放射腫瘤學/直腸/輔助放療

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直腸癌輔助治療

輔助放療概述

僅手術治療 Dukes T3-T4 或 N+ 的區域性複發率 >50%，且可能造成毀滅性的症狀。
大多數輔助試驗是在 Dukes B 和 C (T3-4N0 或 N+) 患者中進行的。
僅輔助化療的結果令人失望。
8 項前瞻性隨機試驗評估了單獨手術與術後放療。單獨放療可以改善區域性控制，但不能改善生存率。
兩項隨機試驗表明，聯合放療 + 5-FU 可以改善區域性控制、遠處控制以及生存率。
放療加 5-FU 持續輸注比 5-FU 衝擊療法可以改善生存率。到目前為止，其他同期藥物與 C.I. 5-FU 相比沒有顯示出額外的益處。
對於術後 T3-4 或 N+：輔助化療 (5-FU/LV)，然後進行 5-FU 持續輸注 + 放療，最後進行額外的 5-FU/LV。

手術 +/- 輔助放療

術後單獨放療可以改善區域性控制，在一項試驗中可以延長區域性失敗時間。
對遠處轉移、無病生存或總生存率沒有影響。
目前，單獨放療被認為是不夠的。它應該與化療同時進行。

薈萃分析，2001 PMID 11684209 -- “直腸癌輔助放療：來自 22 項隨機試驗的 8,507 例患者的系統性概述。”（結直腸癌協作組，柳葉刀。2001 年 10 月 20 日；358(9290):1291-304）。注意：以下資料僅針對術後放療 (8 項試驗) 提煉。
- 5 年 OS：觀察 58.6% 與放療 57.5%（NS）。放療組的年死亡率低 4.6%。
- 5 年任何復發風險：觀察 54% 與放療 50%（NS）。
- 5 年孤立區域性復發風險：觀察 23% 與放療 15%（SS）。這是由兩項試驗 (UK MRC 3 和 NSABP R-01) 推動的。
- 5 年後復發很少。
- 沒有亞組益處。

MRC 3 (1984-1989) PMID 8961990 -- “單獨手術與手術後放療治療可移動直腸癌的隨機試驗。英國醫學研究委員會直腸癌工作組。”（無作者列出，柳葉刀。1996 年 12 月 14 日；348(9042):1610-4。）
- 隨機。469 例 Dukes B 和 C (T3-4N0、N+) 患者接受 1) 單獨手術治療或 2) 手術後 4-6 周進行 40/20 放療。最短隨訪時間為 5 年。
- 5 年 OS：46% 與 52%（NS），放療組略有趨勢 (HR 0.84)。
- 區域性復發：單獨手術 34% 與放療 21%（SS）。遠處轉移無差異。
- 副作用：耐受性良好，晚期事件罕見。

ANZ 8202 (1982-1985) PMID 1907128 -- “直腸癌術後輔助放療：來自 ANZ 結直腸癌試驗（方案 8202）的結果。”（Mameghan H，澳大拉西亞放射學。1991 年 2 月；35(1):61-5。）
- 隨機。70 例患者隨機分組；由於入組緩慢，試驗提前終止。33 例患者。切除 +/- 45 Gy 放療。放療組 13/36 例患者未接受放療。平均隨訪時間為 4.3 年。
- OS：觀察 33% 與放療 18%（NS）。復發時間無差異。
- 副作用：併發症相當。3-4 級腹瀉：1/21 放療患者。
- 評論：提前終止，數量極少，非依從性高。

鹿特丹 B PMID 2004322 -- “直腸癌術後放療。荷蘭一項前瞻性、隨機多中心試驗的中期分析。”（Treurniet-Donker AD，癌症。1991 年 4 月 15 日；67(8):2042-8。）
- 隨機。172 例患者。切除 +/- 50 Gy 放療。
- LR 較低但 NS。對無病生存或 OS 沒有影響。

EORTC 40811 (1981-?) - 來自 PMID 11684209 的資訊。
- 隨機。172 例患者。手術 +/- 46/23 放療。
- OS：40% 與 37%（NS）。

丹麥 (1979-?)
- 隨機。494/861 例 Dukes B 和 C 患者。手術加觀察與術後 50 Gy 放療。
- 1992 PMID 1733432 -- “切除 Dukes' B 和 C 結直腸癌後區域性區域復發的時間，伴隨或不伴隨術後輔助放療。多元迴歸分析。”（Bentzen SM，英國癌症雜誌。1992 年 1 月；65(1):102-7。）
  - 放療組無 OS 獲益，5 年 LR 率無改善。
  - 在高危患者中，放療組在 LR 方面有益，但 OS 方面沒有益處。
  - 高危：PNI、LVI、腫瘤距離肛門緣 <10cm、腫瘤尺寸大、需要切除鄰近器官。
- 1988 PMID 3166910 -- “切除 Dukes' B 和 C 直腸癌和乙狀結腸癌後的預後因素迴歸分析。術後放療是否改變預後？”（Bentzen SM，英國癌症雜誌。1988 年 8 月；58(2):195-201。）
  - Dukes B：年齡 >60、PNI、LVI、腫瘤距離肛門緣 <10cm、CEA >3.2 ng/ml 預後不良。
  - Dukes C：男性、PNI、LVI、腫瘤距離肛門緣 <10cm、CEA >3.2 ng/ml 預後不良。
  - 放療組無生存獲益。
- 1986 PMID 3518912 -- “Dukes' B 和 C 直腸癌和乙狀結腸癌的術後放療。一項隨機多中心研究。”（Balslev I，癌症。1986 年 7 月 1 日；58(1):22-8。）
  - Dukes B：放療組無益處。
  - Dukes C：2 年區域性控制改善；LR 時間延遲 1 年。
  - 血漿 CEA 水平受放療影響。

NSABP R-01 (1977-86) - PMID 3276900 — “直腸癌術後輔助化療或放療：來自 NSABP 方案 R-01 的結果。”Fisher B 等人。國家癌症研究所雜誌。1988 年 3 月 2 日；80(1):21-9。
- 隨機分組 3 組。555 例患者。治癒性切除後 Dukes' B 和 C。接受 1) 觀察、2) 僅 MOF (5-FU、司莫斯汀、長春新鹼) 或 3) 46-47 Gy 放療。
- 單獨化療組的 OS 和 DFS 改善，但益處僅限於男性。
- 放療組的 LR 從 25% 降至 16% (p=0.06)，但 DFS 或 OS 沒有變化。
- 手術與手術 + 化療組的 LRR 無差異。
- 結論：術後放療沒有作用；男性化療有益。
- 評論：放療組的非依從性高。

==輔助化療 +/- 放療 ___________________________________________

NSABP R-02 (1987-92) - PMID 10699069 全文 — “直腸癌術後輔助化療，伴隨或不伴隨放療的隨機試驗：美國國家外科輔助乳腺癌和結直腸癌專案方案 R-02。”Wolmark N 等人。國家癌症研究所雜誌。2000 年 3 月 1 日；92(5):388-96。
- 694 例患者。治癒性切除後 Dukes' B 和 C。隨機分組接受單獨輔助化療或化療加放療。所有女性接受 5-FU/LV，而男性隨機分組接受 MOF 與 5-FU/LV。中位隨訪時間為 93 個月。
- 術後放療組的 LR 較低 (13% 與 8%)，但 DFS 或 OS 沒有改善。對於男性患者，5-FU/LV 組的 DFS 比 MOF 組好，但 OS 沒有更好。
- 結論：術後放療沒有作用，儘管區域性控制有益處。

GITSG GI-7175 (1975-80)
- 有關詳細資訊，請參見下文
- 隨機分組 4 組。227 例患者。Dukes B 和 C。（T3-4N0 或 N+）。接受 1) 單獨手術治療、2) 術後化療 (5-FU/MCCNU)、3) 術後 40-48 Gy 放療、4) 術後 40-44 Gy 化療放療 + 5-FU。
- 化療放療組與觀察組之間有顯著益處；請參見下文詳細資訊。

輔助放療 +/- 化療

GITSG GI-7175 證明了術後化療放療優於單獨化療、單獨放療或觀察。
NCCTG 79-47-51 證明了術後化療放療優於單獨放療。
ECOG 4276（陰性試驗）僅以摘要形式發表。
某種形式的輔助化療放療被認為是標準治療方案（對於已經接受手術切除並在病理學檢查中發現為 T3-4 或 N+ 的患者）。

ECOG EST 4276 (1986-?) - 僅摘要 -- “對可能治癒的直腸癌的術後化療、放療或聯合治療的比較：一項 ECOG 研究 EST 4276。”（Mansour E，ASCO 會議論文集 1991；10: 154 (A484)。）
- 隨機分組 3 組。237/248 例患者。術後接受 45/25 放療與 2) 化療 (MF) 與 3) 放療 + 序貫化療。
- 區域性控制或 OS 無差異。

NCCTG 79-47-51 (1980-1986) -- 術後放療與術後化療放療。
- 隨機。204 例患者，直腸癌 T3-4 或 N+，距肛門緣 12 釐米內。臂 1) 手術後放療對比臂 2) 手術後化療放療。放療劑量 45/25 + 5.4/3 Gy 增量至腫瘤床和鄰近淋巴結。化療採用 5-FU 衝擊劑量 + 西莫司汀 × 1 個月，然後 5-FU 衝擊劑量 500 mg/m2 與放療同時進行，最後 2 個月鞏固治療 5-FU/西莫司汀。主要偏差 9%
- 7 年；1991 PMID 1997835 — “高危直腸癌的有效手術輔助治療。” (Krook JE 等。N Engl J Med. 1991 年 3 月 14 日；324(11):709-15.)。中位隨訪 7 年
  - 結果：5 年複發率放療組 63% 對比化療放療組 41%（降低 34%，SS）。區域性複發率 25% 對比 13%（降低 47%，SS），遠處轉移率 46% 對比 29%（SS）。5 年總生存率約 40% 對比約 55%（降低 29%，SS）。直腸部分切除術（LAR）患者死亡率降低顯著（52%），肛門切除術（APR）患者死亡率降低不顯著（10%）
  - 毒性：腸梗阻 5%，中位併發症時間 10 個月；總體嚴重晚期毒性 7%（45 Gy 和 50.4 Gy 組之間相當）
  - 結論：術後化療放療優於單純放療；證實了先前 GITSG 7175 的結果
- 評論：CRT 通常耐受性良好，與 GITSG GI-7175 不同。輔助化療先進行 1 個月，鞏固治療 2 個月，而 GITSG 中則為 1.5 年。根據本研究和 GITSG 7175，美國國立衛生研究院（NIH）共識會議建議將化療放療作為 T3-T4 或 N+ 患者的標準治療

GITSG GI-7175 (1975-1980) -- 單純手術對比術後化療對比術後放療對比術後化療放療
- 隨機，4 個臂。因化療放療臂的顯著獲益而提前終止。227/520 例患者。Dukes B 和 C（T3-4 或 N+），距肛門緣遠端邊緣 12 釐米內。僅允許 R0 切除。接受 1) 單純手術，2) 術後化療（5-FU/M-CCNU 靜脈衝擊劑量），3) 術後放療 40 或 48 Gy 標準分次，4) 術後化療放療 40 或 44 Gy 標準分次 + 5-FU 500 mg/m2，隨後進行輔助化療 5-FU/M-CCNU，與單純化療臂相同。放療採用 AP/PA 方向，上緣 L4/L5，下緣包括會陰；主要偏差 39%。鞏固化療進行 1.5 年或直至疾病進展
- 7 年，1985 PMID 2859523，1985 — “手術治療直腸癌的無病生存期延長。胃腸道腫瘤研究組。” [無作者]。N Engl J Med. 1985 年 6 月 6 日；312(23):1465-72。中位隨訪 6.7 年。
  - 結果：複發率手術組 55% 對比化療組 46% 對比放療組 48% 對比化療放療組 33%（SS）。化療放療的獲益（p=0.009）是由於放療（更好的區域性復發控制率 p=0.06）和化療（更好的遠處轉移控制率 p=0.06）的作用。初始區域性複發率總體為 21%；各組分別為 24% 對比 27% 對比 20% 對比 11%；初始遠處轉移率總體為 25%。會陰區域性複發率 21%，陰道/子宮 17%，吻合口 12%，骶骨/尾骨 12%，膀胱/前列腺 12%。預計總生存率 36% 對比 46% 對比 46% 對比 56%（p=0.07）
  - 毒性：嚴重非血液學化療 15% 對比放療 16% 對比化療放療 35%
  - 結論：術後化療放療在無病生存方面顯著優於單純手術，並有提高總體生存率的趨勢
- 8 年，1986 PMID 3773947，1986（無摘要）— “直腸癌術後聯合治療的生存率。” Douglass HO 等。N Engl J Med. 1986 年 11 月 13 日；315(20):1294-5。中位隨訪 7.8 年
  - 結果：無新的復發。現在化療放療的總體生存率優於單純手術（SS）
  - 結論：術後化療放療可提高 T3-4 或 N+ 患者的總體生存率，優於單純手術
- GITSG 概述，1988 PMID 3064191，1988 — “直腸癌術後輔助放療和化療：胃腸道腫瘤研究組經驗回顧。” Thomas PR 等。Radiother Oncol. 1988 年 12 月；13(4):245-52。
  - 嚴重的急性毒性副作用，但 4 號臂的晚期副作用很少。3 例晚期死亡（化療放療組 2 例腸炎，化療組 1 例急性白血病）。
  - 結論：與單純手術相比，術後化療放療改善了總生存率（10 年時 45% 對比 27%），延長了復發時間，降低了複發率（33% 對比 55%）和區域性複發率（10% 對比 25%）。
- 批評：功率不足以顯示獲益，隨機分組不平衡，未按意向治療進行分析，西莫司汀進行 1.5 年會增加患白血病的風險

術後化療放療方案

西莫司汀（甲基-CCNU）是兩項顯示獲益試驗的組成部分，但已知會增加患白血病的風險（6 年累計風險為 4%）。GITSG 7180 和 NCCTG 86-47-51 證明西莫司汀並非化療放療的必要組成部分
在轉移性 CRC 的情況下，連續輸注 5-FU 優於 5-FU 衝擊劑量（7 項 III 期試驗）。5-FU 和放療的協同作用在放療後 24-48 小時內持續暴露於 5-FU 時最大 (PMID 6818194)。INT 864751 證明輸注 5-FU 提高了總生存率（4 年時為 70% 對比 60%）。這種改善是由於遠處轉移控制的增強，對區域性控制沒有影響。
INT 0144 試驗評估了輸注 5-FU 對比 5-FU 衝擊劑量，夾在輸注 5-FU/放療之間。5 年結果表明療效相當

組間 INT-0144 (1994-2000) - 衝擊劑量對比調節衝擊劑量對比連續輸注 5-FU
- 隨機。1917 例患者。T3-4 或 N+。INT 864751 的後續試驗。隨機分組為：1) 5-FU 衝擊劑量，然後連續輸注 5-FU/放療，最後 5-FU 衝擊劑量，對比 2) 連續輸注 5-FU，然後連續輸注 5-FU/放療，最後連續輸注 5-FU，對比 3) 5-FU 衝擊劑量 + LV + 左旋咪唑，然後連續輸注 5-FU/放療，最後 5-FU 衝擊劑量 + LV + 左旋咪唑。放療劑量 45 Gy 至包括骶前和內髂淋巴結的區域 + 5.4 Gy 增量，增量範圍 2 釐米 + 可選的 3.6 Gy 增量至腫瘤床，前提是無小腸在照射區域內
- 2006 PMID 16877719 -- “術後輔助直腸癌的氟尿嘧啶類化療方案加放療的 III 期試驗：GI INT 0144。” (Smalley SR, J Clin Oncol. 2006 年 8 月 1 日；24(22):3542-7.)。中位隨訪 5.7 年
  - 5 年生存率：無無病生存率差異（57-62%），無總生存率差異（68-71%）。
  - 第一次復發時的區域性複發率（腫瘤床、吻合口、區域性淋巴結）為 8% 對比 5% 對比 7%。非 T4 患者的區域性複發率為 5% 對比 3% 對比 5%，且沒有新輔助治療的原發手術治療可能適用
  - 毒性：3/4 級胃腸道毒性 41-44%；衝擊劑量組的 3/4 級血液學毒性 49-55% 對比連續輸注組的 4%
  - 結論：所有組的生存率相似，但毒性特徵和中心靜脈導管需求不同。直腸部分切除術是合理的首選切除術，因為首次復發的區域性複發率僅為 5%
- 2002 ASCO 摘要 — “組間 0144 - 術後輔助直腸癌的氟尿嘧啶類化療方案加放療（XRT）的 III 期試驗。5-FU 衝擊劑量對比術前術後 XRT + 連續靜脈輸注（PVI）的延長輸注對比術前術後 XRT + 5-FU 衝擊劑量 + 氨甲喋呤（LV） + 左旋咪唑（LEV）的 5-FU 衝擊劑量 + LV。” Smalley SR 等。Proc Am Soc Clin Oncol 22:251, 2003 (摘要 1006)
  - 中位隨訪 4.6 年。無無病生存率或總生存率差異。5 年預計總生存率為 72% 衝擊劑量組對比 67% 連續輸注組
  - 毒性特徵相似；衝擊劑量組的胃腸道毒性較低，連續輸注組的血液學毒性較低

組間 INT-0114，1997 (1990-92) - 5-FU 的不同調節方式
- 1695 例患者。T3-T4 或 N+。2 個週期的輸注 5-FU -> 放療 + 化療 -> 2 個週期的化療。隨機分組為：1) 單純 5-FU，2) 5-FU + LV，3) 5-FU + 左旋咪唑（放療期間不給予左旋咪唑），4) 5-FU + LV + 左旋咪唑（放療期間不給予左旋咪唑）。放療劑量為 45 Gy + 5.4-9 Gy 增量，總劑量為 50.4 - 54 Gy。
- 1997 PMID 9164215 — “術後輔助氟尿嘧啶類調製化療聯合盆腔放療治療直腸癌：組間 0114 的初步結果。” Tepper JE 等。J Clin Oncol. 1997 年 5 月；15(5):2030-9。
- 2002 PMID 11919230 — “直腸癌的輔助治療：分期、性別和區域性控制的分析 - 組間 0114 的最終報告。” Tepper JE 等。J Clin Oncol. 2002 年 4 月 1 日；20(7):1744-50。中位隨訪 7.4 年。
  - 各組之間總生存率或無病生存率無差異。低危患者（T1-2N+ 或 T3N0）的 5 年總生存率為 76%，高危患者（T3N+ 或任何 T4）的 5 年總生存率為 55%。
- 其他出版物： PMID 14701779，2004（醫院手術量的影響）；PMID 14966087，2004（體重指數的影響）；PMID 14512393，2003（手術挽救分析）

INT/NCCTG 86-47-51，1994 (1986-90) - PMID 8041415 全文 — “透過將延長輸注氟尿嘧啶與手術後輔助放療結合，改善直腸癌的輔助治療。” O'Connell MJ 等。N Engl J Med. 1994 年 8 月 25 日；331(8):502-7。
- 660 例患者。II-III 期。2x2 隨機分組：全身化療型別（5-FU + 西莫司汀或 5-FU）和放療期間 5-FU 輸注型別（衝擊劑量或連續輸注）。接受 9 周的全身化療 -> 放療 + 5-FU -> 第 2 個週期的化療。單獨使用 5-FU 時劑量高於與西莫司汀聯用時。放療劑量為 45 Gy 至骨盆 + 5.4 - 9 Gy 增量，總劑量為 50.4 - 54 Gy。5-FU 衝擊劑量為放療第 1 和第 5 周的第 1-3 天，每平方米 500 毫克。5-FU 連續輸注為放療期間每天每平方米 225 毫克。
- 中位隨訪 46 個月。對於連續輸注組，腫瘤複發率（37% 對比 47%），遠處轉移率（31% 對比 40%），復發時間和總生存率均低於 5-FU 衝擊劑量組。腫瘤複發率降低 27%，死亡率降低 31%。4 年無復發生存率 63% 對比 53%，總生存率 70% 對比 60%。區域性複發率無差異。連續輸注組的嚴重腹瀉發生率增加；衝擊劑量組的白細胞減少症發生率更高。未觀察到西莫司汀的獲益。
- 結論：5-FU 連續輸注優於 5-FU 衝擊劑量。改善了遠處轉移（骨盆外疾病）但未改善區域性控制。連續輸注的 5-FU 劑量遠高於衝擊劑量。西莫司汀與 5-FU 聯用無獲益。

西莫司汀（M-CCNU）

NCCTG 86-47-51，1994 (1986-90) - PMID 8041415
- 請參閱上面的連續輸注部分。
- 西莫司汀與 5-FU 聯用無獲益。

GITSG 7180，1992 (1981-85) - PMID 1548520 — “放療和氟尿嘧啶聯合或不聯合西莫司汀治療術後輔助直腸腺癌患者。胃腸道腫瘤研究組。” [無作者]。J Clin Oncol. 1992 年 4 月；10(4):549-57。
- 210 例患者。患者接受術後輔助放療/5-FU，隨後接受 12 個月的 5-FU +/- 甲基-CCNU（西莫司汀）。
- 結論：西莫司汀並非聯合治療的必要組成部分。