放射腫瘤學/TBI

概述

• TBI 的目標
  • 免疫抑制 - 淋巴細胞消除，以允許移植供體骨髓
  • 根除惡性細胞 - 白血病、淋巴瘤，罕見實體瘤
  • 根除具有遺傳疾病的細胞 - 凡科尼氏貧血、重型地中海貧血、威斯科特-奧爾德里奇綜合徵
• 相對於化療的優勢
  • 沒有“避難所”部位（例如，睪丸、大腦）
  • 輸送的劑量與血液供應無關
  • 輸送的劑量與腎臟和肝臟功能無關
  • 與其他藥物無交叉耐藥性
  • 劑量可以是均勻的，並且可以針對有風險的“增強”區域和更敏感的器官的“保留”區域進行調整
• 獲得充分免疫抑制所需的 TBI 劑量很高，因此通常使用化療-TBI 聯合療法
  • 環磷醯胺通常使用；依託泊苷在 ALL 中使用越來越多
  • 沒有隨機資料，但分次 TBI 通常在環磷醯胺後進行
• 人們一直在努力從預處理方案中消除 TBI，因為 TBI 被認為是移植相關死亡的主要原因之一。此外，人們擔心長期毒性的風險，例如繼發性惡性腫瘤、肺炎、生長受損和內分泌功能障礙。一項薈萃分析表明，CY-TBI 和 BU-CY 方案的生存率相當，而環磷醯胺-TBI 策略的毒性情況更好
• 從輻射防護的角度來說，瞭解全身照射的急性影響也很重要

TBI 與僅化學消融

• 對於接受同種異體骨髓移植的患者，環磷醯胺 120 mg/kg + TBI 自 1970 年代以來一直是標準護理
• 為了減少 TBI 的一些長期併發症，人們努力用僅化療來替代 TBI。環磷醯胺 + 硫酸 busulfan 是典型的組合
• 1980 年代的 5 項試驗隨機將患者分配到 CY-TBI（或依託泊苷-TBI）組與 BU-CY 組。在一項薈萃分析中，基於 TBI 的方案的生存率與 BU-CY 相當，且靜脈閉塞性疾病的發生率更低。在另一項薈萃分析中，僅關注髓系白血病患者，長期生存率和毒性相當，CY-TBI 可能具有較小的生存優勢
• 合理的分割方案是每天 6 次，共 12 Gy，每次 10 cGy/分鐘

薈萃分析

• 薈萃分析，2001 年 PMID 11739158 -- “布舒凡加環磷醯胺與全身照射加環磷醯胺在髓系白血病骨髓移植前的比較：4 項隨機研究的長期隨訪。”（Socie G，Blood. 2001 年 12 月 15 日；98（13）：3569-74。）
  • 分析了 4 項試驗（GEGMO、北歐、SFGM、弗雷德哈欽森），AML/CML 患者亞組（488 例）。平均隨訪時間 7 年
  • CML：BUCY 和 CY-TBI 之間沒有差異。預計 10 年 OS 為 65% 對 63%
  • AML：預計 10 年 OS 為 51% 對 63%（NS）
  • 毒性：CML：CY-TBI 增加了白內障的風險，BUCY 增加了不可逆脫髮的風險，其他方面相當。長期併發症主要是慢性移植物抗宿主病的結果
  • 結論：長期結果相當，CY-TBI 在 AML 中有一些（NS）益處

• 薈萃分析，1998 年 PMID 9733266 -- “布舒凡/環磷醯胺與全身照射在同種異體骨髓移植預處理中的生存率、無病生存率和不良反應：一項薈萃分析。”（Hartman AR，Bone Marrow Transplant. 1998 年 9 月；22（5）：439-43。）
  • 5 項試驗。
  • 結果：TBI 的 OS 和 DFS 更好，但 NS（p=0.09）
  • 毒性：BUCY 的靜脈閉塞性疾病更多（HR 2.5，SS），其他方面沒有差異
  • 結論：基於 TBI 的方案至少與生存率相當，並且 BVOD 更少

隨機化

• 論壇試驗 (2013 - 2018)
  • 隨機化。多國。417 例患者。ALL，<=18 歲，CR 移植前的同種異體幹細胞。第 1 組）TBI 12 Gy（2 Gy x 6 次，在 3 天內進行，肺部阻擋在 10 Gy）加依託泊苷或氟達拉濱/託瑞替帕和特雷奧硫酸鹽/布舒凡與第 2 組）僅化療
  • 2 年；提前停止 PMID 33332189 -- “兒童 ALL 中的全身照射或化療預處理：一項多國、隨機、非劣效 III 期研究”（Peters C，J Clin Oncol. 2021 年 2 月 1 日；39（4）：295-307. doi：10.1200/JCO.20.02529. Epub 2020 年 12 月 17 日。）
  • 結果：2 年 OS TBI 91% 對僅化療 75%（SS）。
  • 毒性：2 年治療死亡率為 2% 對 9%（SS）
  • 結論：接受依託泊苷的 TBI 後，OS 改善，複發率降低，與僅化療相比。建議將該方案用於接受同種異體 HSCT 的高危 ALL 患者，年齡在 4 歲以上

• 弗雷德哈欽森（1988-1992）-- CML；CY-TBI 對比 BU-CY
  • 隨機化。142 例慢性期 CML 患者，接受環磷醯胺 120 mg/kg + TBI 12/6 或硫酸 busulfan 64 mg/kg + 環磷醯胺 120 mg/kg 治療
  • 9 年，1999 年 PMID 10627126 -- “一項隨機研究的長期隨訪，比較接受慢性粒細胞白血病慢性期同種異體骨髓移植的患者的環磷醯胺和全身照射與布舒凡和環磷醯胺。”（Clift RA，Blood. 1999 年 12 月 1 日；94（11）：3960-2。）中位隨訪時間 7.7 年
    • 9 年結果：OS：BUCY 73% 對 CY-TBI 65%（NS）；複發率 19% 對 22%（NS）
    • 非復發死亡率：20% 對 25%（NS）
    • 結論：BU-CY 耐受性更好，療效相當
  • 3 年，1994 年 PMID 8081005 -- “慢性粒細胞白血病的骨髓移植：一項隨機研究，比較接受同種異體骨髓移植的患者的環磷醯胺和全身照射與布舒凡和環磷醯胺。”（Clift RA，Blood. 1994 年 9 月 15 日；84（6）：2036-43。
    • 3 年結果：OS（80%）、複發率（13%）或 EFS（CY-TBI 68% 對 BUCY 71%）沒有差異
    • 毒性：VOD 沒有差異；CY-TBI 組的肌酐升高和急性移植物抗宿主病更多
    • 結論：BU-CY 耐受性更好，OS 和複發率相似

• SFGM（法國）（1988-1991）-- CML；CY-TBI 對比 BU-CY
  • 隨機化。19 箇中心。120 例首次慢性期 CML 患者。接受環磷醯胺 120 mg/gk + TBI 或硫酸 busulfan 16 mg/kg + 環磷醯胺 120 mg/kg 治療。RT：13 例患者接受單次 10 Gy 劑量照射，42 例患者接受分次照射（主要是每天 2 次，共 3 天，共 12/6 次）。中位劑量率為 8 cGy/分鐘；中位肺部劑量為 10 Gy。
  • 5 年，1995 年 PMID 7718899 -- “首次慢性期慢性粒細胞白血病的同種異體骨髓移植：一項隨機試驗，將布舒凡-環磷醯胺與環磷醯胺-全身照射作為預處理方案：法國骨髓移植學會（SFGM）的報告。”（Devergie A，Blood. 1995 年 4 月 15 日；85（8）：2263-8。）中位隨訪時間為 3.5 年
    • 5 年結果：OS CY-TBI 66% 對 BUCY 61%（NS）；DFS 51% 對 59%（NS）
    • 移植死亡率：29% 對 38%（NS）
    • 結論：BU-CY 是 CML 患者 CY-TBI 的可接受替代方案

• 北歐 BMTG（1988-1992）-- AML/ALL/CML；CY-TBI 對比 BU-CY
  • 隨機化。167 例白血病患者。接受環磷醯胺 120 mg/kg + TBI 或硫酸 busulfan 16 mg/kg + 環磷醯胺 120 mg/kg 治療。RT：10/1 或 11.3-12 Gy，在 3-7 次照射中，劑量率為 4-12.7 cGy/分鐘
  • 7 年，1999 年 PMID 10090927 -- “布舒凡與全身照射相比，慢性移植物抗宿主病、阻塞性細支氣管炎和脫髮的風險增加：一項針對接受同種異體骨髓移植的白血病患者的隨機試驗的長期結果。北歐骨髓移植組。”（Ringden O，Blood. 1999 年 4 月 1 日；93（7）：2196-201。）
    • 7 年結果：DFS 早期疾病 68% 對 66%（NS）；DFS 晚期疾病 17% 對 49%（SS）；OS 早期疾病 72% 對 67%（NS；OS 晚期疾病 17% 對 49%（SS）
    • 毒性：肝臟 VOD：BUCY 12% 對 TBI 1%（SS）；出血性膀胱炎 32% 對 10%（SS）；急性移植物抗宿主病相當，但慢性移植物抗宿主病為 59% 對 47%（SS）。移植物抗宿主病死亡率為 22% 對 3%（SS）。阻塞性細支氣管炎 26% 對 5%（SS）。白內障 6% 對 20%（SS）。
    • 移植死亡率：早期疾病 21% 對 12%；晚期疾病 64% 對 22%（SS）
    • 結論：BUCY 與更嚴重的晚期毒性相關。在晚期階段，DFS 和 OS 較差，而在早期階段，疾病相當
  • 3 年，1994 年 PMID 8167351 -- “一項隨機試驗，比較布舒凡與全身照射作為接受同種異體骨髓移植的白血病患者的預處理。”（Ringden O，Blood. 1994 年 5 月 1 日；83（9）：2723-30。）
    • 3 年結果：OS BUCY 62% 對 TBI 76%（SS）；複發率相似
    • 毒性：肝臟 VOD：BUCY 12% 對 TBI 1%（SS）；出血性膀胱炎 24% 對 8%（SS）；癲癇發作 6% 對 0%（SS）。移植物抗宿主病死亡率為 17% 對 2%（SS）。在晚期患者中，移植死亡率為 62% 對 12%（SS）
    • 結論：TBI 是首選治療方案，尤其是在晚期疾病中；BU-CY 在早期疾病中是可接受的方案

• GEGMO（1987-1990）-- AML；CY-TBI 對比 BU-CY
  • 隨機。101 例初次緩解的 AML 患者，年齡大於 14 歲。移植前準備方案為：1) 環磷醯胺 (120 毫克/公斤) + 全身照射（TBI） vs. 2) 環磷醯胺 + 布索凡 (16 毫克/公斤)。移植來自 HLA 相合的同胞。RT：7 例患者單次 10 吉雷劑量，34 例患者 12/6 每兩天兩次，其餘患者也採用分次照射。中位劑量率為 5 釐吉雷/分鐘；肺部遮蔽劑量在 6-10 吉雷之間。
  • 10 年，2001 年 PMID 11392326 -- "接受 HLA 相合骨髓移植治療初次完全緩解急性髓系白血病患者的預處理方案：環磷醯胺聯合全身照射或布索凡的隨機對照試驗的長期隨訪。" (Blaise D, Blood. 2001 年 6 月 1 日；97(11):3669-71.)
    • 10 年結局：OS：CY-TBI 59% vs 43% (SS)；DFS 55% vs. 35% (SS)
    • 復發：CY-TBI 25% vs. BUCY 37% (NS)；BUCY 組有早期復發的趨勢 (1 年 10% vs. 25%，p=0.05)
    • 繼發性腫瘤：每組 2 例 (4%)
  • 2 年，1992 年 PMID 1586710 -- "初次緩解急性髓系白血病的同種異體骨髓移植：布索凡-環磷醯胺與環磷醯胺-全身照射作為預處理方案的隨機對照試驗：骨髓移植研究組的報告。" (Blaise D, Blood. 1992 年 5 月 15 日；79(10):2578-82.)。中位隨訪 2 年
    • 2 年結局：DFS CY-TBI 72% vs. BUCY 47% (SS)，OS 75% vs. 51% (SS)
    • 移植相關死亡率：CY-TBI 8% vs. 27% (p=0.06)
    • 結論：布索凡在這種情況下的應用有限。

• SWOG 8612 (1987-1991) -- 白血病；TBI/VP-16 vs. BU-CY
  • 3 年，1993 年 PMID 8471778 -- "一項針對未處於初次緩解的白血病患者進行骨髓移植預處理方案的前瞻性隨機對照研究：全身照射-依託泊苷與布索凡-環磷醯胺的比較：西南腫瘤組研究。" (Blume KG, Blood. 1993 年 4 月 15 日；81(8):2187-93.)
    • 隨機。122 例一線治療失敗的晚期白血病患者。接受 TBI/VP-16 vs. BU-CY 治療。RT：13.2/11，1.2 吉雷/次，每天三次。中位隨訪 2.6 年
    • 結局：DFS 或 OS 無明顯差異。
    • 毒性：耐受性良好
    • 結論：兩種方案效果相當。

RT 劑量

• 弗雷德·哈欽森癌症研究中心 -- CML
  • 隨機。慢性期 CML。環磷醯胺 120 毫克/公斤，然後隨機接受 TBI 12/6 每天一次 vs. 15.75/7 每天一次
  • 4 年，1991 年 PMID 2015394 -- "慢性期慢性髓系白血病患者的同種異體骨髓移植：兩種照射方案的隨機對照試驗。" (Clift RA, Blood. 1991 年 4 月 15 日；77(8):1660-5.)
    • 4 年結局：無進展生存率 12 吉雷 58% vs. 15.75 吉雷 66% (NS)。OS 60% vs. 66% (NS)。
    • 移植相關死亡率：24% vs. 34% (NS)
    • 結論：更高劑量組的無進展生存率更高，但由於其他原因導致的死亡率更高，因此 OS 沒有差異。

• 弗雷德·哈欽森癌症研究中心 (1985-1988) -- AML
  • 隨機。71 例初次緩解的 AML 患者。環磷醯胺 120 毫克/公斤，然後隨機接受 TBI 12/6 每天一次 vs. 17.75/7 每天一次
  • 11 年，1998 年 PMID 9694737 -- "接受急性髓系白血病初次緩解期同種異體骨髓移植患者兩種照射方案的長期隨訪。" (Clift RA, Blood. 1998 年 8 月 15 日；92(4):1455-6.)。最小隨訪 7.5 年
    • 11 年結局：OS 兩組均為 51% (NS)；累積複發率 12 吉雷 39% vs. 17.75 吉雷 14% (p=0.06)；累積非復發死亡率 19% vs. 38% (p=0.05)
    • 結論：OS 相似，高劑量組在最初 6 個月內死亡率更高。
  • 3 年，1990 年 PMID 2224134 -- "初次緩解期急性髓系白血病患者的同種異體骨髓移植：兩種照射方案的隨機對照試驗。" (Clift RA, Blood. 1990 年 11 月 1 日；76(9):1867-71.)
    • 3 年結局：無進展生存率 12 吉雷 58% vs. 17.75 吉雷 59% (NS)；OS 65% vs. 59% (NS)；累積複發率 35% vs. 12% (p=0.06)
    • 移植相關死亡率：12 吉雷 12% vs. 17.75 吉雷 32% (SS)；中度/重度 GVHD 21% vs. 48% (SS)
    • 結論：更高劑量的 TBI 降低了復發機率，但沒有改善生存率；高劑量組的毒性明顯更高。

顱腦增強

• 密歇根大學 (1994-2003) - PMID 15978741, 2005 — "顱腦增強在高危急性淋巴細胞白血病治療中全身照射的應用。" Alexander BM 等人。Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005 年 11 月 15 日；63(4):1191-6.
  • 目的：評估顱腦增強的作用。
    • 回顧性研究。67 例患者。在 BMT 之前接受 TBI 治療的高危患者，一部分接受顱腦增強，一部分不接受。所有患者均接受化療預處理。TBI 治療方案最常見的是 2 吉雷，每天兩次，照射至 12 吉雷或 2.5 吉雷，每天一次，照射至 10 吉雷。39% 的患者接受顱腦增強，中位劑量為 11 吉雷。
  • 結論：顱腦增強與 CNS 複發率降低無關。

毒性

• 居斯塔夫·魯西研究所, 1993 年 (法國) PMID 8449718 -- "治療性全身照射臨床症狀的前瞻性研究。" (Chaillet MP, Health Phys. 1993 年 4 月；64(4):370-4.)
  • 前瞻性研究。31 例接受 BMT 前高劑量環磷醯胺治療的患者，接受 10 吉雷，4 小時內完成 TBI 治療。
  • 急性副作用：90% 的患者出現噁心 (儘管使用了昂丹司瓊)，80% 的患者出現嘔吐，42% 的患者出現頭痛，早期 (TBI 期間) 口乾 61%，前 6 小時內體溫升至 40.8 攝氏度，前 24 小時內腮腺炎 74%

急性腮腺炎

• 有關更多資訊，請參閱 急性腮腺炎毒性 部分。

• 透過細胞凋亡迅速破壞漿液細胞；RT 後 2 小時內出現細胞膜損傷。
• 即使在 0.5 吉雷後，血清澱粉酶也會升高；通常與劑量相關。RT 後 1-2 天達到峰值 (高達 50 倍)。5-6 天內恢復正常。
• 經常伴有腮腺腫脹、口乾和味覺喪失。

輻射防護

• 與全身照射相關的效應，通常是由於核事故或核戰爭造成的。請參閱美國衛生與公眾服務部網站上的 輻射事件醫療管理 頁面。
• 前驅症狀
  • 閾值 1 吉雷
  • 劑量增加會導致嚴重程度增加和潛伏期縮短 (發病時間)。

標記	1-2 吉雷	2-4 吉雷	4-6 吉雷	6-8 吉雷	>8 吉雷
淋巴細胞	0.8-1.5 天	0.5-0.8 天	0.3-0.5 天	0.1-0.3 天	0-0.1 天
腹瀉	無	無	罕見	6-9 天	4-5 天
脫髮	無	開始於 15 天	開始於 11 天	結束於 11 天	結束於 10 天
潛伏期	4 周	2-4 周	1-2 周	5-7 天	立即
醫療救治	無	考慮住院治療	住院治療	住院治療	僅出現症狀

• 根據劑量可分為三種主要綜合徵
  • 全身平均致死劑量約為 4 吉雷
  • 生存率 >8 吉雷 時極低
  • 造血綜合徵 (3-8 吉雷)
  • 胃腸道綜合徵 (10-50 吉雷)
  • 中樞神經系統綜合徵 (>50 吉雷)
• 造血綜合徵
  • 血細胞成分下降 (白細胞下降 -> 粒細胞先升高後下降 -> 血小板下降) 在 2-3 周內出現；死亡時間在 1-2 個月內。
  • 症狀：寒戰、疲勞、瘀點出血、口腔潰瘍、脫髮。
  • 治療
    • 細心護理，ANC <0.5 時使用預防性抗生素，細胞因子/骨髓生長因子。
    • 骨髓移植在 8-10 吉雷 時有一定爭議；只有一例 BMT 成功挽救了生命。在 >10 吉雷 時進行 BMT，最終仍會因胃腸道綜合徵而死亡。
• 胃腸道綜合徵
  • 腸道幹細胞死亡 -> 潛伏期為 4-5 天，在此期間沒有成熟細胞替換，死亡時間為 3-10 天。
  • 症狀：噁心、嘔吐、腹瀉、疲勞、脫水。
  • 平均生存時間與劑量無關。
• 中樞神經系統綜合徵
  • 症狀：數分鐘內出現嚴重的噁心/嘔吐/腹瀉、迷失方向、呼吸窘迫、視覺症狀、癲癇發作、昏迷。
  • 平均生存時間與劑量相關。