放射腫瘤學/直腸/新輔助放療

直腸癌新輔助治療

術前放療與術後放療

建議T3-T4或N+患者接受術前化療/放療

• RTOG 94-01 /INT 0147 - 同時使用5-FU（由於患者招募不足而關閉）
• NSABP R-03 - 同時使用5-FU（由於患者招募不足而關閉，見下文總結）

化療放療

直腸癌化療放療方案

• 波蘭II（2008-2014）-- cT3或cT4直腸癌，新輔助短療程式貫化療放療與長療程同時化療放療
  • 將541名患者隨機分配到短療程放療組（5 Gy x 5 次）或長療程同時化療放療組（50.4 Gy + 5-FU和亞葉酸鈣衝擊劑量）
  • 2016 PMID 26884592 -- "長療程奧沙利鉑為基礎的術前化療放療與5 x 5 Gy和鞏固化療治療cT4或固定cT3直腸癌。"（Bujko K, Annals of Oncology, May;27(5):834-842）
    • 結果：區域性失敗：短療程組22%，長療程組21%（無顯著差異）；任何級別的毒性反應：短療程組75%，長療程組83%（有顯著差異），但差異主要體現在1-2級毒性反應上。
      • 3年OS：短療程組73%，長療程組65%（有顯著差異）
    • 作者結論：區域性療效存在差異，但3年OS和毒性反應差異支援短療程放療和序貫化療。
  • 2019 PMID 31192355 -- "長療程術前化療放療與5 x 5 Gy和鞏固化療治療臨床T4和固定臨床T3直腸癌：波蘭II隨機研究的長期結果。"（Cisel B, Annals of Oncology, Augs1;30(8):1298-1303）
    • 結果：8年OS：兩組均為49%。晚期毒性反應：短療程組11%，長療程組9%。區域性失敗或遠處轉移發生率無差異。
    • 作者結論：未證明短療程放療的優越性。

• MRC CR07和NCIC C016（1998-2005）-- 術前放療25/5與選擇性術後化療放療45/25
  • 隨機研究。1350名患者，直腸可切除癌，距肛緣<15cm，鼓勵TME，但不強制進行（92%的患者接受了TME）。第一組）放療25/5 與第二組）手術 + 選擇性術後化療放療（如SM+，則放療45/25 + 同時使用5-FU和亞葉酸鈣）。放療範圍：向上至骶骨岬，向下至腫瘤下緣3–5 cm，向前至骶骨岬前2–3 cm，向後至骶骨前緣1 cm，向兩側至真骨盆最外側1 cm。主要結局指標：LR。在術後組中，SM+ 發生率為12%，作為術後化療放療的觸發因素，而在術前組中，SM+ 發生率為10%。術前組中40%的患者接受了輔助化療，術後組中45%的患者接受了輔助化療
  • 2009 PMID 19269519 -- "直腸癌患者術前放療與選擇性術後化療放療（MRC CR07和NCIC-CTG C016）：一項多中心隨機試驗。"（Sebag-Montefiore D, Lancet. 2009 Mar 7;373(9666):811-20.） 中位隨訪時間4年
    • 結果：LR：術前放療組4% 與 術後放療組11%（有顯著差異），DFS：77% 與 71%（有顯著差異），OS無差異。按SM狀態分類：SM+：14% 與 21%（無顯著差異），SM-：4% 與 9%（有顯著差異）。上1/3腫瘤的LRR低於下1/3腫瘤，術前放療組1% 與 5%，術後化療放療組6% 與 10%
    • 結論：短療程放療比選擇性術後化療放療更有效
  • 社論（PMID 19269501）：術前放療似乎對預後良好和預後不良的腫瘤都有益，因此需要一種好的選擇方法，患者的意願可能起作用。儘管如此，短療程術前放療是一個極好的選擇
  • 2009；手術平面 PMID 19269520 -- "直腸可切除癌患者手術平面對區域性復發的影響：一項使用MRC CR07和NCIC-CTG CO16隨機臨床試驗資料的瞻性研究。"（Quirke P, Lancet. 2009 Mar 7;373(9666):821-8.）
    • 陰性CRM和良好的手術平面與低LR相關。3年LR：陰性切緣組6% 與 陽性切緣組17%。LR：直腸繫膜平面組4%、直腸繫膜內組7%、肌層組13%。接受了術前放療的直腸繫膜切除患者的LR僅為1%。
    • 結論：手術平面是區域性復發的一個重要預後指標。短療程術前放療降低了所有組的LR率

• 德國直腸癌研究 CAO/ARO/AIO-94（1995-2002）-- 術前化療放療與術後化療放療
  • 隨機研究。823名患者，臨床分期T3-4或N+，下緣距肛緣<16cm。第一組）術後方案：手術（TME）-> 化療/放療（55.8 Gy）-> 4個週期衝擊劑量5-FU，或第二組）術前方案：化療/放療（50.4 Gy）-> 手術（TME）-> 4個週期衝擊劑量5-FU。在兩組中，化療方案為5-FU C.I. 1000 mg/m2/d，在第1-5天、第1周和第5周進行。
  • 2004 PMID 15496622 全文 "直腸癌術前化療放療與術後化療放療。"（Sauer R, N Engl J Med. 2004 Oct 21;351(17):1731-40.）中位隨訪時間3.8年
    • 結果：5年OS：術前組76% 與 術後組74%（無顯著差異）；5年DFS：68% 與 65%（無顯著差異）；LR：6% 與 13%（有顯著差異）；DM：36% 與 38%（無顯著差異）。術前降期：pCR：8%，25%（與40%相比）處於III期/LN+。在術後組中發現TNM I期疾病佔18%（與術前組25%相比）。在術前認為需要進行肛門括約肌保留手術的患者中，術前治療組的肛門括約肌保留手術率更高（39% 與 19%）；總體肛門括約肌保留率相同（69% 與 71%）。
    • 毒性反應：術前治療組的急性（27% 與 40%）和晚期毒性反應（14% 與 24%）更少。
    • 結論：術前化療放療改善了區域性控制並改善了毒性反應，但沒有影響總生存率
  • 批評（和臨床現實）：只有54%的輔助治療患者和92%的新輔助治療患者接受了完整的放療劑量
  • 2012 PMID 22529255 -- "區域性晚期直腸癌術前化療放療與術後化療放療：德國CAO/ARO/AIO-94隨機III期試驗中位隨訪11年的結果。"（Sauer R, J Clin Oncol online ahead of print April 23, 2012）
    • 中位隨訪時間134個月。10年OS：術前組59.6% 與 術後組59.9%（無顯著差異）。區域性復發：7.1% 與 10.1%（有顯著差異）。DM：29.8% 與 29.6%（無顯著差異）。DFS：無顯著差異。
    • 結論："術前化療放療與術後化療放療相比，對區域性控制存在持續的顯著改善；但對總生存率無影響。"

• NSABP R-03（1993-1999）-- 術前化療放療與術後化療放療
  • 隨機研究。由於患者招募不足，試驗提前結束。267名患者/預期900名患者。臨床T3-T4或N+直腸癌。第一組）術前化療放療50.4/28 + 5-FU 500 mg/m2 和亞葉酸鈣 500 mg/m2 與第二組）術後化療放療（與術前相同）。手術：APR、LAR或區域性切除；未強制要求進行TME。兩組均接受了3個週期的5-FU/亞葉酸鈣輔助化療
  • 2009 PMID 19770376 全文 — "術前多模態治療改善了直腸癌患者的無病生存率：NSABP R-03。"（Roh M et al. J Clin Oncol. 2009 Nov 1;27(31):5124-30. Epub 2009 Sep 21.）
    • 結果：術前組的5年DFS優於術後組（64.7% 與 53.4%，有顯著差異）。5年OS顯示非顯著趨勢（74.5% 與 65.6%，p=0.065）。區域性複發率無差異，兩組均為11%。pCR：15%。顯著降低N+（67% 與 52%，有顯著差異）
    • 毒性反應：術前組4級腹瀉發生率為24%，術後組為13%；5級毒性反應發生率為5% 與 3%
    • 結論：與術後化療放療相比，術前化療放療顯著改善了DFS，並顯示出改善OS的趨勢

單獨放療

• 瑞典（烏普薩拉） (1980-1985)
  • 隨機研究。多中心。471名直腸癌和直腸乙狀結腸癌患者。接受了以下治療：1）術前放療25.5/5，一週內完成，或2）術後放療60/30（僅限修改後的Dukes'分期B2或C，相當於Dukes B-C，T3-T4或N+）。
    • 技術： 俯臥位照射。靶區從肛門向上延伸至 L4。三野照射 - 前後位 + 2 個傾斜的背側野。
  • 1990 PMID 2405793 (PubMed Central 上的全文) - “直腸癌和直腸乙狀結腸癌的術前或術後放療。來自一項隨機多中心試驗的報告。”Pahlman L 等人。Ann Surg. 1990 年 2 月；211(2):187-95。
    • 最短隨訪 3 年；早期結果如下
    • 區域性復發：術前放療 12% 對比術後放療 21% (SS, p<0.02)。總生存率無差異。
    • 毒性：術前放療對比術後放療 [死亡率 - 3% 對比 5% (NS)；術後會陰部膿毒症 - 33% 對比 18% (SS,p<0.01)
  • 1993 PMID 8500374 - “直腸腺癌的術前或術後放療：一項隨機試驗的最終治療結果以及對晚期繼發性效應的評估。” (Frykholm GJ, Dis Colon Rectum. 1993 年 6 月；36(6):564-72.)
    • 最短隨訪 5 年
    • 區域性復發：術前放療 13% 對比術後放療 22% (SS)。總生存率無差異。
    • 毒性：腸梗阻率 - 術前放療 5% 對比術後放療 11% 對比單獨手術 6%
  • 結論：術前放療更好，在 5-10 年隨訪後，晚期發病率相當。

術前放療對比單獨手術

• 目標是保留肛門括約肌。
• 在薈萃分析中，單獨手術的 5 年區域性複發率從 22% 降至術前放療的 12%。
• 對總生存率沒有影響。術前放療組的直腸癌生存率明顯更高 (50% 對比 45%)，但早期死亡率也明顯更高 (8% 對比 4%)，總生存率無差異。

全直腸繫膜切除術

• 荷蘭 (1996-1999)
  • 隨機對照試驗。1805 例患者接受 1) 術前放療 25/5 或 2) 單獨 TME 治療。如果僅接受手術的患者的切緣陽性 (<=1mm)，則必須進行術後放療。
  • 2 年；2001 PMID 11547717 - “可切除直腸癌的術前放療聯合全直腸繫膜切除術。” (Kapiteijn E, N Engl J Med. 2001 年 8 月 30 日；345(9):638-46.)
    • 2 年總生存率：放療組 82% 對比單獨 TME 組 82%。
    • 2 年區域性複發率：放療組 2.4% 對比單獨 TME 組 8.2% (SS)。
    • 結論：短期術前放療降低了 TME 治療後區域性復發的風險。
  • 2003 PMID 12654443 - “放療不能彌補直腸癌患者的陽性切緣：一項多中心隨機對照試驗的報告。” (Marinjen CA, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2003 年 4 月 1 日；55(5):1311-20.)
    • 區域性復發作為手術切緣的函式
      • 廣泛切緣：術前放療 1% 對比 6% (SS)。
      • 狹窄切緣：術前放療 0% 對比 15% (SS)。
      • 陽性切緣：術前放療 9% 對比 16% (NS)。
    • 單獨手術組中有 120 例患者的切緣陽性；47% 接受了術後放療；區域性復發：術後放療 17% 對比單獨手術 16% (NS)。
    • 結論：術前放療在廣泛或狹窄切緣的情況下有利，但在陽性切緣的情況下沒有好處。
  • 5 年；2007 PMID 17968156 - “TME 試驗在中位隨訪 6 年後：接受放療的可切除直腸癌患者的區域性控制率提高，但生存率無益。” (Peeters KC, Ann Surg. 2007 年 11 月；246(5):693-701.)。中位隨訪 6.1 年。
    • 結果：5 年區域性複發率 TME 組 11% 對比放療 + TME 組 6% (SS)；總生存率 63% 對比 64% (NS)。
    • 亞組獲益：N+，腫瘤距離肛門緣 5-10 釐米，徑向切緣陰性。
    • 結論：術前短期放療提高了區域性控制率；對生存率沒有影響。
  • 區域性復發；2010 PMID 20096534 - “直腸癌區域性復發的模式；荷蘭 TME 試驗研究。” (Kusters M, Eur J Surg Oncol. 2010 年 1 月 20 日。[提前出版])
    • 結果：5 年區域性複發率 放療+ 組 5% 對比 放療- 組 11%。最常見的部位是骶前失敗 (43% 和 33%)。放療顯著降低了吻合口區域性複發率 (從 2.7% 降至 0.7%)。
    • 結論：放療降低了所有亞部位的區域性複發率，並且在低位直腸切除術後預防吻合口區域性復發方面特別有效。
  • 12 年；2011 PMID 21596621 - “可切除直腸癌的術前放療聯合全直腸繫膜切除術：多中心隨機對照 TME 試驗的 12 年隨訪。” (van Gijn W, Lancet Oncol. 2011 年 6 月；12(6):575-82.)
    • 10 年區域性複發率 放療+ 組 5% 對比 放療- 組 11%。總生存率無差異。
    • 結論：與單獨 TME 相比，放療使區域性複發率降低了 50% 以上。

非 TME 手術技術

• 瑞典直腸癌試驗 (1987-1990)
  • 隨機對照試驗。1168 例患者，908 例接受治癒性治療 (包括 316 例來自斯德哥爾摩 II 的患者)。接受 1) 術前放療 25/5，術後一週內手術或 2) 單獨手術治療。放療以 AP/PA、三野或四野照射；上界在 L4。
  • 1993 PMID 8242317 - “一項瑞典多中心研究的初步報告，研究術前放療在可切除直腸癌患者治療中的作用。瑞典直腸癌試驗。” [無作者]。Br J Surg. 1993 年 10 月；80(10):1333-6。
    • 術後死亡率相當 (4% 對比 3%)；但如果採用 2 野而非 3 野或 4 野技術，則會更高 (15% 對比 3%)。
    • 吻合口裂開或其他併發症無差異；放療組的傷口感染更多。
  • 1995 PMID 8781922 - “一項隨機多中心試驗中，可切除直腸癌患者術前放療與單獨手術治療的區域性複發率對比。瑞典直腸癌試驗。” [無作者]。Eur J Surg. 1996 年 5 月；162(5):397-402。
    • 2 年的區域性複發率：放療組 9% 對比單獨手術組 24% (SS)；所有杜克分期均顯著。
  • 1997 PMID 9091798 - “術前放療可提高可切除直腸癌患者的生存率。瑞典直腸癌試驗。” Pahlman L 等人。[未列出作者] N Engl J Med. 1997 年 4 月 3 日；336(14):980-7。
    • 5 年的區域性複發率：放療組 11% 對比單獨手術組 27% (SS)。
    • 總生存率：放療組 58% 對比 48% (SS)。
  • 成本效益；2002 PMID 12377315 - “直腸癌術前放療的成本效益：瑞典直腸癌試驗的結果。” (Dahlberg M, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2002 年 11 月 1 日；54(3):654-60.)
    • 8 年隨訪。從主試驗中隨機選取 98/1168 例患者，來自同一個區域。
    • 總成本：放療組 35,300 美元對比單獨手術組 30,000 美元。
    • 生存獲益 21 個月 - 挽救一年的成本 3,654 美元。敏感性分析最差情況 15,228 美元。
  • 13 年；2005 PMID 16110023 - “瑞典直腸癌試驗：放療對生存率和區域性複發率的長期益處。” Folkesson J 等人。J Clin Oncol. 2005 年 8 月 20 日；23(24):5644-50。中位隨訪 13 年。
    • 總生存率：放療組 38% 對比單獨手術組 30% (SS)；癌症特異性生存率 72% 對比 62% (SS)。
    • 區域性複發率：放療組 9% 對比單獨手術組 26% (SS)。
  • 晚期毒性；2005 PMID 16314629 - “直腸癌術前放療的不良反應：瑞典直腸癌試驗的長期隨訪。” Birgisson H 等人。J Clin Oncol. 2005 年 12 月 1 日；23(34):8697-705。
    • 副作用：放療組更可能在治療後 <6 個月內住院 (主要是胃腸道相關)；>6 個月後沒有差異。
    • 腸梗阻：放療患者長期更容易出現。
  • 晚期胃腸道毒性；2008 PMID 17849380 - “直腸癌手術後伴隨或不伴隨術前放療的晚期胃腸道疾病。” (Birgisson H, Br J Surg. 2008 年 2 月；95(2):206-13.)
    • 結果：放療增加了腸梗阻的風險 (RR 2.5)，手術治療的腸梗阻 (RR 7.4)。對於保守治療的腸梗阻，7-8 年後出現差異，對於手術治療的腸梗阻，1-2 年後出現差異。放療技術沒有影響。
    • 結論：術前放療更常見腸梗阻。
  • 結論：生存獲益 8%，癌症特異性獲益 10%，區域性復發獲益 17%，長期有效。
  • 批評：單獨手術組的複發率很高 (26%)。

• 斯德哥爾摩 1 (1980-1987)
  • 隨機對照試驗。849 例患者，679 例接受治癒性治療。接受 1) 術前放療 25/5 對比 2) 單獨手術治療。中位隨訪 4.4 年。
  • 1995 PMID 7712435 - “可切除直腸癌的術前短期放療的斯德哥爾摩 I 試驗。一項前瞻性隨機對照試驗。斯德哥爾摩直腸癌研究組。” (Cedermark B, Cancer. 1995 年 5 月 1 日；75(9):2269-75.)。中位隨訪 8.9 年。
    • 治癒性治療：區域性複發率 (SS) 放療組更好。無病生存期 (SS) 放療組更好。遠處轉移或總生存率無差異。
    • 毒性：術後死亡率 放療組 8% 對比單獨手術組 2% (SS)。
  • 1990 PMID 2191763 - “可切除直腸癌的術前短期放療。一項前瞻性隨機對照試驗。斯德哥爾摩直腸癌研究組。” (無作者，Cancer. 1990 年 7 月 1 日；66(1):49-55.)
    • 放療野包括盆腔和腹主動脈旁淋巴結至 L2。允許 AP/PA 照射野。
    • 治癒性治療：區域性複發率 (SS) 放療組更好。無病生存期 (SS) 放療組更好。遠處轉移或總生存率無差異。
    • 毒性：術後死亡率 放療組 8% 對比單獨手術組 2% (SS)。
  • 結論：術前放療更好，但以高圍手術期死亡率為代價。放療野需要調整，見斯德哥爾摩 II。

• 斯德哥爾摩 2
  • 隨機對照試驗。來自 12 箇中心的 557 例患者。接受 1) 術前放療 25/5 或 2) 單獨手術治療。放療野僅限於盆腔，強制實施 3 野或 4 野計劃 (不允許僅 AP/PA)。中位隨訪 4.2 年。
  • 1996 PMID 8876883 - “直腸癌術前放療的隨機研究。斯德哥爾摩直腸癌研究組。” (無作者，Ann Surg Oncol. 1996 年 9 月；3(5):423-30.)
    • 結果：區域性複發率：術前放療組 10% 對比單獨手術組 21% (SS)。遠處轉移 19% 對比 26% (SS)；術前放療組的總生存率有所改善。
  • 結論：術前放療降低了區域性複發率和遠處轉移，並提高了總生存率。

• 斯德哥爾摩 3
  • 隨機對照試驗。303 例患者被隨機分為三組：短期放療 (5 x 5 Gy) 並於放療開始後 1 周內手術 (第 1 組)；短期放療並於 4-8 周後手術 (第 2 組)；或長期放療 (25 x 2 Gy) 並於 4-8 周後手術 (第 3 組)。該試驗不允許化療。
  • 2010 PMID 20155787 - “直腸癌術前放療方案的斯德哥爾摩 III 試驗的中期分析。” (Pettersson D, Br J Surg. 2010 年 4 月；97(4):580-7)
    • 結果：在放療開始後 11-17 天內接受短期放療並進行手術的患者併發症率最高 (約 65% 的患者)。
  • 結論：短期放療後 4-8 周的延遲可降低併發症率。

• MRC (1981-1989) PMID 8961989 -- "隨機對照試驗比較手術單一治療與放療後手術治療區域性晚期直腸癌的可手術切除患者。英國醫學研究委員會直腸癌工作組。" (無作者，柳葉刀。 1996年12月14日；348(9042)：1605-10。）
  • 隨機對照。 來自20箇中心的279名患者。 接受以下治療：1）手術單一治療，或2）術前放療40/20。 最低隨訪時間5年
  • 中位OS：24個月 vs. 31個月（NS）。 但DFS有益
  • LR：手術46% vs. 術前放療36%（SS）。 DM手術48% vs. 術前放療35%
  • 結論：術前放療可降低LR，但生存率無差異

• 英國多中心 PMID 7530469 -- "短期低劑量輔助性術前放療治療直腸癌的長期結果：區域性治療失敗率降低。" (Goldberg PA，Eur J Cancer。 1994；30A(11)：1602-6。）
  • 隨機對照。 468名直腸CA患者，肛門緣≤12釐米。 手術前2天內接受放療15/3 vs. 手術單一治療。 最低隨訪時間5年
  • 圍手術期死亡率：放療9% vs. 手術單一治療4%（SS）
  • LR：放療17% vs. 手術單一治療24%（SS）
  • OS無差異

• 西北直腸癌組（英國）（1982-1986） PMID 7995145 -- "區域性晚期直腸癌的術前輔助性放療。 前瞻性隨機對照試驗結果。" (Marsh PJ，Dis Colon Rectum。 1994年12月；37(12)：1205-14。）
  • 隨機對照。 284名患者。 術前放療20/4，後盆腔10x10x10cm體積 vs. 手術單一治療。 最低隨訪時間8年
  • 總體生存率或癌症特異性生存率無差異，但對被認為接受根治性手術的亞組有生存益處
  • LR：放療13% vs. 手術單一治療36%（SS）。 10例原發灶內復發，6例原發灶外復發。 DM相同
  • 結論：建議所有將接受根治性手術的患者

• 西挪威（1976-1985） PMID 2245382 -- "低劑量術前放療可延緩可手術切除直腸癌的復發。 西挪威多中心隨機對照試驗結果。" (Dahl O，癌症。 1990年12月1日；66(11)：2286-94。）
  • 隨機對照。 309名患者。 隨機接受術前放療31.5/18，2-3周後進行根治性手術，或手術單一治療
  • 5%的患者腫瘤消失。 手術期間無增加的併發症或死亡率
  • 5年生存率：手術單一治療57% vs. 放療57%
  • 復發：手術單一治療13個月 vs. 放療27個月（SS）； LR 21% vs. 14%
  • 結論：應使用更高劑量的放療

• 聖保羅（1978-1980） PMID 2752859 -- "非手術治療與術前放療在直腸癌中的比較。 一項為期10年的隨機對照試驗。" (Reis Neto JA，Dis Colon Rectum。 1989年8月；32(8)：702-10。）
  • 隨機對照。 68名患者（第1組26%為Dukes C，第2組47%為Dukes C）。 隨機接受：1）術前放療40/20 + 1周內手術，或2）手術單一治療。 最低隨訪時間8年
  • 5年生存率：放療80% vs. 34%
  • 區域性復發：放療3% vs. 23%

• EORTC（1976-1981） PMID 3056288 -- "術前放療作為直腸癌的輔助治療。 歐洲腫瘤研究與治療組織（EORTC）隨機對照研究的最終結果。" (Gerard A，Ann Surg。 1988年11月；208(5)：606-14。）
  • 隨機對照。 466名患者。 接受以下治療：1）手術單一治療，或2）術前放療34.5/15，2.3 Gy/fx
  • 5年生存率：無差異（59% vs. 69%）（p=0.08）
  • 5年LR：手術30% vs. 放療15%（SS）

• Meta-analysis, 2001 PMID 11684209 -- "直腸癌的輔助放療：來自22項隨機對照試驗的8,507例患者的系統性概述。" (直腸癌協作組，柳葉刀。 2001年10月20日；358(9290)：1291-304。）
  • 22項隨機對照試驗，比較術前和術後放療與手術單一治療。 對來自14項術前（6,350例患者）和8項術後（2,157例患者）的單個患者資料進行集中分析
  • 5年生存率：放療略好（62% vs. 63%，p=0.06）
  • 根治性切除：放療無改善（86% vs. 85%）
  • 年度復發風險：術前放療降低46%，術後放療降低37%
  • 術前放療：直腸癌死亡人數更少（45% vs. 50%，SS），但早期死亡人數更多（8% vs. 4%，SS）
  • 結論：術前放療降低了LR和直腸癌死亡風險，但由於早期死亡率高，對總體生存率沒有影響。 術後放療也可降低LR。

術前放療 vs. 術前化療放療

• Cochrane Meta-analysis--
  • 2013 PMID 23450565 -- "II期和III期可手術切除直腸癌的術前化療放療與放療單一治療。" (Laura De Caluwé等人，Cochrane Database Syst Rev。 2013年2月28日；2)
    • 確定了5項試驗並納入Meta分析。 從納入的試驗中，只有一項試驗報告了初步資料。
    • 結果
      • 緩解率：CRT顯著提高了完全病理緩解率（OR 2.12-5.84，P < 0.00001）
      • 括約肌保留：沒有轉化為更高的括約肌保留率（OR 0.92-1.30，P = 0.32）
      • 術後併發症：輕微影響術後總體併發症（OR 0.67-1.00，P = 0.05）
      • 吻合口瘻：吻合口瘻率無差異
      • 術後死亡率：術後死亡率無差異
      • 區域性復發：5年後，與放療單一治療相比，CRT組明顯降低（OR 0.39-0.72，P < 0.001）。
      • 生存：5年後，DFS（OR 0.92-1.34，P = 0.27）或OS（OR 0.79-1.14，P = 0.58）無統計學差異。
    • 毒性：增加III級和IV級急性毒性（OR 1.68-10，P = 0.002）
    • 結論：CRT導致SS改善了pCR和LC，但這並沒有轉化為改善括約肌保留或OS/DFS益處。

• TROG 01.04（跨塔斯曼放射腫瘤學組）-- 放療25/5 短程 vs. 化療放療50.4/28，C.I. 5-FU
  • 隨機對照。 326名患者。 經超聲或MRI分期為T3N0-2。 短程（SC）：放療25/5，隨後進行早期手術和6個療程的輔助化療。 長程（LC）：50.4/28，伴隨5-FU，4-6周後進行手術，然後進行4個療程的輔助化療。
  • 2012 PMID 23008301 -- "比較T3直腸癌患者區域性複發率的短程放療與長程化療放療的隨機對照試驗：跨塔斯曼放射腫瘤學組試驗01.04" (Ngan SY，J Clin Oncol。 2012 -- 線上提前出版，9/24/12)
    • LR、DR或OS無顯著差異。 3年LR：SC組7.5% vs. LC組4.4%（NS）。 5年遠處復發：27% vs. 30%（NS）。 5年OS：74% vs. 70%（NS）。 晚期毒性率無差異。
    • 遠端腫瘤（< 5釐米）：48名患者中的6例（SC） vs. 31名患者中的1例（LC）（NS）。
    • 結論："SC和LC組之間3年LR率無統計學差異。" "LC在降低遠端腫瘤的LR方面可能更有效。 遠處複發率、無復發生存率、總體生存率或晚期毒性率無差異。"

• 法國FFCD 9203 (1993-2003)
  • 733名患者。 可手術切除的T3-T4，Nx。 隨機接受：1）45 Gy放療單一治療 vs. 2）放療伴隨同期5-FU（350 mg/m2）+ 左旋葉酸，第1-5天，第1、5周。 兩組均隨後進行手術和4個療程的輔助性5-FU/左旋葉酸。
  • 2006 PMID 17008704 -- "T3-4直腸癌的術前放療伴隨或不伴隨同期氟尿嘧啶和左旋葉酸：FFCD 9203的結果。" (Gerard JP，J Clin Oncol。 2006年10月1日；24(28)：4620-5。）
    • 5年OS（主要終點）：無差異。 括約肌保留：無差異
    • 5年LR：CRT組8% vs. 放療單一治療組16%（SS）
    • 3級或以上毒性：CRT組15% vs. 放療單一治療組3%（SS）
    • 結論：推薦化療放療，以改善區域性控制
  • 2005 ASTRO Plenary #4 - 無PMID Webcast — "術前化療放療（CT-RT）改善了T3-4直腸癌的區域性控制：FFCD 9203隨機對照試驗的結果。" Gerard J等人，IJROBP 第63卷，補充1，2005年10月1日，第S2-S3頁。
    • 中位隨訪時間69個月。 括約肌保留手術率相當，51%。 化療/放療導致pCR改善，11.7% vs. 3.7%，5年LF 8% vs. 16.5%。 OS無差異。
    • 結論：化療/放療後腫瘤複發率低於放療單一治療

• EORTC 22921
  • 隨機對照。 2x2設計。 1011例T3或T4可手術切除直腸CA患者。 接受以下治療：1）術前放療，2）術前CRT，3）術前放療 + 術後CT，或4）術前CRT + 術後CT。 放療劑量為45/25，照射後盆腔。 5-FU劑量為350 mg/m2/天
  • 2007 PMID 17906203 -- "術前放療或放療化療後可手術切除cT3-4直腸癌患者：誰可以從輔助性氟尿嘧啶類化療中獲益？ 歐洲腫瘤研究與治療組織放射腫瘤學組的一項試驗。" (Collette L，J Clin Oncol。 2007年10月1日；25(28)：4379-86。）
    • 來自785例接受輔助化療患者的資料
    • 結果：整個群體無益。 然而，ypT0-2患者受益（SS），而ypT3-4患者無益
    • 結論：只有預後良好（手術後T0-2）的患者才受益於輔助化療
  • 2006 PMID 16971718 -- "直腸癌的術前放療化療。" (Bosset JF，N Engl J Med。 2006年9月14日；355(11)：1114-23。）
    • 5年生存率：總體65%（4組之間無差異）
    • 5年LR：術前放療17% vs. CRT 9%（術前CRT 9% vs. 術前放療 + 術後CT 10% vs. 術前CRT + 術後CT 8%）
    • 依從性：術前CT 82% vs. 術後CT 43%
  • 2005 PMID 16009958, 2005 — "術前放療化療對直腸癌的腫瘤殺傷作用增強：初步結果--EORTC 22921。" Bosset JF等人，J Clin Oncol。 2005年8月20日；23(24)：5620-7。
    • 術前CRT後腫瘤 vs. 放療單一治療後腫瘤：更小、pT更低、pN更低、檢查淋巴結更少、LVN更少、黏液性腫瘤增加
    • 結論：與單獨放療相比，CRT 可顯著降低腫瘤分期。
  • 劑量遞增；1993 PMID 8398268 -- “確定 5-氟尿嘧啶與低劑量 D,L-左旋葉酸聯合放射治療直腸癌的最佳劑量：三項連續 II 期研究的結果。EORTC 放射治療組。” (Bosset JF, Eur J Cancer. 1993;29A(10):1406-10.)
    • 三項 II 期 5-FU 劑量遞增試驗。區域性擴充套件直腸癌。術前放療 45/25 + 同時給予 5-FU。
    • 劑量：425 毫克/平方米/天 + 370 毫克/平方米/天 => 370 毫克/平方米/天 + 370 毫克/平方米/天 => 350 毫克/平方米/天 + 350 毫克/平方米/天
    • 結論：350 毫克/平方米/天 耐受性最佳；用於 EORTC 22921
  • 總體結論：無論是在手術前還是手術後，化療都對單獨放療有顯著益處。

術前化療-放療 vs 術前單獨化療

• PROSPECT / Alliance N1048 (2012 - 2018) -- 1) FOLFOX vs 2) CRT
  • 隨機分組。T2N+ 或 T3，適合保肛手術的患者。1128 例患者。組別 1) FOLFOX 6 個週期，每 2 周 1 個週期（如果原發腫瘤減小 <20% 或因副作用停用 FOLFOX，則允許放療），與組別 2) 放療 50.4 Gy，28 次分數，同時給予 5-FU。主要終點是 DFS
  • 結果；2023 PMID 37272534 -- “區域性晚期直腸癌的術前治療” (Schrag D, N Engl J Med. 2023 Jul 27;389(4):322-334. doi: 10.1056/NEJMoa2303269. Epub 2023 Jun 4.
    • 結果：5 年 DFS FOLFOX 81% vs CRT 79%（NS），OS 或 LR 無差異
    • 結論：術前 FOLFOX 不劣於 CRT
  • 患者報告的結果；2023 PMID 37270691 -- “PROSPECT 試驗 (Alliance N1048) 區域性晚期直腸癌治療期間和治療後的患者報告的結果” (Basch E, J Clin Oncol. 2023 Jul 20;41(21):3724-3734. doi: 10.1200/JCO.23.00903. Epub 2023 Jun 4.)
    • FOLFOX 較好：腹瀉、整體腸道功能
    • CRT 較好：焦慮、食慾、便秘、抑鬱、吞嚥困難、呼吸困難、水腫、疲勞、粘膜炎、噁心/嘔吐、神經病變
    • 無差異：膀胱功能
    • 結論：具有獨特副作用特徵，便於共享決策

術前化療-放療/輔助化療 vs 全術前治療

• RAPIDO (2011-2016) -- 1) 全術前治療 25 Gy，5 次分數，然後 CAPOX 或 FOLFOX4，然後 TME；或 2) 常規 ChRT 50.4 Gy，28 次分數，同時給予 5-FU 或卡培他濱，TME，然後 CAPOX 或 FOLFOX4
  • 隨機分組 920 例—“盆腔 MRI 高風險”患者，包括 cT4a 或 cT4b、壁外血管侵犯、cN2、累及直腸繫膜筋膜或擴大外側淋巴結，多中心歐洲和美國
  • 2021 PMID 33301740 -- “區域性晚期直腸癌短程放療後化療再行全直腸繫膜切除術 (TME) 與術前化療放療、TME 及可選輔助化療的比較” (Bahadoer RR, Lancet Oncol 2021)
    • 結果：3 年複發率 TNT 23.7%，常規 30.4%；3 級腹瀉 TNT 18%，常規 9%
    • 結論：與疾病相關的治療失敗率下降，“可能是術前化療療效提高的表現”。
  • 2023 PMID 36661037 -- “短程放療後化療和手術期間及之後的區域性區域複發率與長程化療放療和手術的比較：RAPIDO 試驗的 5 年隨訪。” (Dijkstra EA, Ann Surg 2023)
    • 結果：5 年中位隨訪，LRR 短程放療 10%，常規 6%（SS）
    • 結論：短程放療（在 TNT 組）與區域性區域複發率增加相關。需要改進 TNT。

術前化療-放療：化療方案

隨機對照研究

• STELLAR（中國） (2015-2018) -- 放療 25/5 + 化療 vs 放療 50/25 + 化療
  • 隨機分組。599 例患者，遠端/中段直腸癌，III-IV 期或 N+。組別 1) 1 周內放療 25/5，然後化療 4 個週期（TNT）與組別 2) 5 周內放療 50/25，同時給予卡培他濱（CRT）。6-8 周後進行全直腸繫膜切除術。組別 1) 隨後給予 CAPOX 2 個週期或組別 2) 隨後給予 CAPOX 6 個週期。主要終點是 3 年 DFS
  • 2022 PMID 35263150 -- “區域性晚期直腸癌短程放療加化療與長程化療放療的多中心隨機 III 期試驗 (STELLAR)” (Jin J, J Clin Oncol. 2022 Mar 9;JCO2101667.doi: 10.1200/JCO.21.01667. 線上提前出版) 中位隨訪 2.9 年
    • 結果：3 年 DFS TNT 64% vs CRT 62%（NS）。3 年 OS 86% vs 75%（p=0.03）
    • 毒性：急性 3 級以上 26% vs 12%（p<0.001）
    • 結論：短程放療聯合化療療效顯著，毒性可接受，可作為 CRT 的替代方案。

+/- 奧沙利鉑

• STAR-01 -- 5-FU +/- 奧沙利
  • 隨機分組。747 例患者，T3-T4 或 N+。放療 50.4 Gy。隨機分組至：組別 A) C.I. 單獨 5-FU（225 毫克/平方米/天），或組別 B) 5-FU 加奧沙利鉑（每週 60 毫克/平方米）。
  • 2011 PMID 21606427 -- “區域性晚期直腸癌術前化療放療加或不加奧沙利鉑的原發腫瘤反應：STAR-01 隨機 III 期試驗的病理結果。” (Aschele C, J Clin Oncol. 2011 May 23. [線上提前出版])
    • pCR 率無差異（兩組均為 16%），pN+（26% vs 29%），pT3（46% vs 44%），或陽性周緣切除邊緣（7% vs 4%）。
    • 3-4 級毒性在奧沙利組更常見（8% vs 24%）。對照組完成放療（>45 Gy）的比例更高：97% vs 91%。
    • 結論：在 5-FU - 放療中新增奧沙利鉑會增加毒性，而不會影響腫瘤反應。

• ACCORD 12/0405-Prodige 2 (2005-2008) -- 卡培他濱 45 vs Capox 50
  • 隨機分組。598 例患者，可切除的 T3-T4 直腸腺癌，T2 腫瘤位於前部/下部直腸也包括在內。組別 1) 放療 45/25，同時給予卡培他濱 800 毫克/平方米，一日兩次（卡培他濱 45）與組別 2) 放療 50/25，同時給予卡培他濱 800 毫克/平方米，一日兩次，以及奧沙利鉑 50 毫克/平方米，每週一次（Capox 50）。放療不包括外/髂總動脈，在 Capox 50 組，44 Gy 後進行追加照射。主要終點是 ypCR，以便快速獲得答案，作為 FFCD 9203 的後續研究
  • 2010 PMID 20194850 -- “兩種區域性晚期直腸癌術前化療放療方案的比較：ACCORD 12/0405-Prodige 2 III 期試驗的結果。” (Gerard JP, J Clin Oncol. 2010 Apr 1;28(10):1638-44. Epub 2010 Mar 1.)
    • 結果：ypCR 卡培他濱 45 14% vs Capox 50 19%（NS）。SM+（0-2 毫米）19% vs 10%（SS）
    • 毒性：術前 3 級以上 卡培他濱 45 1% vs Capox 50 25%（SS）。手術（75%）或術後死亡（0.3%）無差異。
    • 結論：未證明奧沙利鉑有益處。建議將 Capox 50 作為下一步要測試的方案。
  • 2012 PMID 23109696 -- “ACCORD 12/0405 PRODIGE 2 直腸癌隨機對照試驗的臨床結果。” (Gerard JP, J Clin Oncol -- 線上提前出版，2012 年 10 月 29 日.)
    • 在 3 年時，LR 無顯著差異（卡培他濱 45 6.1% vs Capox 50 4.4%），OS（87.6% vs 88.3%），或 DFS（67.9% vs 72.7%）。
    • 在多變數分析中，主要預後因素是 pCR 率
    • 結論：“在 3 年時，加強型 CAPOX 方案未達到臨床結果的顯著差異。與其他最近的隨機對照試驗相比，這些結果表明不建議同時給予奧沙利鉑和放療。”

+/- 西妥昔單抗

• EXPERT-C Clinicaltrials - 隨機 II 期 -- 術前化療/放療和輔助化療 +/- 西妥昔單抗
  • 165 例患者。可手術的腫瘤，MRI 定義的高風險（1 個或多個以下特徵：腫瘤距直腸繫膜筋膜 1 毫米以內，T3 腫瘤位於或低於提肌，延伸至直腸周圍脂肪 >= 5 毫米，T4 腫瘤，壁外靜脈侵犯）。
  • 隨機分組至：1) 術前奧沙利 + 卡培他濱 (CAPOX) 4 個週期；隨後進行術前化療/放療，同時給予卡培他濱；手術/TME；輔助化療 CAPOX 4 個週期；或 2) 相同方案加西妥昔單抗（在術前化療和化療/放療期間每週給予，共 17 周，輔助化療 12 周）
  • 2012 PMID 22473163 -- “高危直腸癌患者術前奧沙利鉑、卡培他濱和術前放療加或不加西妥昔單抗，隨後進行全直腸繫膜切除術的多中心隨機 II 期臨床試驗 (EXPERT-C)” (Dewdney A, J Clin Oncol. 2012 Apr 2. [線上提前出版])
    • 60% 的腫瘤為 KRAS 或 BRAF 野生型。在野生型腫瘤中，新增西妥昔單抗並未改善 pCR：9% (CAPOX) vs 11% (CAPOX+C)；PFS 未改善。西妥昔單抗改善了 RR（化療後 51% vs 71%，放療後 75% vs 93%）；改善了 OS（HR 0.27）。皮膚毒性和腹瀉增加。
    • 結論：“西妥昔單抗導致 KRAS/BRAF 野生型直腸癌患者的 RR 和 OS 顯著增加，但未達到改善 CR 的主要終點。”

單臂研究

卡培他濱 + 伊立替康

• 北威爾士 -- II 期
  • 110 例患者。MRI 分期，腫瘤累及或距直腸繫膜筋膜 2 毫米以內。放療 45 Gy / 25 次分數。同時給予每天口服卡培他濱，每週給予 IV 伊立替康 4 周。
  • 2011 PMID 21263095 -- "使用卡培他濱和伊立替康聯合化療放療治療磁共振成像定義的區域性晚期直腸癌：對長期臨床結局的影響。" (Gollins S, J Clin Oncol. 2011 Mar 10;29(6):1042-1049.)
    • pCR 22%。67% 的患者出現 T 階段降期，80% 的患者出現 N 階段降期。92% 的患者切緣陰性。3 年 LRFS 96.9%，MFS 71.1%，DFS 63.5%，OS 88.2%。

臨床分期 T3 N0

• 多中心；2008 PMID 18202411 -- "cT3N0 直腸癌：術前化療放療可能過度治療。" (Guillem JG, J Clin Oncol. 2008 Jan 20;26(3):368-73.)
  • 回顧性研究。188 名患者。多中心，國際，6 家機構。目的：分析術前分期為 cT3N0（經 EUS 或 MRI）的患者，以觀察淋巴結分期的準確性。所有患者均接受術前化療/放療。
  • 化療/放療後 cT3N0 患者病理淋巴結陽性率為 22%。由於化療/放療導致降期，淋巴結陽性率的真實值可能更高。
  • 結論：建議術前化療/放療應仍然是 T3N0 患者的標準治療方法。

放療劑量遞增

• 瑪格麗特公主醫院，2006 年（1998-2002 年） - PMID 16242252 — "術前放療聯合同步化療治療可切除直腸癌：劑量遞增對病理完全緩解、區域性無復發生存、無病生存和總生存的影響。" Wiltshire KL 等。Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006 Mar 1;64(3):709-16.
  • 回顧了 3 項術前化療/放療 II 期研究。T2 N1-2 或 T3-4 N0-2。3 個佇列分別接受 40 Gy/20 次、46 Gy/23 次或 50 Gy/25 次照射。每週 7 天持續靜脈滴注 5-FU。
  • pCR 分別為 15%、23% 和 33%。2 年 LRFS 分別為 72%、90% 和 89%。DFS 分別為 62%、84% 和 78%。OS 分別為 72%、94% 和 92%。
  • 結論：46 Gy 及以上的劑量可提高 LRFS、DFS 和 OS，但 46 Gy 和 50 Gy 之間沒有差異。

• RTOG 00-12, 2006 (2001-2003)
  • PMID 16446336，2006 年 — "遠端直腸癌術前聯合多模態化療放療的隨機 II 期研究：放療腫瘤學組 0012 試驗。" Mohiuddin M 等。J Clin Oncol，第 24 卷，第 4 期（2 月 1 日），2006 年：第 650-655 頁。
  • 目的：確定術前化療/放療的 pCR 率
  • 隨機 II 期研究。103 名患者。T3 或 T4 遠端直腸癌（距齒狀線 <9 釐米）。隨機分組：1) CVI 5-FU + HF-RT 55.2 - 60 Gy（1.2 Gy BID），或 2) CVI 5-FU + 伊立替康 + CF-RT 50.4-54 Gy（1.8 Gy/d）。
  • 兩組的反應率相似。pCR 為 28%（高於其他研究）。

• 里昂 R96-02（1996-2001）-- RT 39/13 或 RT 39/13 + 增量照射 85/3
  • 隨機對照研究。88 名患者。低位直腸腫瘤，T2-T3Nx，涉及 <2/3 周圍。接受 1) 術前 RT 39/13 或 2) 相同 RT + 內腔增量照射 85/3。
  • 2004 PMID 15197202 -- "高劑量術前放療改善低位直腸癌的肛門括約肌保留：里昂 R96-02 隨機對照試驗。" (Gerard JP, J Clin Oncol. 2004 Jun 15;22(12):2404-9.)
    • 反應：CR 分別為 2% 和 24%（增量照射組）；滅活率分別為 34% 和 57%。中位隨訪時間 2.8 年
    • 2 年結果：併發症、LR 或 OS 無差異。增量照射組的肛門括約肌保留率明顯提高（分別為 76% 和 44%，SS）
    • 結論：劑量遞增是可行的，在早期隨訪中改善了腫瘤反應。

術前放療與手術之間的時間間隔

• 里昂 R90-01（1991-1995）-- 術前放療（39/13）與手術之間 2 周間隔與 6-8 周間隔
  • 隨機對照研究。29 個法國中心。201 名患者，T2-T2Nx。術前放療 39/13，隨後分組：1) 手術間隔 2 周，2) 手術間隔 6-8 周。肛門括約肌保留（主要終點）由外科醫生評估
  • 17 年 PMID 26723110 -- "病理反應隨著時間間隔的延長而增加，是預後良好的一種標誌，但不是其原因：里昂 R90-01 隨機對照試驗的 17 年隨訪。" (Cotte E, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2016 Mar 1;94(3):544-53. doi: 10.1016/j.ijrobp.2015.10.061. Epub 2015 Nov 4.) 中位隨訪時間 17 年
    • 結果：ypCR 分別為 10% 和 26%（SS）。LR 分別為 14% 和 12%（NS）。5 年 OS 分別為 67% 和 67%，10 年 OS 分別為 49% 和 53%，15 年 OS 分別為 40% 和 42%，17 年 OS 分別為 34% 和 34%（NS）。大多數復發（83%）發生在頭 2 年內，96% 發生在 5 年內。繼發性惡性腫瘤為 9.4%（4% 為前列腺/膀胱）
    • 結論：延長術前放療與手術之間的時間間隔對生存率沒有影響，但對區域性控制沒有負面影響。

• 克拉科夫（1999-2006）-- 術前放療（25/5）與手術之間 1 周間隔與 4 周間隔
  • 隨機對照研究。154 名患者。I-III 期（II 期 58%，III 期 25%）。術前放療 25/5，隨後分組：1) 手術間隔 7-10 天，2) 手術間隔 4-5 周。手術為 TME 和 D3 淋巴結清掃術
  • 5 年；2012 PMID 22170083 -- "直腸癌術前放療 25 Gy 的隨機臨床試驗 -- 5 年隨訪結果。" (Pach R, Langenbecks Arch Surg. 2012 Jun;397(5):801-7. doi: 10.1007/s00423-011-0890-8. Epub 2011 Dec 15.)
    • 結果：手術型別或肛門括約肌保留率無差異。LR 分別為 1% 和 7%（NS），所有復發分別為 14% 和 13%（NS）。5 年 OS 分別為 63% 和 73%（NS）。然而，如果放療後降期，生存率分別為 90% 和 60%（SS）。更長的時間間隔導致更高的降期率（分別為 44% 和 13%，SS），但對肛門括約肌保留手術或 R0 切除率沒有影響（NS）。
    • 結論：延長術前放療後的時間間隔不能提高肛門括約肌保留率。只有在降期患者中才能觀察到 5 年 OS 的改善。

誘導化療與輔助化療

• 術前化療-放療後進行手術，採用誘導化療策略或輔助化療策略

• 西班牙直腸癌組 3（2006-2007）-- 誘導化療與輔助化療，化療-放療 -> 手術
  • 隨機對照 II 期研究。108 名患者，區域性晚期直腸癌，距肛緣 <12 釐米，根據高解析度 MRI 確定 LAR 病變。接受化療-放療後進行手術。隨機分組：1) 誘導卡培他濱 2000 mg/m2 和奧沙利鉑 130 mg/m2（CAPOX）x4 個療程，2) 輔助 CAPOX x4 個療程。主要終點為 pCR
  • 2010 PMID 20065174 -- "II 期隨機研究：聯合化療放療後進行手術，比較輔助卡培他濱加奧沙利鉑（CAPOX）與誘導 CAPOX 後進行聯合化療放療和手術治療磁共振成像定義的區域性晚期直腸癌：西班牙直腸癌組 3 研究。" (Fernandez-Martos C, J Clin Oncol. 2010 Feb 10;28(5):859-65. Epub 2010 Jan 11.)
    • 結果：pCR 分別為 13% 和 14%（NS），降期、腫瘤消退、R0 切除率無差異。
    • 毒性：輔助組更高。化療-放療期間無差異。
    • 結論：結果無差異，但誘導化療與輔助化療相比毒性更小

• 皇家馬斯登醫院（2005 年胃腸道腫瘤研討會摘要 163） - Chau I 等人 - MRI 確定的高危患者
  • 77 名患者。MRI 分期高危（腫瘤距直腸繫膜筋膜 <1 毫米，T3 腫瘤位於或低於提肛肌，T3c 或 T3d（??）位於任何其他水平，T4 腫瘤，或任何淋巴結陽性 >=4 個的腫瘤）。
  • 接受 12 周的術前化療，使用賽特列克 1000 mg/m2 BID x 14 天，每 3 周 1 次，奧沙利鉑 130 mg/m2，每 3 周 1 次。在第 13 周，使用賽特列克 825 mg/m2 BID 聯合 XRT 45 Gy，分 25 次照射，+ 9 Gy 增量照射。計劃在化療/放療後 6 周進行 TME。化療/放療後 12 周，使用賽特列克 1250 mg/m2 BID x 14 天，每 3 周 1 次。
  • 化療後反應率為 88%。化療/放療後為 97%。手術時，79% 的患者原發腫瘤降期。98% 的患者 R0 切除。24% 的患者 pCR，42% 的患者僅有微小腫瘤灶。中位隨訪時間 15.9 個月。

輔助化療

• 華沙；2010 PMID 20231300 -- "對於接受過術前放療（化療）的直腸癌切除患者，輔助氟尿嘧啶類化療是否有益？對隨機對照試驗的系統評價。" (Bujko K, Ann Oncol. 2010 Mar 15. [Epub ahead of print])
  • 系統評價。4 項試驗
  • 結果：對於接受過術前放療（化療）的患者，輔助化療沒有發現統計學意義上的益處
  • 結論：需要開展新的試驗

器官保留

• OPRA（直腸腺癌患者的器官保留）II 期試驗 - 隨機分組：1) FOLFOX 然後化療放療，或 2) 化療放療然後 FOLFOX；然後兩組根據腫瘤反應接受 TME 或觀望治療
  • 隨機對照研究，324 名患者，II 或 III 期直腸腺癌，多中心，美國
  • 2022 PMID 35483010 -- "接受全術前治療的直腸腺癌患者的器官保留。" (Garcia-Aguilar J, J Clin Oncol 2022)
    • 結果：3 年 DFS 分別為 76% 和 76%，3 年 TME 免費生存率分別為 46%（化療優先）和 53%（ChRT）。在重新分期時進行 TME 或在復發時進行 TME 的 DFS 相似。
    • 結論："在接受全術前治療的直腸癌患者中，有一半患者可以實現器官保留..."

預後因素

• Meta 分析；2008 PMID 18182672 -- "在現代直腸癌治療中，周圍切緣的作用是什麼？" (Nagtegaal ID, J Clin Oncol. 2008 Jan 10;26(2):303-12.)
  • 17,500 名患者；周圍切緣的重要性。周圍切緣是區域性復發、遠處轉移和總生存的預測因子
  • 結論：周圍切緣受累是直腸癌治療的關鍵因素之一。

• 弗農山，2005 (英國) PMID 16199310 -- "術前盆腔化學放射治療T3-T4直腸癌後，環形切緣的組織病理學評估能否預測3年無病生存率？" (Mawdsley S, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005 Nov 1;63(3):745-52.)
  • 回顧性研究。150名患者，接受新輔助CRT（5-FU/亞葉酸），6-12周後切除。中位隨訪時間25個月
  • 在150名患者中，122名患者（81%）接受了根治性切除，98名患者（65%）切緣陰性，R0。
  • 區域性復發：R0 10% vs. R1-R2 62%; DM: R0 29% vs. R1-R2 75%; DFS: R0 52% vs. R1-R2 9%
  • 3年OS：R0 64% vs. R1-R2 25%
  • 結論: "基於5-氟尿嘧啶的CRT後，陽性CRM（切緣）預測了後續區域性復發的風險較高，3年無病生存率僅為9%."

副作用

• 瑞典直腸癌試驗
  • 1998 PMID 9593234 -- "術前照射影響直腸癌手術後的功能結果：一項隨機研究的結果。" (Dahlberg M, Dis Colon Rectum. 1998 May;41(5):543-9; discussion 549-51.)
    • 患者問卷調查。171/220名患者存活超過5年。
    • 中位BM頻率：RT 20/周 vs. 單獨手術 10/周 (SS)
    • 大便失禁：RT 62% vs. 單獨手術 27% (SS)
    • 社會生活受損：RT 30% vs. 單獨手術 10% (SS)
    • 結論：術前高劑量RT會影響長期腸道功能

• 斯德哥爾摩試驗
  • 2006 PMID 16532369 -- "術前放射治療對肛門直腸功能的長期影響。" (Pollack J, Dis Colon Rectum. 2006 Mar;49(3):345-52.)
    • 患者問卷調查。64名患者（21名術前RT，43名單獨手術）。平均F/U 14年
    • 中位BM頻率：RT 20/周 vs. 單獨手術 10/周 (SS)
    • 大便失禁：RT 57% vs. 單獨手術 26% (SS)。靜息和擠壓壓力顯著下降
    • RT和單獨手術之間的生活質量沒有差異，但對於失禁患者來說生活質量顯著下降
    • 結論：包括肛門括約肌在內的短期RT會永久損害肛門直腸功能

• 德國直腸癌研究 CAO/ARO/AIO (1995-2002) -- 術前化療-放射治療 vs. 術後化療-放射治療
  • PMID 15496622 全文, 2004 - "直腸癌術前化療放射治療與術後化療放射治療的比較。" Sauer R 等人. N Engl J Med. 2004 Oct 21;351(17):1731-40.
    • 823例患者。臨床分期T3-4或N+。隨機分組：1) 術後方案：手術（TME）-> 化療/放射治療（55.8 Gy）-> 5個週期5-FU衝擊療法，或2) 術前方案：化療/放射治療（50.4 Gy）-> 手術（TME）-> 4個週期5-FU衝擊療法。在兩個組中，化療均為CVI 5-FU（1000 mg/m2/d），第1-5天，第1和第5周。
    • 實施括約肌保留手術：術前組39%，術後組19%
    • 3-4級急性毒性：術前組27%，術後組40% (p=0.001)
    • 3-4級長期毒性：術前組14%，術後組24% (p=0.01)

結果摘要

研究	pCR	括約肌保留	LR	DM	DFS	OS
無輔助治療
MRC 3	n/a	-	34%	-	-	46% 5年
術前RT單獨
術前化療/放射治療
輔助化療
NSABP R-02	n/a	-	13%	-	-	-
輔助放射治療
MRC 3	n/a	-	21%	-	-	52% 5年
輔助化療/放射治療
NSABP R-02	n/a	-	8%	-	-	-