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放射腫瘤學/橫紋肌肉瘤

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流行病學

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  • 美國每年約有 350 名兒童患病
  • 兒童中最常見的軟組織肉瘤
  • 三分之二的病例發生在 6 歲以下，第二個高峰期在青少年中期
  • 臨床表現取決於部位，但通常是無症狀的腫塊
  • 最常見的部位是頭頸部、泌尿生殖系統和四肢
  • 沿筋膜和肌肉平面區域性擴散
  • 淋巴結陽性佔 15%，發生率因部位而異（眼眶 1%，睪丸旁 25%）
  • 診斷時轉移佔 15%，常見於肺、骨髓、骨
  • 李-弗拉梅尼綜合徵： RMS患兒兄弟姐妹/親屬中的多發腫瘤（腎上腺、膠質母細胞瘤、肺、乳腺、肉瘤）

組織學

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  • IHC 上的肌源性前體標誌物（肌動蛋白、肌球蛋白、結蛋白、肌紅蛋白、MyoD、Z 帶蛋白）
    • MyoD 驅動細胞向肌源性譜系分化，也阻止細胞複製。MyoD 單克隆抗體可用於診斷
  • 兩種截然不同的組織學和行為模式
  • 胚胎型（包括葡萄狀胚胎型 RMS 和梭形細胞胚胎型 RMS）
    • 二倍體至超二倍體 DNA
    • 沒有發現一致的易位，但在 11p15.5 處有雜合性缺失
    • 主要發生在嬰兒/幼童
    • 常發生於頭頸部、泌尿生殖系統
    • 被認為預後良好
  • 肺泡型
    • 四倍體 DNA
    • 易位：t(2,13) PAX3-FKHR 和 t(1,13) PAX7-FKHR 基因融合，調節神經肌肉發育
    • N-myc 擴增（與胚胎型不同）
    • 主要發生在年齡較大的兒童
    • 主要發生在四肢、軀幹和腹膜後
  • 未分化型
    • 原始的、未定型間充質細胞的瀰漫性細胞群
    • 主要是一種排除性診斷


預後優良

  • 葡萄狀胚胎型 RMS (6%) - 5 年 OS 95%
    • "葡萄狀"。發生在粘膜襯裡的器官中——膀胱、陰道、鼻咽、中耳、膽道樹。通常是侷限性的，非侵入性的。
  • 梭形細胞胚胎型 RMS (3%) - 5 年 OS 88%
    • 最常見的部位是睪丸旁。

預後中等

  • 胚胎型 (59%) - 5 年 OS 66%
    • 眼眶、泌尿生殖系統、頭頸部
    • 成胚間充質細胞。類似於 7-10 周胎兒的正常骨骼肌。常伴有 11p15.5 的 LOH。

預後差

  • 肺泡型 (32%) - 5 年 OS 54%
    • 四肢、軀幹、腹膜後
    • 線條狀結締組織隔膜，讓人聯想到肺泡。類似於 10-20 周胎兒的正常骨骼肌。t(2;13) 或 t(1;13)。n-myc 擴增常見。
  • 未分化型 (1%) - 5 年 OS 40%

預後因素

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  • 原發部位——決定可切除性（以及 IRS 分組）
  • 腫瘤大小（<5 或 >5 釐米）
  • 淋巴結受累——+LN 與更晚期的原發腫瘤相關
  • 組織學
  • 完全切除

分期和分組

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TNM 分期

  • T1 - 侷限於原發部位
    • T1a - <= 5 釐米
    • T1b - > 5 釐米
  • T2 - 超過原發部位
    • T2a - <= 5 釐米
    • T2b - > 5 釐米
  • N 分期：N0 或 N1
  • M 分期：M0 或 M1


IRS 分期分類（治療前）：（IRS-IV）

分期 部位 TNM 5 年 OS
I 期
 有利部位
眼眶，
頭頸部（除腦膜外），
泌尿生殖系統（除膀胱、前列腺外），
膽道		 任何大小，N0 或 N1 90%
II 期 不利部位
腦膜外頭頸部，
泌尿生殖系統（膀胱/前列腺），
四肢，
其他（軀幹、腹膜後等）		 <=5 釐米且 N0 85%
III 期 不利部位
與 II 期相同		 >5 釐米或 N+ 70%
IV 期 所有 M1 30%
  • 腦膜外頭頸部部位包括：（IMMNNPPP） - Infratemporal fossa、Middle ear、Mastoid region、Nasal cavity、Nasopharynx、Paranasal sinus、Pterygopalatine fossa、+/- parapharyngeal region（有時包括）。
    • 備選方案（MMNNOOPP） - Middle ear、Mastoid region、Nasal cavity、Nasopharynx、Infratemporal fOssa、Pterygopalatine fOssa、Paranasal sinus、+/- parapharyngeal region（有時包括）


IRS 分組（切除後）

組別 狀態
I 組 SM-，侷限性疾病
IIA 組 SM+
IIB 組 LN+（切除）
IIC 組 IIA 和 IIB
III 組 大體殘留病變
IV 組 遠處轉移

風險分層

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EMB = 胚胎型、葡萄狀或梭形細胞型
ALV = 肺泡型或未分化型

  • 低危
    • EMB I 期（有利部位），I-III 組（無轉移）
    • EMB II-III 期（不利部位），I-II 組（R0、R1 或 LN+）
  • 中危
    • EMB II-III 期（不利部位），III 組（大體病變）
    • ALV I-III 期（任何肺泡型）
  • 高危
    • 轉移（IV 期，IV 組）

治療

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  • 1970 年之前，RMS 的治療僅用手術或僅用 RT，預後較差（OS <25%）。唯一的例外是眼眶和泌尿生殖系統
  • 一系列試驗：間組橫紋肌肉瘤研究組 IRS I-IV，V 正在進行
  • 基於以下因素進行風險適應治療：腫瘤大小、部位、組織學、手術後殘留病變、淋巴結受累、遠處轉移和患者年齡（見上文）
    • 5 年 OS 從 IRS-I 的 55% 提高到 IRS-II 的 63%，到 IRS-III/IV 的 71%
  • 建議所有患者按方案進行治療


IRS 試驗

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  • IRSG-D9602（1997-2004） - 非隨機化。
    • 目的：（1）透過降低 RT 劑量來減少毒性（2）在最低風險患者中消除環磷醯胺。
    • A 亞組（最低風險） -（胚胎型，I 期，I/IIA 組；I 期，III 組眼眶；或 II 期，I 組）——接受 VA（長春新鹼、放線菌素 D）
    • B 亞組 -（胚胎型，I 期，IIB/C 組；I 期，III 組非眼眶；II 期，II 組；III 期，I/II 組）——接受 VA + 環磷醯胺
    • 342 例患者（A 亞組 264 例，B 亞組 78 例）。I 組患者不接受 RT。II-III 組患者接受 RT。對於 I 期，IIA 組疾病患者，劑量降至 36 Gy（IRS-IV 中為 41.4 Gy）。對於 III 組眼眶疾病患者，劑量降至 45 Gy（IRS-IV 中為 50-59 Gy）。
    • 2011 PMID 21357783（中位隨訪 5.1 年）——“間組橫紋肌肉瘤研究組 D9602 協議的結果，對新診斷的低危胚胎型橫紋肌肉瘤患者採用長春新鹼和放線菌素 D，並聯合或不聯合環磷醯胺和放射治療：兒童腫瘤組軟組織肉瘤委員會的報告。”（Raney RB，J Clin Oncol. 2011 Apr 1;29(10):1312-8）
      • A 亞組 5 年 FFS 為 89%，B 亞組 85%。5 年 FFS 為 81%（I 期，IIA 組），86%（III 組眼眶）
      • 結論：與歷史對照組（IRS-III/IV 中 5 年 FFS 為 83%，OS 為 95%）相比，FFS 和 OS 率與 IRS-III 相似，包括那些接受降低 RT 劑量的患者，但低於 IRS-IV 中接受 VA + 環磷醯胺的患者。FFS 率在 A 和 B 亞組之間相似。
  • IRS-IV (1991-1997)
    • 隨機化。883 例手術後無轉移 RMS 患者。根據腫瘤部位、組別（1-3）和分期（I-III）進行治療
    • CG III RT：常規（50.4/28）與超分割（59.4/54 以 1.1 Gy BID）。此外，除非 CSF 受累得到證實，否則所有腦膜外患者均不進行全腦放療
    • 2001 PMID 11408506——“間組橫紋肌肉瘤研究-IV：無轉移疾病患者的結果。”（Crist WM，J Clin Oncol. 2001 Jun 15;19(12):3091-102。）
      • 3 年 OS：86%
      • CG III：HF-RT 與常規 RT 相當
      • VAC 和 VAI 或 VIE 的療效相當
      • 胚胎型 RMS 受益於強化化療，肺泡型/未分化型無差異
      • 已制定預後亞組（見上文）
  • IRS III (1984-1991)
    • 隨機化。1062 例未經治療的患者。根據臨床組別（I-IV）、組織學（有利-不利）和部位進行治療
    • RT：CG I 有利組無，CG I 不利組和 CG II 41.4 Gy，CG III <5 釐米且 <6 歲時為 41.4 Gy，>5 釐米或 >6 歲時為 50.4 Gy
    • 1995 PMID 7884423——“第三間組橫紋肌肉瘤研究。”（Crist W，J Clin Oncol. 1995 Mar;13(3):610-30。）
      • 5 年 OS：71%（與 IRS II 中的 62% 相比）。5 年 PFS 為 65%（與 IRS II 中的 55% 相比）
      • CG I 有利組：VA 單藥與 VAC 療效相當。5 年 PFS 為 83%
      • CG II 有利組（不包括眼眶、頭部、睪丸旁）：VA + RT 與 VAD + RT 相當
      • CG III（不含眼眶和頭部）：強化化療優於 VAC 或 VAC-VADRC。5 年 PFS 為 62%
      • CG III（膀胱、陰道、骨盆）：由於早期放療，預後明顯改善，膀胱保留率更高（60% 對 25%）
      • CG IV：積極治療無效
      • 對於有神經麻痺或顱底侵蝕的腦膜旁腫瘤，省略全腦放療 - CNS 復發的風險相當
  • IRS II (1978-1984)
    • 隨機分組。999 例未經治療的患者。根據臨床組別（I-IV）、組織學（良好-不良）和部位進行治療
    • 放療劑量遞增（CG I 不進行放療，CG II 40-45 Gy，CG III 和 <5cm 且 <6 歲 40-45 Gy，CG III 和 >5 cm 或 >6 歲 50-55 Gy）。對於有神經麻痺、顱底侵蝕或顱內擴充套件的腦膜旁腫瘤進行 WBRT
    • 1993 PMID 8448756 -- "The Intergroup Rhabdomyosarcoma Study-II." (Maurer HM, Cancer. 1993 Mar 1;71(5):1904-22.)
      • 5 年 OS：62%（與 IRS I 中的 55% 相比）
      • CG I（不含四肢肺泡型）：VA 與 VAC 相當。肺泡型複發率高
      • CG II：強化 VA 與重複脈衝 VAC 相當
      • CG III（不含骨盆）：VAC 與 VDC-VAC 相當
      • 全腦放療改善了腦膜復發，並提高了腦膜旁部位高危患者的生存率（67% 對 IRS-I 中的 45%）
      • CG IV：與 IRS-I 相比，無益處
  • IRS I (1972-1978)
    • 隨機分組。686 例未經治療的患者。最少 F/U 7 年
    • 1988 PMID 3275486 -- "The Intergroup Rhabdomyosarcoma Study-I. A final report." (Maurer HM, Cancer. 1988 Jan 15;61(2):209-20.)
      • 5 年 OS：55%，復發後 1 年為 32%。DM 風險遠高於 LR
      • CG I：VAC，放療無益。後續分析表明肺泡型或未分化型組織學獲益。
      • CG II：VA + 放療或 VAC + 放療之間無差異
      • CG III 和 IV：VAC + 放療或 VACD + 放療之間無差異。5 年 OS CG III 為 52% 對 CG IV 為 20%
      • 40-60 Gy 無劑量-反應關係
      • 整個肌肉束放療與腫瘤+邊緣放療之間無差異
      • 有高危因素的腦膜旁部位（麻痺、顱底侵蝕等）CNS 複發率高

手術

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  • 只有大約 20% 的患者可以進行 R0 切除，另外 20% 可以進行有損的 R1 切除
  • 手術切除越來越不激進，更多地依賴化療-放療
  • 通常需要 5mm 的正常邊緣（Perez 第五版）才能被認為是完全切除

放射治療

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概述

  • RMS 沿組織平面浸潤，可能超出明顯的可見邊緣
  • 治療化療前、手術前腫瘤體積。2 cm 的邊緣就足夠了（根據 IRS-IV）
  • 對於腦膜旁部位，治療鄰近的腦膜可以防止腦膜復發
  • 如果臨床上陰性並且將接受化療，則不需要選擇性 LN 放射治療（Perez 第五版）
  • 在隨機分組設定中，超分割 BID 放療不會改善預後
  • 時間安排（最新修訂）：低危 - 化療第 13 周。中危 - 化療第 4 周。高危 - 化療第 20 周。對於已確認的顱內擴充套件，為第 0 天。


IRS-V（正在進行）:

  • 低危疾病
    • 完全切除，SM- = 不進行放療
    • 顯微鏡下 SM+ 和 LN- = 36 Gy
    • 顯微鏡下 SM+ 和 LN+ = 41.4 Gy
    • 眼眶原發灶有殘留的肉眼病灶 = 45 Gy
    • 非眼眶原發灶有殘留的肉眼病灶 = 50.4 Gy
  • 中危疾病
    • 完全切除，SM- = 36 Gy
    • 顯微鏡下 SM+ = 41.4 Gy
    • 肉眼殘留病灶 = 50.4 Gy


  • 放療指南
    • CTV = 化療前 GTV + 1.5 cm
    • PTV = CTV + 機構邊緣（0.3 - 0.5 cm）
    • 由於該邊緣（1.8 - 2cm）大於原始 IRS 邊緣（距阻擋體 2cm，由於半影，實際效果為 1.5cm），下一代方案將採用 CTV - PTV 擴充套件 1.5 cm
    • 開始時間：顱內擴充套件為第 0 天，低危為第 13 周，中危為第 4 周，高危為第 20 周（原發部位）和第 47 周（轉移灶）

化療

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  • 所有患者都接受化療
  • 非轉移性：VAC（長春新鹼、放線菌素 D、環磷醯胺）
  • 轉移性：目前採用“先期視窗”方法
    • 在 6 周內測試 1-2 種藥物 1-2 個療程
    • 如果有效，則新增到標準 VAC + XRT 中


  • 拓撲替康
    • 轉移性疾病：活性很高
  • 美法侖
    • 轉移性疾病：與 IE 相比，生存率較低
  • 伊福司坦/依託泊苷
    • 複發性疾病：活性高
    • 區域性疾病：VAC 與 VAI 與 VIE 的預後相當，但 VAC 的毒性和後勤問題較好
  • 順鉑/依託泊苷
    • VAC/多柔比星/順鉑和 VAC/多柔比星/順鉑/依託泊苷與單獨使用 VAC 相比，無益處
  • 多柔比星
    • VAC/多柔比星與單獨使用 VAC 相比，無益處
  • 基礎化療為 VAC（長春新鹼、放線菌素 D、環磷醯胺）

特定亞組

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臨床組別 I（完全切除）

  • IRS-I/II/III，1999（1972-1991） PMID 10550144 -- "Indications for radiotherapy and chemotherapy after complete resection in rhabdomyosarcoma: A report from the Intergroup Rhabdomyosarcoma Studies I to III." (Wolden SL, J Clin Oncol. 1999 Nov;17(11):3468-75.)
    • 對 IRS-I 到 IRS-III 協議的回顧性分析。439 例完全切除 RMS 的患者（組別 I），接受 VAC +/- 多柔比星/順鉑治療。19% 接受放療
    • 10 年預後：OS 為 89%，FFS 為 79%。失敗：6% 區域性，6% 區域性，7% 遠端
    • ERMS：OS 無差異，FFS 有利於放療的趨勢
    • ARMS/未分化型
      • IRS I/II：10 年 OS 放療+ 為 82% 對放療- 為 52%（SS），10 年 FFS 放療+ 為 73% 對放療- 為 44%（SS）
      • IRS III：10 年 OS 放療+ 為 95% 對放療- 為 86%（NS），10 年 FFS 放療+ 為 95% 對放療- 為 69%（SS）
    • 結論：組別 I 胚胎型 RMS 患者在不進行放療的情況下預後良好；肺泡型 RMS 的預後透過放療得到實質性改善


頭頸部

  • 35% 的 RMS 患者（15% 腦膜旁，10% 眼眶，10% 其他）
  • 大多數在診斷時無法切除（CG III）
  • 眼眶和非腦膜旁部位的治癒率很高
  • 腦膜旁部位（見上文）的控制率較差
    • 不良預後因素：顱底侵蝕、顱內擴充套件、顱神經麻痺、原發部位位於鼻旁竇或翼狀/顳下窩
    • IRS-IV 中的區域性失敗率為 16%，DM 為 11%
    • MSKCC 系列的區域性失敗率為 5%，CG I-III 中的區域性失敗率為 0%，如 IRS-IV 所述


  • SIOP MMT 89 & 95（1989-2003） PMID 19204197 -- "Treatment of nonmetastatic cranial parameningeal rhabdomyosarcoma in children younger than 3 years old: results from international society of paediatric oncology studies MMT 89 and 95." (Defachelles AS, J Clin Oncol. 2009 Mar 10;27(8):1310-5. Epub 2009 Feb 9.)
    • 前瞻性研究。59 名兒童，顱腦腦膜旁 RMS。目標是化療後 CR 不進行放療
    • 結果：使用放療的 5 年 EFS 為 59%，不使用放療的 5 年 EFS 為 28%（SS）。最終只有 12% 在不進行放療的情況下治癒
    • 結論：儘管人們對晚期副作用有擔憂，但 PM RMS 的治癒率仍然很低，不進行放療難以治癒
  • MSKCC，2005 PMID 15817347 -- "Intensity-modulated radiotherapy for head-and-neck rhabdomyosarcoma." (Wolden SL, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005 Apr 1;61(5):1432-8.)
    • 回顧性研究。28 例患者（21 例腦膜旁，3 例眼眶，4 例其他），接受 IMRT 治療。89% 為組別 III 病，71% 為顱內擴充套件。腫瘤中位大小為 5.2 cm。放療中位劑量為 50.4 Gy（30-55.8），1.5 cm 邊緣（1cm CTV + 0.5 PTV）。無增強劑量
    • 3 年 OS：65%，3 年 FFF 區域性為 95%（組別 I-III 為 100%），區域性 LN 為 90%，CNS 為 88%，遠端部位為 80%。肺泡型 RMS 明顯更差
    • 毒性：急性毒性與 IRS 試驗相當，晚期毒性輕微（1 例白內障，1 例 GH 缺乏，1 例輕微面部不對稱）
    • 結論：儘管邊緣縮小，但區域性控制效果顯著
  • IRS II-IV，2004（1978-1997） PMID 15234036 -- "Influence of radiation therapy parameters on outcome in children treated with radiation therapy for localized parameningeal rhabdomyosarcoma in Intergroup Rhabdomyosarcoma Study Group trials II through IV." (Michalski JM, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004 Jul 15;59(4):1027-38.)
    • 回顧性研究。595 例 PM-RMS 患者登記。95% 為組別 III 病。放療根據方案不同（40、50.4、59.4 BID）。21% 患者（40% 在 IRS-II 上）接受 WBRT
    • 5 年 OS：73%。5 年 LF：17%
    • 顱內擴充套件：橫斷面影像顯示從 24% 增加到 41%
    • 放療時間安排
      • 腦膜受壓：化療後 <2 周 LF 為 18%，>2 周 LF 為 33%（SS）
      • 顱內擴充套件：化療後 <2 周 LF 為 16%，>2 周 LF 為 37%（NS，p=0.07）
      • 顱神經麻痺/顱底骨侵蝕：化療後 <2 周 LF 為 21%，>2 周 LF 為 30%（NS）
      • 如果沒有腦膜受壓的跡象：放療開始時間早於/晚於 10 周，對 LF 無影響
    • 放療劑量
      • 大型（>=5 cm）腫瘤：<47.5 Gy LF 為 35%，>47.5 Gy LF 為 15%。小型腫瘤無差異
      • WBRT 對 LR 或 CNS 失敗無影響
摘自 "https://wikibook.tw/w/index.php?title=Radiation_Oncology/Rhabdomyosarcoma&oldid=4093859"
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