%
V25	35%
V30	28%
V35	25%
V40	20%

2002 年的另一篇文章指出，當有效肝臟體積為 1.0（即全肝照射）時，5% RILD 發生率對應的劑量為 24 Gy，50% RILD 發生率對應的劑量為 43 Gy。但是，如果照射的有效肝臟體積為 0.5（即一半的肝臟），則 5% RILD 發生率出現在 32 Gy。梁