放射腫瘤學/放射生物學/缺氧

缺氧

概述

• 氧氣“固定”（使自由基造成的損傷永久化）（離子對 -> 自由基 -> DNA 損傷 -> O2 透過形成永久的 DNA 氧化物鍵固定）
  • 必須在 RT 期間或之後立即存在（約 5 毫秒）
• 氧增強比 (OER) 約 2.5 倍
  • 隨著 LET 的增加而降低：光子 2.5、中子 1.5、α 粒子 1.0
  • 類似地，隨著 RBE 的增加而降低
  • 對於光子，隨著劑量和劑量率的增加而增加。如果劑量/分數 < 2 Gy OER 約 1.5 倍，如果劑量/分數 > 2 Gy OER 約 3 倍
• 氧合測量
  • 透過極譜 Eppendorf 氧探針直接評估
  • 外源性：硝基咪唑類（在低 O2 張力下被還原並不可逆地結合）、EF5、炭黑
  • 內源性化合物：碳酸酐酶 (CA9)、HIF、GLUT1（需要活檢）
  • 無創成像：PET F-18-miso、PET Cu-64-Cu-ATSM、SPECT I-123-氮雜黴素阿拉伯糖苷
• 缺氧標記
• O2 濃度
  • 空氣 155 毫米汞柱，100% 氧氣 760 毫米汞柱
  • 組織中的 O2 張力在 1-100 毫米汞柱之間變化，靜脈血約 30 毫米汞柱。許多組織通常處於臨界缺氧狀態
  • 細胞存活對低水平 O2 非常敏感。在 0.2% O2（1 毫米汞柱）下，存活曲線明顯不同
  • 在 0.5% O2（3 毫米汞柱）下，存活率達到充氧狀態的一半
  • 在 0 到 30 毫米汞柱之間變化最快
  • 從靜脈血到動脈血再到 100% 氧氣，存活曲線幾乎沒有變化
• 代謝活躍組織中的 O2 擴散距離為 100-200 微米（Tomlinson-Gray 假設，PMID: 13106296）
• 缺氧程度各不相同
  • 空間上：在腫瘤內
  • 暫時性：慢性（由於距血管距離導致的擴散介導）與急性（由於血管供應畸形導致的血流瞬時波動導致的灌注介導）
  • 從一個患者到另一個患者
• 缺氧分數
  • 可以透過從雙相存活曲線的淺部分外推回來進行估算（陡峭部分用於充氧細胞，淺部分用於缺氧細胞）
  • 範圍從 0-50%，平均約 15%
• 再氧合
  • RT 優先殺死充氧細胞。缺氧細胞存活，但通常在 24 小時內再氧合，正好趕上下一劑量
  • 因此，如果實現了再氧合，缺氧細胞對分次 RT 結果沒有顯著影響
  • 對於單次劑量 SRS/SBRT 治療方法，缺乏再氧合可能是潛在的擔憂
  • 再氧合的程度和速度在不同腫瘤之間差異很大，並且取決於存在的慢性缺氧與急性缺氧的比例
• 缺氧條件可能透過減少凋亡、增加基因組不穩定性和基因擴增以及促進血管生成在惡性進展中發揮作用
• 缺氧細胞的放射敏感性
  • 改善氧氣輸送：高壓氧、全氟碳化合物、卡巴根
  • 戒菸
  • 藥物：硝基咪唑類（米索硝唑顯示有限效果，尼莫硝唑在丹麥頭頸部腫瘤試驗中顯著改善）用於慢性缺氧，煙醯胺用於急性缺氧
  • 同期化療：絲裂黴素 C、替拉帕明
• 缺氧成像 (PMID: 28540739)：目前用於成像腫瘤缺氧的主要非侵入性方法包括磁共振和放射性核素（PET 和單光子發射計算機斷層掃描），但其他技術，如光學成像或電子自旋共振，正在研究中
• 血管生成（見下文）
  • 促血管生成：HIF-1α、VEGF、PDGF、FGF
  • 抗血管生成
    • 天然：VHL、TSP-1、血管生成抑制素、內皮抑素、肝素
    • 藥物：貝伐單抗、舒尼替尼、索拉非尼、沙利度胺

缺氧誘導因子 (HIF)

• HIF 蛋白是一個組成性表達的家族，包括 HIF-1α、HIF-1β 和 HIF-2α
• EGLN2 酶充當細胞氧感測器。它是一種脯氨醯羥化酶 (PHD)
  • 在常氧條件下，它使用可用的氧氣羥化 HIF-1α
  • 羥化的 HIF-1α 被 馮·希佩爾-林道 (VHL) 蛋白識別，並透過泛素化標記降解
  • 在缺氧條件下，EGLN2 無法獲得氧氣，因此無法羥化 HIF-1α
• 隨後，HIF-1α 與 HIF-1β 結合，該複合物充當 DNA 缺氧反應元件 (HRE) 上的轉錄因子。目標包括
  • VEGF：促進血管生成
  • GLUT-1：促進糖酵解和氧氣無關的 ATP 產生
  • 刺激紅細胞生成
  • 透過與 Bcl-2 蛋白家族和 p53 相互作用增加凋亡
• 然而，HIF-1α 水平也受 Ras 和 PI3K 通路的影響，因此 HIF-1α 的活性可能與缺氧程度不直接相關

回顧

• Duke 2005 PMID 16098463 --“HIF-1 阻斷對腫瘤放射敏感性的多效作用。”（Moeller BJ，Cancer Cell。2005 年 8 月；8(2)：99-110。）
  • 輻射會增加腫瘤中 HIF-1 的活性，既敏感又保護
    • 放射敏感性：促進 ATP 代謝、增殖、p53 啟用
    • 放射耐受性：刺激內皮細胞存活
  • HIF-1 阻斷的淨效應高度依賴於治療順序，“先照射”更有效，因為可以防止放射耐受性效應的發展
  • 來自 MSKCC 的評論 PMID 16098459

血管內皮生長因子 (VEGF)

• 由單個 VEGF 基因的 mRNA 的選擇性剪接產生的蛋白質家族
• 與細胞表面酪氨酸激酶受體 (VEGF-R) 結合，導致它們二聚化
• VEGF-R2 似乎調節大多數已知的細胞反應
  • 血管生成（內皮細胞遷移、有絲分裂、血管腔形成、窗孔形成等）
  • 巨噬細胞和粒細胞的趨化性
  • 透過 NO 釋放引起血管舒張
• VEGF-R3 似乎介導淋巴管生成
• 抗 VEGF 療法
  • 單克隆抗體：貝伐單抗 用於癌症適應症，雷珠單抗 用於黃斑變性
  • 小分子 TKI：舒尼替尼、索拉非尼

淋巴管生成

• 2007 PMID 17878481 --“淋巴管生成在癌症中的作用。”（Sundar SS，J Clin Oncol。2007 年 9 月 20 日；25(27)：4298-307。）
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