放射腫瘤學/直腸/隨機對照

直腸癌隨機對照證據
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手術技術

• 國立臺灣大學（1997-1999）-- 內側至外側 vs 外側至內側腹腔鏡解剖
  • 隨機對照。67 例患者，直腸乙狀結腸癌，單一外科醫生進行腹腔鏡解剖。第 1 組）內側至外側解剖 vs 第 2 組）外側至內側解剖
  • 2003 PMID 12616435 -- “直腸乙狀結腸癌切除術中內側至外側與傳統外側至內側腹腔鏡解剖順序的比較：隨機對照臨床試驗。”（梁建田，世界外科雜誌。2003 年 2 月；27（2）：190-6。）
    • 結果：淋巴結收集、術中併發症、轉化率、術後併發症或殘疾方面無差異。內側組的手術室時間、C-反應蛋白和紅細胞沉降率有所改善
    • 結論：內側至外側解剖可能最適合腹腔鏡直腸乙狀結腸癌切除術

新輔助治療

TME 手術 +/- 新輔助放療

• 荷蘭
  • 隨機對照。1805 例患者接受 1) 術前放療 25/5 或 2) 單純 TME 治療。如果僅手術患者的腫瘤浸潤肌層+（≤1mm），則必須進行術後放療
  • 5 年；2007 PMID 17968156 -- “TME 試驗中位隨訪 6 年後的結果：接受放療的可切除直腸癌患者區域性控制率提高，但生存獲益無差異。”（Peeters KC，Ann Surg。2007 年 11 月；246（5）：693-701。）中位隨訪 6.1 年
    • 結果：5 年區域性複發率 TME 11% vs. 放療 + TME 6%（有統計學意義）；總生存率 63% vs. 64%（無統計學意義）
    • 亞組獲益：淋巴結陽性、腫瘤距肛門緣 5-10 釐米、徑向切緣陰性
    • 結論：術前短期放療可改善區域性控制；對生存無影響

術前化療-放療：劑量強化

• ACCORD 12/0405-Prodige 2（2005-2008）-- 卡培他濱 45 vs 卡培他濱-奧沙利鉑 50
  • 隨機對照。598 例患者，可切除的 T3-T4 直腸腺癌，也包括前壁/下直腸的 T2 腫瘤。第 1 組）放療 45/25 同時聯合卡培他濱 800 mg/m2 bid（卡培他濱 45）vs 第 2 組）放療 50/25 同時聯合卡培他濱 800 mg/m2 bid 和奧沙利鉑 50 mg/m2 每週一次（卡培他濱-奧沙利鉑 50）。放療不包括外髂動脈/髂總動脈，在卡培他濱-奧沙利鉑 50 組中，在 44 Gy 後進行增強。主要終點為術後病理完全緩解，以快速獲得答案，作為 FFCD 9203 的後續研究
  • 2010 PMID 20194850 -- “兩種新輔助化療放療方案治療區域性晚期直腸癌的比較：III 期臨床試驗 ACCORD 12/0405-Prodige 2 的結果。”（Gerard JP，J Clin Oncol。2010 年 4 月 1 日；28（10）：1638-44。Epub 2010 年 3 月 1 日。）
    • 結果：術後病理完全緩解 卡培他濱 45 14% vs 卡培他濱-奧沙利鉑 50 19%（無統計學意義）。腫瘤浸潤肌層+（0-2mm）19% vs 10%（有統計學意義）
    • 毒性：術前 3 級及以上 卡培他濱 45 1% vs 卡培他濱-奧沙利鉑 50 25%（有統計學意義）。手術 (75%) 或術後死亡 (0.3%) 無差異。
    • 結論：未證明奧沙利鉑的獲益。建議卡培他濱 50 作為下一種需要測試的方案

術中放療

TME 手術聯合外側淋巴結清掃 +/- 盆腔淋巴結保留聯合術中放療

• 杏林大學；2008（2000-2007）PMID 18172677 -- “晚期下直腸癌患者腫瘤學和功能保留手術的術中放療。”（Masaki T，Langenbecks Arch Surg。2008 年 1 月 3 日 [Epub 提前出版]）
  • 隨機對照。41 例晚期下直腸癌患者。第 1 組）TME + 雙側外側淋巴結清掃 + 盆腔自主神經叢部分切除 vs. 第 2 組）TME + 雙側外側淋巴結清掃 + 盆腔自主神經叢完全保留 + 保留盆腔神經叢的術中放療
  • 結果：區域性複發率、無病生存期、總生存期無差異。導尿管留置時間和排尿功能有所改善
  • 結論：聯合術中放療的盆腔自主神經叢完全保留可能是有用的

術前 vs 術後治療

• MRC CR07 和 NCIC C016（1998-2005）-- 術前放療 25/5 vs. 選擇性術後化療放療 45/25
  • 隨機對照。1350 例患者，直腸可手術癌，距肛門緣 <15cm，鼓勵 TME 但並非強制要求（92% 的患者接受了 TME）。第 1 組）放療 25/5 vs. 第 2 組）手術 + 如果腫瘤浸潤肌層+ 則進行選擇性術後化療放療（放療 45/25 + 5-FU 和亞葉酸鈣同步化療）。放療範圍向上至骶骨岬，腫瘤下緣下方 3-5 釐米，骶骨岬前方 2-3 釐米，骶骨後方 1 釐米，以及骨性真骨盆最外側外側 1 釐米。主要結果為區域性複發率。在術後組中，腫瘤浸潤肌層+ 作為觸發術後化療放療的指標，發生率為 12%，而術前組為 10%。術前組的 40% 和術後組的 45% 患者接受了輔助化療
  • 2009 PMID 19269519 -- “直腸癌患者術前放療與選擇性術後化療放療的比較（MRC CR07 和 NCIC-CTG C016）：一項多中心隨機對照試驗。”（Sebag-Montefiore D，Lancet。2009 年 3 月 7 日；373（9666）：811-20。）中位隨訪 4 年
    • 結果：術前放療的區域性複發率 4% vs. 術後放療 11%（有統計學意義），無病生存期 77% vs. 71%（有統計學意義），總生存率無差異。按腫瘤浸潤肌層狀態分：腫瘤浸潤肌層+ 14% vs. 21%（無統計學意義），腫瘤浸潤肌層- 4% vs. 9%（有統計學意義）。上 1/3 腫瘤的區域性複發率低於下 1/3，術前放療 1% vs. 5%，術後化療放療 6% vs. 10%
    • 結論：短程放療比選擇性術後化療放療更有效
  • 社論（PMID 19269501）：術前放療似乎對預後良好和預後不良的腫瘤都有益，因此需要一種好的選擇方法，患者的意願很可能發揮作用。儘管如此，術前短程放療是一個極好的選擇

• 德國直腸癌研究 CAO/ARO/AIO（1995-2002）-- 術前化療放療 vs. 術後化療放療
  • 隨機對照。823 例患者，臨床分期為 T3-4 或 N+，下緣距肛門緣在 16cm 以內。第 1 組）術後方案：手術 (TME) -> 化療/放療 (55.8 Gy) -> 4 個週期 5-FU 衝擊療法，或 2) 術前方案：化療/放療 (50.4 Gy) -> 手術 (TME) -> 4 個週期 5-FU 衝擊療法。在兩個組中，化療均為 5-FU C.I. 1000 mg/m2/d，第 1-5 天，第 1 和 5 周給藥。

  • 2004 PMID 15496622 全文 “直腸癌術前化療放療對比術後化療放療。” (Sauer R, N Engl J Med. 2004年10月21日;351(17):1731-40。) 中位隨訪3.8年
    • 結局：術前5年生存率76%對比術後74%（無統計學意義）；5年無病生存率68%對比65%（無統計學意義）；區域性複發率6%對比13%（有統計學意義）；遠處轉移率36%對比38%（無統計學意義）。術前降期：完全緩解率8%，25%（對比40%）為III期/淋巴結陽性。術後組18%發現TNM I期疾病（對比術前組的25%）。
    • 毒性：術前治療組急性毒性（27%對比40%）和晚期毒性（14%對比24%）均較少。術前治療組保留肛門括約肌手術率增加（39%對比19%）。
    • 結論：術前化療放療改善了區域性控制和毒性，但對總生存率沒有影響
  • 評論（和臨床現實）：只有54%的術後輔助治療患者對比92%的術前新輔助治療患者接受了完整的放療劑量

• NSABP R-03 (1993-1999) -- 術前對比術後化療放療
  • 隨機對照。由於入組率低，試驗提前結束。267/900名預期患者。臨床T3-T4或N+直腸癌。第1組）術前化療放療50.4/28 Gy + 5-FU 500 mg/m2和亞葉酸500 mg/m2對比第2組）術後化療放療（與術前相同）。手術方式包括腹會陰聯合切除術、低位前切除術或區域性切除術；未強制要求全系膜切除術。兩組均接受3個週期的5-FU/亞葉酸輔助治療
  • 2009 PMID 19770376 全文 — “術前多模式治療可改善直腸癌患者的無病生存率：NSABP R-03。” (Roh M等人。J Clin Oncol. 2009年11月1日;27(31):5124-30。Epub 2009年9月21日。)
    • 結局：術前5年無病生存率優於術後（64.7%對比53.4%，有統計學意義）。5年生存率有無統計學意義的趨勢（74.5%對比65.6%，p=0.065）。區域性區域複發率無差異，兩組均為11%。完全緩解率為15%。N+顯著減少（67%對比52%，有統計學意義）
    • 毒性：術前4級腹瀉24%對比術後13%；5級毒性5%對比3%
    • 結論：與術後化療放療相比，術前化療放療顯著改善了無病生存率，並顯示出改善總生存率的趨勢

誘導化療對比術後輔助化療，伴隨新輔助化療放療-手術

• 西班牙直腸癌小組3 (2006-2007) -- 誘導化療對比術後輔助化療，伴隨化療放療->手術
  • 隨機對照，II期。108例患者，區域性晚期直腸癌，距肛緣<12cm，基於高解析度MRI的低位前切除術疾病。接受化療放療，隨後進行手術。隨機分為第1組）誘導卡培他濱2000 mg/m2和奧沙利鉑130 mg/m2（CAPOX）×4個週期對比第2組）術後輔助CAPOX×4個週期。主要終點為完全緩解率
  • 2010 PMID 20065174 -- “II期隨機研究，比較同步化療放療後手術和術後輔助卡培他濱加奧沙利鉑（CAPOX）與誘導CAPOX後同步化療放療和手術，用於磁共振成像確診的區域性晚期直腸癌：直腸癌小組3研究。” (Fernandez-Martos C, J Clin Oncol. 2010年2月10日;28(5):859-65。Epub 2010年1月11日。)
    • 結局：誘導組完全緩解率13%對比輔助組14%（無統計學意義），降期、腫瘤消退、R0切除率無差異。
    • 毒性：輔助組毒性較高。化療放療期間無差異。
    • 結論：結局無差異，但與術後輔助化療相比，誘導化療毒性較低

術後輔助放療對比化療放療

• NCCTG 79-47-51 (1980-1986) -- 術後放療對比術後化療放療
  • 隨機對照。204例患者，直腸癌T3-4或N+，距肛緣12cm以內。第1組）術後放療對比第2組）術後化療放療。放療劑量為45/25 Gy + 5.4/3 Gy腫瘤床及鄰近淋巴結增量照射。化療方案為5-FU衝擊劑量+司莫司汀×1個月，然後5-FU衝擊劑量500 mg/m2同步放療，然後2個月鞏固治療5-FU/司莫司汀。主要偏差9%
  • 7年；1991 PMID 1997835 — “高危直腸癌的有效手術輔助治療。” (Krook JE等人。N Engl J Med. 1991年3月14日;324(11):709-15。) 中位隨訪7年
    • 結局：5年複發率放療組63%對比化療放療組41%（降低34%，有統計學意義）。區域性複發率25%對比13%（降低47%，有統計學意義），遠處轉移率46%對比29%（有統計學意義）。5年生存率約40%對比約55%（降低29%，有統計學意義）。低位前切除術組死亡率降低非常顯著（52%），腹會陰聯合切除術組無統計學意義（10%）
    • 毒性：小腸梗阻5%，中位併發症發生時間10個月；總體嚴重晚期毒性7%（45和50.4 Gy之間相當）
    • 結論：術後輔助化療放療優於單獨放療；證實了之前的GITSG 7175研究結果
    • 評論：CRT總體耐受性良好，與GITSG GI-7175不同。術後輔助化療先進行1個月，鞏固治療2個月，而GITSG為1.5年。基於這項研究和GITSG 7175，NIH共識會議建議將化療放療作為T3-T4或N+患者的標準治療

• GITSG GI-7175 (1975-1980) -- 單純手術對比術後化療對比術後放療對比術後化療放療
  • 隨機對照，4組。由於化療放療組獲益顯著，試驗提前終止。227/520名患者。Dukes B和C期（T3-4或N+），遠端邊緣距肛緣12cm以內。僅允許R0切除術。治療方案包括：1）單純手術，2）術後化療（5-FU/M-CCNU衝擊劑量靜脈注射），3）術後放療40或48 Gy標準分次，4）術後化療放療40或44 Gy標準分次+ 5-FU 500 mg/m2，隨後進行與化療組相同的5-FU/M-CCNU輔助治療。放療野為前後位/前後位，上界為L4/L5，下界包括會陰；主要偏差39%。鞏固化療持續1.5年或直至疾病進展
  • 7年，1985 PMID 2859523，1985 — “手術治療直腸癌後無病生存期的延長。胃腸道腫瘤研究組。” [無作者]。N Engl J Med. 1985年6月6日;312(23):1465-72。中位隨訪6.7年。
    • 結局：複發率手術組55%對比化療組46%對比放療組48%對比化療放療組33%（有統計學意義）。化療放療獲益（p=0.009）源於放療（更好的區域性區域控制，p=0.06）和化療（更好的遠處轉移控制，p=0.06）兩方面。初始區域性區域複發率總體為21%；各組分別為24%、27%、20%和11%；初始遠處轉移率總體為25%。會陰區域性複發率21%，陰道/子宮17%，吻合口12%，骶骨/尾骨12%，膀胱/前列腺12%。預計生存率36%對比46%對比46%對比56%（p=0.07）
    • 毒性：嚴重非血液系統化療15%對比放療16%對比化療放療35%
    • 結論：術後化療放療在無病生存方面顯著優於單獨放療，並有改善總生存率的趨勢
  • 8年，1986 PMID 3773947，1986（無摘要）— “直腸癌術後聯合治療後的生存情況。” Douglass HO等人。N Engl J Med. 1986年11月13日;315(20):1294-5。中位隨訪7.8年
    • 結局：無新的復發。現在化療放療組總生存率優於單純手術組（有統計學意義）
    • 結論：術後化療放療可改善T3-4或N+患者的總生存率，優於單純手術
  • GITSG概述，1988 PMID 3064191，1988 — “直腸癌術後輔助放療和化療：胃腸道腫瘤研究組經驗回顧。” Thomas PR等人。Radiother Oncol. 1988年12月;13(4):245-52。
    • 嚴重的急性毒性副作用，但第4組的晚期副作用罕見。3例晚期死亡（2例腸炎發生在化療放療組，1例急性白血病發生在化療組）。
    • 結論：與單純手術相比，術後化療放療改善了總生存率（10年時45%對比27%），延長了復發時間，降低了複發率（33%對比55%），並降低了區域性複發率（10%對比25%）。
  • 評論：顯示獲益的統計效力不足，隨機化不均衡且未按治療意圖進行分析，司莫司汀持續1.5年會增加白血病風險